Leczenie biologiczne w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów (MIZS) Lidia Rutkowska – Sak, Zbigniew Żuber Instytut Reumatologii w Warszawie, Wojewódzki Specjalistyczny Szpital Dziecięcy im. Św. Ludwika w Krakowie

EPIDEMIOLOGIA MIZS Zachorowalność: Zachorowalność: 2,6 – 13,9 nowych zachorowań na osób populacji Łódź, Kielce – 0,6 - 0,8 Chorobowość: Chorobowość: 14,8 – 114, 4 na osób populacji Dotyczy wszystkich ras Dotyczy wszystkich ras

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów - MIZS Definicja: Początek – przed 16 rż. Czas trwania - > 6 tygodni Uwzględniona tzw. lista wykluczeń

MIPS Lista wykluczeń: 1. Zapalenie stawów towarzyszące infekcjom bakteryjnym, wirusowym, grzybicznym, mykoplazmatycznym 2. Reaktywne zapalenie stawów 3. Alergiczne i toksyczne zapalenie stawów 4. Artropatie w chorobach nowotworowych 5. Artropatie w chorobach krwi 6. Inne zapalne układowe choroby tkanki łącznej 7. Artropatie w przebiegu chorób metabolicznych i niezapalnych chorób tkanki łącznej 8. Artropatie w innych chorobach immunologicznych 9. Gościec psychogenny i fibromialgia

REWIZJA KRYTERIÓW MIZS Durban Postać uogólniona 2. Postać nielicznostawowa przetrwała przetrwała rozszerzająca rozszerzająca 3. Postać wielostawowa (RF -) 4. Postać wielostawowa (RF +) 5. Łuszczycowe zapalenie stawów 6. Zapalenie przyczepów ścięgnistych (+ zapalenie stawów) 7. Inne zapalenia stawów n ie należące do żadnej w w/w grup n ie należące do żadnej w w/w grup mające cechy kilku w/w grup mające cechy kilku w/w grup

MIZS Zaburzenia rozwojowe w układzie kostno-stawowym: 1. Nadmierny lub zmniejszony wzrost kostny 2. Przyspieszone dojrzewanie nasad kości 3. Niedorozwój palców 4. Niedorozwój żuchwy Powikłania: 1. Skrobiawica 2. Osteoporoza 3. Zaćma – Jaskra

MIZS - Leczenie - Leki modyfikujące objawy choroby NLPZ NLPZ Glikokortykosteroidy Glikokortykosteroidy - Leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD-s) Arechina, Plaquenil Arechina, Plaquenil Sulfosalazopiryna Sulfosalazopiryna Metotrexat Metotrexat

MIZS – Leczenie c.d. Cyklosporyna Cyklosporyna Cyklofosfamid Cyklofosfamid Azatiopryna Azatiopryna Chlorambucil Chlorambucil Glikokortykosteroidy Glikokortykosteroidy Leki tzw. Biologiczne Leki tzw. Biologiczne Wlewy immunoglobulin Wlewy immunoglobulin

MIZS – Wskaźniki aktywności Liczba stawów z aktywnym zapaleniem Liczba stawów z aktywnym zapaleniem Liczba stawów z ograniczeniem ruchomości, tkliwością i bólem Liczba stawów z ograniczeniem ruchomości, tkliwością i bólem Ogólna ocena stanu zdrowia w ocenie lekarza w skali VAS Ogólna ocena stanu zdrowia w ocenie lekarza w skali VAS Ogólna ocena stanu zdrowia z ocenie pacjenta lub jego rodziców w skali VAS Ogólna ocena stanu zdrowia z ocenie pacjenta lub jego rodziców w skali VAS Ocena czynnościowa pacjenta wg C-HAQ Ocena czynnościowa pacjenta wg C-HAQ OB w pierwszym roku choroby lub CRP w następnych latach OB w pierwszym roku choroby lub CRP w następnych latach Aktywnym postaciom MIZS często towarzyszy osteopenia lub osteoporoza

JIA 30% DOI JIA 30% DOI (ACR Pediatric 30) Poprawa Poprawa 30% co najmniej 3 z 6 wskaźników aktywności lub pogorszenie 30% nie więcej niż 1 z 6 wskaźników JIA 50% DOI JIA 70% DOI MIZS – Definicja poprawy (Definition of imrpovement)

MIZS – późne obserwacje 43,3% - nadal aktywna choroba 43,3% - nadal aktywna choroba 54,4% - wskaźniki opz 54,4% - wskaźniki opz 42,9% - inwalidztwo 42,9% - inwalidztwo 30% z postacią nielicznostawową + zapalenie błony naczyniowej – jaskra 30% z postacią nielicznostawową + zapalenie błony naczyniowej – jaskra Packham JC i wsp. Rheumatology, 2002, 41, 1428 Zak i wsp. Rheumatology, 2000, 39, 198

Terapia biologiczna obecnie: Neutralizacja kluczowych cytokin TNF- α, IL 6, IL 1 (zahamowanie kaskady) p/ciała p/ciała blokery receptorów blokery receptorów modulatory limfocytów modulatory limfocytów

Leki biologiczne Rejestracja – MIZS Etanercept Etanercept Adalimumab Adalimumab

Olsztyn Białystok Warszawa Lublin Wrocław Poznań Bydgoszcz Szczecin Koszalin Sopot Łódź Sosnowiec Końskie Kraków

Mogą być stosowane w monoterapii bądź dołączone do dotychczas stosowanych leków modyfikujących przebieg choroby, zwłaszcza metotreksatu oraz glikokortykosteroidów.

Etanercept Powyżej 4 r.ż. Powyżej 4 r.ż. Podawany podskórnie Podawany podskórnie Dawka – 0,4 mg/kg c.c (max.25 mg) 2 x w tygodniu Dawka – 0,4 mg/kg c.c (max.25 mg) 2 x w tygodniu Podawanie podwójnej dawki 1 x w tygodniu – biorównoważenie Podawanie podwójnej dawki 1 x w tygodniu – biorównoważenie U dzieci w wieku 4-8 lat nieco zmiejszony klirens leku.

Adalimumab Powyżej 13 r.ż. Powyżej 13 r.ż. Podawany podskórnie Podawany podskórnie Dawka – 40 mg 1 x na 2 tygodnie Dawka – 40 mg 1 x na 2 tygodnie

MIZS – Leczenie biologiczne Średni miesięczny koszt leczenia aktualnie POLSKA Enbrel 360 dzieci ~ 852 tys. zł. Enbrel 360 dzieci ~ 852 tys. zł. Humira 16 dzieci ~ 68 tys. zł. Humira 16 dzieci ~ 68 tys. zł.

MIZS – Leczenie biologiczne Średni miesięczny koszt leczenia aktualnie KiPRWR Enbrel 30 dzieci ~ 71 tys. zł. Enbrel 30 dzieci ~ 71 tys. zł. Humira 4 dzieci ~ 17 tys. zł. Humira 4 dzieci ~ 17 tys. zł.

MIZS – Leczenie etanerceptem Najdłuższa obserwacja leczenia – ponad 8 lat. 69 chorych rozpoczynało terapię (postać wielostawowa MIZS) Po 2 latach – pozostało 43 chorych po 4 latach – 32 po 8 latach – 26 (38%)JIA 30% - 94% JIA 70% - 42% Objawy niepożądane – 15 chorych (22%) Odmowa leczenia – 10 chorych Mała skuteczność – 9 chorych (13%) Decyzja lekarza (remisja?) - 9 chorych Arth. Rheum. 2008

MIZS – Leczenie etanerceptem 322 chorych – (postać wielostawowa) 322 chorych – (postać wielostawowa) – 12 m-cy obserwacji: JIA 70% - 64% chorych Całkowita remisja – 4% chorych Brak poprawy – 4% chorych 504 chorych leczonych ETN+Mtx 504 chorych leczonych ETN+Mtx 100 chorych leczonych ETN 100 chorych leczonych ETN Wyniki porównywalne Hornet G. et al. Ann. Rheum. Dis. 2004

MIZS – Leczenie etanerceptem 61 chorych – (postać układowa) – 12 m-cy obserwacji: 61 chorych – (postać układowa) – 12 m-cy obserwacji: Przerwana terapia – 50% Zaostrzenie – 17% Quartier P. et al. Arthiritis & Rheum., chorych – (postać układowa) – 24 m-ce obserwacji: Przerwana terapia – 45% Kimura Y. et al. J. Rheum., 2005

MIZS – Leczenie etanerceptem Postać nielicznostawowa z zapaleniem tęczówki – wyniki niejednoznaczne Postać nielicznostawowa z zapaleniem tęczówki – wyniki niejednoznaczne - Stawy – poprawa 32% - 50% - Oczy – poprawa? Inne postaci choroby – poprawa 70% Inne postaci choroby – poprawa 70%

MIZS – Leczenie etanerceptem Poprawa już po 3 m-cach terapii. Znaczniejsza po 6-12 m-cach.

MIZS – Leczenie etanerceptem MIZS – 20 chorych – osteoporoza, po 2 latach – 100% poprawa MIZS – 20 chorych – osteoporoza, po 2 latach – 100% poprawa Simonini G. et al. Rheumatology, 2005 MIZS – 71 chorych – niskorosłość u 75%, po 2 latach – 100% poprawa MIZS – 71 chorych – niskorosłość u 75%, po 2 latach – 100% poprawa Tyrujälä P. et al. Ann. Rheum.Dis., 2006

MIZS – Leczenie etanerceptem Nieliczne są doniesienia o podawaniu leku u dzieci poniżej 4 r.ż. - wykazano jednak skuteczność i dobrą tolerancję leczenia Nieliczne są doniesienia o podawaniu leku u dzieci poniżej 4 r.ż. - wykazano jednak skuteczność i dobrą tolerancję leczenia

MIZS – Leczenie adalimumabem Obserwacje 3-letnie 171 dzieci w wieku 4-17 lat. Obserwacje 3-letnie 171 dzieci w wieku 4-17 lat. Poprawa już po 16 tyg. - 83% chorych. Poprawa utrzymywała się przez cały okres obserwacji. Porównywalne wyniki leczenia w monoterapii i w skojarzeniu z Mtx.

MIZS – Leczenie adalimumabem Zapalenie błony naczyniowej oka – 80% poprawa. Zapalenie błony naczyniowej oka – 80% poprawa. Badanie 18 dzieci Biester S. i wsp. Br. J. Opth Zapalenie błony naczyniowej oka trwające powyżej 2 lat i u starszych dzieci – 35% poprawa. Zapalenie błony naczyniowej oka trwające powyżej 2 lat i u starszych dzieci – 35% poprawa. Badanie 20 dzieci Tynjala i wsp. Rheumatology, 2009

MIZS – Leczenie tocilizumabem Postać uogólniona – 56 chorych Postać uogólniona – 56 chorych wiek: 2 – 19 lat 8 mg/kg co 2 tyg. i.v. Obserwacja ~ 1 rok Poprawa - 90% chorych Yokota S. i wsp. Lancet, 2008

MIZS – Leczenie anakinrą Postać uogólniona – 20 chorych Postać uogólniona – 20 chorych Poprawa - ~ 50% Woo P. Ann Rheum. Dis. 2008

MIZS – Leczenie rilonaceptem Postać uogólniona – 24 chorych Postać uogólniona – 24 chorych Poprawa - ~ 80% Lovell D. I wsp. Arthiritis Rheum. 2007

MIZS – Leczenie abataceptem Postać wielostawowa chorych Postać wielostawowa chorych wiek: 6 – 17 lat Poprawa - ~ 70% już po 4 m-cach Remisja - ~ 7% już po 4 m-cach Po roku poprawa u 82% chorych Ruperto N. i wsp. Lancet, 2008

MIZS – Leczenie infliksimabem Rejestracja tylko w USA. Rejestracja tylko w USA. Efekt leczniczy porównywalny z innymi inhibitorami TNF- α. Efekt leczniczy porównywalny z innymi inhibitorami TNF- α. W Polsce zarejestrowany dla leczenia immunologicznie uwarunkowanych chorób jelit. W Polsce zarejestrowany dla leczenia immunologicznie uwarunkowanych chorób jelit.

W leczeniu TRU, TU, DM, ZN W leczeniu TRU, TU, DM, ZN leki biologiczne są w fazie prób klinicznych lub stosowane są jako farmakoterapia za zgodą płatnika (niestandardowa)

MIZS – Leczenie biologiczne Objawy niepożądane: Najczęściej: Podatność na infekcje Podatność na infekcje Bóle głowy Bóle głowy Biegunki, nudności Biegunki, nudności Alergia Alergia Nie obserwowano występowania nowotworów. Pojedyncze przypadki w leczeniu postaci układowej MIZS – zespół aktywacji makrofaga.

MIZS – Leczenie biologiczne Nie ma dowodów na większe zagrożenie infekcją podczas operacji u chorych leczonych lekami anty-TNF. Mimo to, leczenie odstawiamy przed zabiegiem na okres wypłukania leku.

MIZS – Leczenie biologiczne Zaleca się szczepić przed rozpoczęciem terapii. Ogólne zasady szczepienia podczas leczenia lekami immunosupresyjnymi: Dopuszczalne szczepienie białkami infekcyjnymi (możliwość słabej odpowiedzi) Dopuszczalne szczepienie białkami infekcyjnymi (możliwość słabej odpowiedzi) Nie szczepić szczepionkami żywymi lub atenuowanymi (możliwość infekcji) Nie szczepić szczepionkami żywymi lub atenuowanymi (możliwość infekcji)

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ