Www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Heksenozy jako.

Prezentacja na temat: "Www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Heksenozy jako."— Zapis prezentacji:

1 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Heksenozy jako bloki budulcowe glikokoniugatów. Piotr Krzeczyński, Grzegorz Grynkiewicz, Wiesław Szeja

2 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Heksenozy jako bloki budulcowe glikokoniugatów. (od chemii do działania) Piotr Krzeczyński, Grzegorz Grynkiewicz, Wiesław Szeja

3 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy polifenole rozpowszechnione w świecie roślinnym 3

4 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy 4

5 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy 5

6 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy 6

7 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy 7

8 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy 8

9 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy 9

10 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy 10

11 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy 11 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH

12 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy 12 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH

13 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy 13 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OMeH

14 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy 14 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OMeH potencjalne leki m.in. przeciwnowotworowe

15 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy 15 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OMeH potencjalne leki m.in. przeciwnowotworowe substancje aktywne

16 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Flawonoidy 16 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OMeH potencjalne leki m.in. przeciwnowotworowe substancje aktywne preparaty wspomagające efektywność konwencjonalnych metod przeciwnowotworowych

17 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Genisteina 17 wyjątkowa z uwagi na różnorodną aktywność biologiczną

18 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Genisteina 18 wyjątkowa z uwagi na różnorodną aktywność biologiczną stała się już składnikiem suplementów diety

19 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Genisteina 19

20 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Genisteina 20 wyjątkowa z uwagi na różnorodną aktywność biologiczną stała się już składnikiem supl. diety dieta azjatycka

21 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Izoflawony 21 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OmeH źródło: fasola sojowa (Glycine max Merril)

22 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Izoflawony 22 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OmeH źródło: fasola sojowa (Glycine max Merril) postać: β– D – O – glukozydy Gen, Dai, Gli

23 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Izoflawony 23 R1R1 R2R2 genisteina (Gen)OH daidzeina (Dai)HH glicyteina (Gli)OmeH źródło: fasola sojowa (Glycine max Merril) postać: β– D – O – glukozydy Gen, Dai i Gli wydzielenie: b. trudne i kosztowne

24 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Genisteina 24 niska biodostępność + szybki metabolizm = niska skuteczność terapeutyczna

25 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Genisteina 25 niska biodostępność + szybki metabolizm = niska skuteczność terap. syntetyczne pochodne Gen

26 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Genisteina 26 niska biodostępność + szybki metabolizm = niska skuteczność terap. syntetyczne pochodne Gen biodostępność ↑metabolizm ↓

27 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa pochodne Genisteiny 27 1999 – 2005 IF 7 4’

28 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa IF021 (IFG021) 28

29 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa IF021 29 własności cytostatyczne i proapoptyczne in vitro IC 50 : IF021: 5 μM, Gen: 54 μM stabilna struktura Tox: canc: wysoka, norm: niska

30 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa IF021 30 własności cytostatyczne i proapoptyczne in vitro IC 50 : IF021: 5 μM, Gen: 54 μM stabilna struktura Tox: canc: wysoka, norm: niska inny niż Gen mechanizm dzialania, wpływ na wrzeciona mitotyczne

31 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa synteza IF021 31 reakcja Ferriera donor w reakcji glikozylacji

32 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa synteza IF021 32

33 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa inne Hex-2-eno-Gen 33 

34 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa inne Hex-2-eno-Gen 34 aktywność nieco wyższa lub porównywalna z Gen 

35 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa IF021 35 dalsze badania aktywności (Instytut Onkologii, Gliwice)

36 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Lac-Gen 36 7–O–α (w przewadze) 7–O–β 4’–O–α 4’–O–β

37 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Lac-Gen 37 7–O–α–Lac–Gen = IF021* 7–O–β 4’–O–α 4’–O–β *na podstawie wyników badań biologicznych próbek o różnym składzie

38 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Lac-Gen 38 selektywna synteza z Gen:× rozdział mieszaniny × sterowanie reakcją × rozdział poprzez pochodne:  estry pNB×  estry pTSA×  sililo× IF021 = 7–O–α–Lac–Gen

39 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Lac-Gen 39 7–O vs. 4’–O — różnice w reaktywności 7–O silniej kwasowa 4’ –O bardziej nukleofilowa IF021 = 7–O–α–Lac–Gen

40 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Lac-Gen 40 selektywna synteza: Gen → 7–O–Bn–Gen 7–O–Bn–Gen → 7–O–Bn–4’–Lac–Gen 7–O–Bn–4’–Lac–Gen → 4’–Lac–Gen  IF021 = 7–O–α–Lac–Gen

41 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Lac-Gen 41 selektywna synteza: Gen → 7–O–Bn–Gen 7–O–Bn–Gen → 7–O–Bn–4’–Lac–Gen 7–O–Bn–4’–Lac–Gen → 4’–Lac–Gen  Gen → 7–O– TBDMS –Gen 7–O– TBDMS –Gen → … → 4’–Lac–Gen α/β: 9:1 IF021 = 7–O–α–Lac–Gen

42 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Lac-Gen 42 selektywna synteza: Gen → 7–O–Bn–Gen 7–O–Bn–Gen → 7–O–Bn–4’–Lac–Gen 7–O–Bn–4’–Lac–Gen → 4’–Lac–Gen  Gen → 7–O– TBDMS –Gen 7–O– TBDMS –Gen → … → 4’–Lac–Gen (α/β: 9:1) Gen → 4’–O– TBDMS –Gen 4’–O– TBDMS –Gen → … → 7–Lac–Gen 50–70% α/β: 9:1 7–Lac–Gen → 7– α –Lac–Gen (IF021) IF021 = 7–O–α–Lac–Gen

43 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Hex-2-eno-Pyr 43 Hex–2–enopiranozydy: nowy rodzaj szkieletu sacharydowego znaczenie medyczne modyfikacja izoflawonu

44 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Hex-2-eno-Pyr 44 Hex–2–enopiranozydy: przegrupowanie Ferriera glikozylowanie za pomocą katalizy metalami przejściowymi

45 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Gli-7-O-( ↭ )-Gen 45 łączniki 2, 3 i 5 węglowe O–glikozydy

46 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Gli-7-O-( ↭ )-Gen 46 synteza akceptora reakcji glikozylowania

47 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Gli-7-O-( ↭ )-Gen 47 synteza O–glikozydów wyd.: 48–86% α/β: 3–10:1 L –Ram D –Glu D –Gal reakcja Ferriera

48 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Gli-7-O-( ↭ )-Gen 48 badania biologiczne HCT 116 rak jelita grubego DU 145 gruczolakorak stercza, AGS guczolakorak żołądka A549 rak płuca LNCaP rak stercza LoVo gruczolakorak okrężnicy MCF7 gruczolakorak piersi SK-BR-3 gruczolakorak piersi

49 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Gli-7-O-( ↭ )-Gen 49 badania biologiczne HCT 116, DU 145, AGS, A549, LNCaP, LoVo, MCF7, SK-BR-3 IC 50 (HCT116): Ram–3 5,6 Ram–5 8,0 Glu–5 8,5 Gen34,9

50 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Ram-4’-O-( ↭ )-Gen 50 synteza O–glikozydów reakcja Ferriera

51 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Ram-4’-O-( ↭ )-Gen 51 badania biologiczne IC 50 (HCT116): Ram–2 0,07 Ram–5 7,17 Gen34,9

52 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa O–glikozyd 52 badania biologiczne in vivo brak aktywności… hydroliza przez glikozylohydrolazy (?)

53 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa C–glikozyd 53 większa trwałość i stabilność niż połaczeń O–, N–, S–

54 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Gli-7-C-( ↭ )-Gen/Dai 54 łączniki 2, 3 i 5 węglowe C–glikozydy

55 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Gli-7-C-( ↭ )-Gen/Dai 55 synteza C–glikozydów wyd.: 70–80% (Gen) 67–86% (Dai) L –Ram D –Glu D –Gal

56 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Gli-7-C-( ↭ )-Gen/Dai 56 synteza C–glikozydów

57 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Gli-7-C-( ↭ )-Gen/Dai 57 L –Ram3, 4, 5 α L –Ram3, 4, 5 β D –Glu3 α D –Gal3 α

58 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Gli-7-C-( ↭ )-Gen/Dai 58 badania biologiczne HCT 116, DU 145, AGS, A549, LNCaP, LoVo, MCF7, SK-BR-3 IC 50 (HCT 116): IC 50 (DU 145): Ram–C 4 –α–Gen 2,34,6 Ram–C 5 –β–Gen4,74,9 Ram–C 4 –α–Dai8,0 Ram–C 3 –β–Dai6,1 Ram–C 5 –β–Dai5,7 Gen 34,9 47,3 Dai 144,3

59 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa Heksenozy ― bloki budulcowe glikokoniugatów. (od chemii do działania) Piotr Krzeczyński, Grzegorz Grynkiewicz, Wiesław Szeja

60 www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa www.ifarm.eu Instytut Farmaceutyczny ul. Rydygiera 8 01-793 Warszawa 60