Otylia Kowal-Bielecka Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej w oparciu o analizy grupy EPOSS Otylia Kowal-Bielecka Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej Podstawy patogenetyczne Diagnostyka i różnicowanie różnych postaci nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej Metody oceny skuteczności leczenia u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej

Nadciśnienie płucne w twardzinie układowej Do 50% chorych z twardziną układową Wysoka śmiertelność

Nadciśnienie płucne - definicja Nadciśnienie płucne rozpoznaje się po stwierdzeniu w tętnicy płucnej wartości ciśnienia przewyższających wartości normalne. średnie ciśnienie w tętnicy płucnej przekracza 25 mmHg w spoczynku lub wzrasta powyżej 30 mmHg podczas wysiłku.

P L ↓ O2 Choroba płuc Choroba zakrzepowo-zatorowa ↑ ciśnienia w kapilarach płucnych ↓ O2 Odruchowy skurcz tętnic Choroba tętnic płucnych P L Nadciśnienie płucne = średnie ciśnienie w tętnicy płucnej> 25 mmHg w spoczynku lub > 30 mmHg w czasie wysiłku WHO Niewydolność lewokomorowa

Właściwa diagnostyka różnicowa ma zasadnicze znaczenie dla leczenia nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej P L

Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej Podstawy patogenetyczne Diagnostyka i różnicowanie różnych postaci nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej Metody oceny skuteczności leczenia u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej

TĘTNICZE NADCIŚNIENIE PŁUCNE Twardzina układowa Duszność ŚChP NIEWYDOLNOŚĆ LK Testy czynnościowe płuc (FVC, DLCO) Rtg klatki piersiowej HRCT płuc Echo-Doppler PFTs: FVC/DLCO > 1.6 Echo: PASP > 35 - 45 mmHg (-) Scyntygrafia perfuzyjno-wentylacyjana AngioCT (-) TĘTNICZE NADCIŚNIENIE PŁUCNE Cewnikowanie prawego serca: Pomiary ciśnień Test z wazodilatatorami

Nadciśnienie płucne w twardzinie układowej 10-50% chorych z twardziną układową Tętnicze (izolowane) nadciśnienie płucne: 8 – 10% chorych z twardziną układową (postać ograniczona o wieloletnim przebiegu)

Przeżycie w nadciśnieniu płucnym w twardzinie układowej Tętnicze nadciśnienie płucne w twardzinie układowej: 1 rok = 78% 3 lata = 47% (Condliffe et al. AJRCCM 2009) Przeżycie jest gorsze niż w: idiopatycznym NP (Kawut et al. Chest 2004) NP w przebiegu tocznia układowego rumieniowatego (Condliffe et al. AJRCCM 2009) Nadciśnienie płucne w przebiegu ś.ch.p. w twardzinie układowej: 1 rok = 28% (Condliffe et al. AJRCCM 2009)

W ostatnim dziesięcioleciu nastąpił istotny postęp w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego Udowodniono skuteczność szeregu leków: Prostcyklina i analogi prostacykliny (epoprostenol, treprostenil, iloprost) Blokery receptorów endoteliny (bosentan, sitaxsentan, ambrisentan) Selektywne blokery fosfodiesterazy (slidenfil)

EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) Tętnicze nadciśnienie płucne (I) 1. Dwa wysokiej jakości randomizowane kontrolowane badania kliniczne wskazują, że bosentan poprawia wydolność fizyczną, klasę funkcjonalną oraz wskaźniki hemodynamiczne u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Bosentan powinien być szczególnie mocno rozważany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w przebiegu t.u. 2. Dwa wysokiej jakości randomizowane kontrolowane badania kliniczne wskazują, że sitaxsentan poprawia wydolność fizyczną, klasę funkcjonalną oraz wskaźniki hemodynamiczne u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Obecnie, sitaxsentan może również być rozważany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w przebiegu t.u. . Kowal-Bielecka O et al. Ann. Rheum. Dis. 2009;68:620-628

EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) Tętnicze nadciśnienie płucne (II) 3. Jedno wysokiej jakości randomizowane kontrolowane badanie kliniczne wskazuje, że sildenafil poprawia wydolność fizyczną, klasę funkcjonalną oraz wskaźniki hemodynamiczne u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym Sildenafil może również być rozważany w leczeniu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w przebiegu t.u. 4. Jedno wysokiej jakości randomizowane kontrolowane badanie kliniczne wskazuje, że epoprostenol w ciągłym wlewie dożylnym poprawia wydolność fizyczną, klasę funkcjonalną oraz wskaźniki hemodynamiczne u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu t.u. Nagłe przerwanie podawania leku może zagrażać życiu. Dożylny epoprostenol powinien być rozważany w leczeniu pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu t.u.. Kowal-Bielecka O et al. Ann. Rheum. Dis. 2009;68:620-628

EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) Leki, które nie zostały bezpośrednio uwzględnione w rekomendacjach z uwagi na brak dostatecznych badań dotyczących chorych z twardziną układową (uwzględniono publikacje do grudnia 2006) Iloprost (inhalacje): uwzględniony w komentarzu dotyczącym użycia epoprostenolu Treprostenil (podskórnie): uwzględniony w komentarzu dotyczącym użycia epoprostenolu Ambrisentan (doustnie): publikacja ukazała się w 2008 roku Kowal-Bielecka O et al. Ann. Rheum. Dis. 2009;68:620-628

Chorzy z twardziną układową: Badania pierwotne: 16- 25% Badanie Ogólna populacja Pacjenci z t.u./u.ch.t.ł Badesch 2000 (12 wks) epoprostenol SSc spectrum of diseases SSc=111, 100% Simmoneau 2002 (12wks) treprostinil N=470 IPAH (58%) +CTD+shunts CTD= 90 (19%) Oudiz 2004 (12 wks) treprostinil NA CTD=90 (100%); SSc=45 (50%) Channick 2001 (12 wks) Bosentan 2x125 N=32, IPAH + SSc SSc=5 (16%) Rubin 2002 BREATHE1 Bosentan 16 wks N=213 IPAH+CTD+CHD CTD=63 (29.6%) SSc=47 (22%) Denton 2006 Bosentan 12 or 16 wks CTD= 66; SSc= 52 (79%) Barst 2004 STRIDE1* (12 wks) sitaxsentan N=178 IPAH (53%) +CTD+CHD CTD=42 (24%) Barst 2006 STRIDE2 (18 wks) Bosentan in OL arm N= 247 (245 tr); IPAH (59%) +CTD+CHD CTD=74 (30%) Seibold EULAR2006 12 to 18 weeks CTD=110; SSc=63 (57%) STRIDE1,2&4 Girgis ARD2007 (12 wks) Sitaxentan-CTD CTD=42; SSc=19 (45%) Post-hoc of STRIDE1 Galie 2005 (12wks) Ambrisentan N= 64 IPAH (61%)+ CTD+ HIV + anorexigens CTD=19 (30%) Badesch ACR2007 (12 wks) Ambrisentan-CTD CTD=124 SSc (32) + CREST (44) = 76 (61.3%) 12 weeks (SUPER) Sildenafil N=278 IPAH+CTD CTD=84 (30.2%) SSc=38 (13.7%) Simonneau EULAR2005 Sildenafil CTD=84 SSc=38 (45%) Chorzy z twardziną układową: Badania pierwotne: 16- 25% Subanalizy: 45-80%

Tętnicze nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej Dotychczas tylko epoprostenol wykazał istotną zamiennie poprawę kliniczną u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (RCT) Badesch et al. Ann Intern Med 2000;132;425 W przypadku innych leków efekt terapeutyczny u chorych z twardziną układową/układowymi chorobami tkanki łącznej był nieistotny statystycznie (subanalizy RCT) Avouac et al. Ann Rheum Dis 2007;67:808 Brak efektu: Rzeczywista nieskuteczność leku? Zbyt mała liczba badanych aby osiągnąć znamienność statystyczną?

Ocena skuteczności leczenia u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej Kowal-Bielecka et al. Rheumatology 2008;47:v39–v41

Ocena skuteczności leczenia u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej Kowal-Bielecka et al. Rheumatology 2008;47:v39–v41

OMERACT group (Outcome Measures in Rheumatology) Konieczne są dalsze badania skuteczności leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego u chorych z twardziną układową Właściwe metody oceny skuteczności leczenia są podstawowym warunkiem prawidłowej interpretacji wyników badań klinicznych OMERACT group (Outcome Measures in Rheumatology) Grupa EPOSS (Expert Panel for Outcome Measures in Pulmonary Arterial Hypertension associted with Systemic Sclerosis) podjęłą się opracowania metod oceny w oparciu o filtr OMERACT

Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej Podstawy patogenetyczne Diagnostyka i różnicowanie różnych postaci nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej Metody oceny skuteczności leczenia u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej

Kryteria filtru OMERACT Definicja Prawda Wiarygodność W jakim stopniu dana metoda uważane jest za właściwą w oparciu o opinię badaczy i klinicystów Wszechstronność/specyficzność W jakim stopniu test jest w stanie ocenić elementy stanu zdrowia mające istotne znaczenie w ocenie badanej interwencji. Czy test obejmuje całe spektrum chorych i czy jest specyficzny dla choroby? Trafność Zdolność danego testu do odzwierciedlenia najlepszej możliwej metody oceny stanu zdrowia pacjenta. Oceniany poprzez korelację z metodą uznaną za „złoty standard”, np. RHC Zasadność konstrukcyjna Zgodność testu z hipotetycznymi oczekiwaniami badacza przy porównaniu z innymi metodami oceny pośredniej. Oceniana w oparciu o zbieżną i rozbieżną zasadność w oparciu o związki/korelacje z innymi testami uznanymi za istotne klinicznie. Rozdzielczość Czułość co zmiany w czasie Oceniana w oparciu o standardized response mean (SRM) z użyciem powtarzanych pomiarów w danej populacji w określonych odstępach czasu bez interwencji terapeutycznej pomiędzy pomiarami. Rozdzielczość (zdolność różnicowania) w stosunku do leczenia Oceniana w oparciu o effect size (ES) w randomizowanych badaniach klicznych lub standardized response mean (SRM) w otwartych badaniach klinicznych. Wiarygodność (powtarzalność) Oceniana w oparciu o korelacje pomiarów wykonywanych przez tego samego badacza orz różnych badaczy Dostępność Oceniana w oparciu o prostotę, koszty, dostępność oraz ogólną użyteczność.

Metody oceny skuteczności leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego Najważniejszym wskaźnikiem oceny skuteczności leczenia jest przeżywalność (śmiertelność) Nie jest to możliwe w warunkach standardowych prób klinicznych Badania hemodynamiczne w czasie cewnikowania serca mają ograniczoną wartość w monitorowaniu leczenia z uwagi na inwazyjny charakter W randomizowanych badaniach klinicznych najczęstszym pierwotnym punktem końcowym jest 6-minutowy test chodu (dystans przebyty w czasie 6 minut): Jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu u chorych z IPAH

Validation of the six-minute walk test according to the OMERACT filter: a systematic literature review Avouac J, Kowal-Bielcka O et al.. for the EPOSS group. EULAR 2008 Publikacje w języku angielskim: do stycznia 2007 włącznie dotyczące co najmniej 5 pacjentów w nadciśnieniem płucnym w przebiegu t.u. zawierające oddzielną analizę pacjentów z twardzina układową lub, w przypadku populacji mieszanych, co najmniej 45% pacjentów z twardziną układową Definicja tętniczego płucnego: A = w oparciu o cewnikowanie prawego serca, zgodnie z definicja WHO B - D = w oparciu o echo (różne wartości SPAP) 1 = wykluczone co najmniej śródmiąższowa choroba płuc i niewydolność lewokomorowa 2 = możliwość innych postaci nadciśnienia płucnego Spełnienie (lub nie) poszczególnych kryteriów filtru OMERACT wymagają definicji A1

Kryteria włączenia spełniło 10 prac, Validation of the six-minute walk test according to the OMERACT filter: a systematic literature review Avouac J et al.. for the EPOSS group. EULAR 2008 Kryteria włączenia spełniło 10 prac, z czego 6 (60%) dotyczyło pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wg. WHO = A1

Zasadność (Validation) Kryteria filtru OMERACT Zasadność (Validation) Prawda Wiarygodność Tak Wszechstronność/specyficzność Brak danych Trafność Zasadność konstrukcyjna Niejasny* Rozdzielczość Czułość co zmiany w czasie Rozdzielczość (zdolność różnicowania) w stosunku do leczenia Wiarygodność (powtarzalność) Dostępność * Pacjenci z 6MTD<400 m mieli gorsze przeżycie niż pacjenci z 6MTD>400m, ale 6MWD nie był niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu

Limitations to the 6-Minute Walk Test in Interstitial Lung Disease and Pulmonary Hypertension in Scleroderma TNP (n=12) Ś.Ch.P (n=27) TNP i Ś.Ch.P (n=17) Bez (n=13) Średnia (m) 315 349 312 313 Duszność ogranicza 62% 48% 84% 33% Ból nóg ogranicza 31% 23% 0% Inne ograniczenia 8% 29% 16% 6 – minutowy test chodu (m), korelacje z sPAP: sPAP < 45 (N = 19, R2 =0.069, p = 0.227) sPAP≥ 45 (N = 14; R2 = 0.383, p = 0.018) Test regresji wieloczynnikowej: NS Garin et al. J Rheumatol 2009;36:330

Publikacje w języku angielskim: do stycznia 2007 włącznie Validation of Doppler echocardiography as an outcome measure in pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis - Results of a systematic literature analysis by the EPOSS group Kowal-Bielecka O, et al. for the EPOSS group. EULAR 2008 Publikacje w języku angielskim: do stycznia 2007 włącznie dotyczące co najmniej 5 pacjentów w nadciśnieniem płucnym w przebiegu t.u. zawierające oddzielną analizę pacjentów z twardzina układową lub, w przypadku populacji mieszanych, co najmniej 45% pacjentów z twardziną układową Definicja tętniczego płucnego: A = w oparciu o cewnikowanie prawego serca, zgodnie z definicja WHO B - D = w oparciu o echo (różne wartości SPAP) 1 = wykluczone co najmniej śródmiąższowa choroba płuc i niewydolność lewokomorowa 2 = możliwość innych postaci nadciśnienia płucnego Spełnienie (lub nie) poszczególnych kryteriów filtru OMERACT wymagają definicji A1

(% of studies included) Definition of PAH/PH Number of studies included into analysis/analyzed (% of studies included) A1 (wg. WHO) 5/35 (14%) A2 6 (17%) B1 B2 3 (8.6%) C1 C2 14 (40%) D1 D2 9 (26%) Total 35

Kryteria filtru OMERACT Zasadność (Validation) Prawda Wiarygodność Tak Wszechstronność/specyficzność Nie Trafność Częściowo zasadny Zasadność konstrukcyjna Rozdzielczość Czułość co zmiany w czasie Brak danych Rozdzielczość (zdolność różnicowania) w stosunku do leczenia Wiarygodność (powtarzalność) Dostępność Niejasne

Study Number (%) of patients in whom PASP could not be evaluated Reasons for inability to evaluate PASP Quality of PAH/PH definition/involvement of patients without PAH/PH Kiatchoosakun 2007 18 out of 155 (12%) Poor tricuspid velocity C2, patients without PAH/PH included Hachulla 2005 114 out of 570 (20%) Insufficient quality in 23, lack of TR in 91 A1 (ECHO for screen only) patients without PAH/PH included Wigley 2005 127 out of 669 (19%) Tricuspid regurgitant flow could not be identified on Doppler Gindzienska-Sieskiewicz 2005 27 out of 53 (51%) Lack of adequate velocity profiles of tricuspid regurgitation C2, consecutive SSc patients with and without PAH/PH Ulanet 2003 17 out of 80 (21%) No detailed data Giunta 2000 7 out of 77 (9%) D2, patients without PAH/PH included 1997 13 out of 33 (39%) Including Lack of TR A2, patients without PAH/PH included 6 out of 21 (29%) A2 only patients with PAH/PH by RHC Murata 1997 55 out of 135 (43%) C2/D2, patients without PAH/PH included 1996 1 out of 34 (3%) Koh 1996 10 out of 17 (59%) C2, only patients with PH by ECHO (N=17) confirmed by RHC in (N=4) Candell-Riera 1996 53 out of 72 (74%) Insufficient quality of ECHO images in 9 and lack of TR in 44 Only lSSc Murata 1992 43 out of 71 (61%) Insufficient quality of images due to PF or trunkal skin thickening in 6, lack of TR in 30 A2, patients without PAH/PH included Smith 1979 42 out of 54 (78%) D2, patients without PAH/PH included

Metody oceny skuteczności leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego Inne niż PASP kryteria Echo Klasa NYHA Skale duszności Natriuretyczny peptyd przedsionkowy Pogorszenie kliniczne (zgony, hospitalizacje lub konieczność zmiany leczenia z powodu pogorszenia choroby podstawowej) Ocena jakości życia

Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej Występuje często w przebiegu twardziny układowej Powinno brać pod uwagę przy ocenie klinicznej chorych z twardziną układową Wczesna i właściwa diagnoza ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego leczenia Dostępne są leki o udokumentowanej skuteczności w leczeniu pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (głównie idiopatycznym t.n.p)

Nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej Dotychczas tylko epoprostenol ma udowodnioną skuteczność w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej Konieczne są dalsze badania dotyczące skuteczności leków u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym Właściwe metody oceny skuteczności leczenia mają kluczowe znaczenie dla prawidłowej interpretacji wyników badań klinicznych

It should be recognized that “absence of evidence for efficacy” EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) It should be recognized that “absence of evidence for efficacy” does not imply that “efficacy is absent” Kowal-Bielecka et al. ARD 2009;68:620-628