Objawy reumatologiczne w lizosomalnych chorobach spichrzeniowych Lidia Rutkowska – Sak Instytut Reumatologii, Warszawa

Lizosomy (organelle wewnątrzkomórkowe) – Są prawie we wszystkich komórkach poza erytrocytami – Wchodzą w skład aparatu wakuolarnego komórki – Zawierają glikoproteinowe enzymy głównie hydrolityczne, błonę z systemem transportowym oraz pompę protonową – Transportują i trawią endocytowane substancje wielocząsteczkowe

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Przyczyny: – Wrodzone zaburzenia syntezy lub fałdowania enzymów, ich aktywacji lub przemieszczania – Wrodzone zaburzenia białek błonowych

Lizosomalne choroby spichrzeniowe – Zaburzenie w większości kwaśnej hydrolizy endogennych substancji wewnątrzkomórkowych i gromadzenie się substratu – Gromadzenie nierozłożonego substratu wewnątrz lizosomu i poza lizosomami – Uszkodzenie innych enzymów i wytwarzanie np.cytokin i chemokin

Lizosomalne choroby spichrzeniowe – Poznanych ponad 40 – Dziedziczą się w sposób autosomalny recesywny poza 3 -ma (sprzężone z płcią) – Stopień nasilenia fenotypu choroby jest ściśle związany z resztkową aktywnością enzymatyczną (powyżej tzw.progowej) Lizosomalne choroby spichrzeniowe

Cystynoza 4% Choroba Tay-Sachs 4% Choroba Sanfilippo B 4% Choroba Niemanna Picka C 4% Gm1 Gangliozydoza 2% Choroba Niemanna Picka A/B 3% Mukolipidoza II/III 2% Choroba Maroteaux-Lamy 3% Lizosomalne choroby spichrzeniowe LSD (For Australia ; Meikle et al., 1999) 8% Metachromatyczna leukodystrofia 7% Choroba Sanfilippo A Choroba Krabbego 5% Choroba Morquio 5% Choroba Sandhoffa 2% 9% MPS I 7%Choroba Fabryego Choroba Pompego5% Choroba Huntera 6% 14% Choroba Gauchera

Lizosomalne choroby spichrzeniowe – Mukopolisacharydozy (I – IX) – Glikoproteinozy – Sfingolipidozy – Inne lipidozy – Glikogenozy spichrzeniowe – Mnogie niedobory enzymatyczne – Zaburzenia transportu lizosomalnego – Inne choroby wywołane defektami białek lizosomów

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Obraz kliniczny zależy od dominującej grupy zajętych komórek grupy zajętych komórek – Zajęcie tkanek pochodzenia mezenchymalnego (np.MPS) – Zajęcie układu siateczkowo-śródbłonkowego (np.sfingolipidozy) – Nieimmunologiczny, zwłaszcza nawracający obrzęk płodu – Postaci mieszane itd.

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Leczenie: – Przeszczep szpiku – Enzymatyczna terapia zastępcza – Lecznicze zmniejszenie produkcji substratu – Leczenie czaperonami

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Objawy reumatologiczne Choroba Gauchera – typ I (III typy choroby) Tzw.postać przewlekła lub dorosłych – 99% chorych 1: – żywych urodzeń

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Gauchera – typ I – Objawy narządowe (wątroba, śledziona, węzły chłonne, serce, płuca) – Objawy skórne i oczne – Objawy ze strony układu ruchu - bóle kości i stawów (biodra, kolana, barki) - wędrujące zapalenie wielostawowe, z wysiękami (nacieki podchrzęstne), zahamowanie wzrostu - złamania kości długich

Gaucher Cells Spleen Liver Bone Brain Bone Marrow ? X Osteoclasts Virchow Robin Space Alveolar Macrophages Lungs Bone marrow Hematopoietic stem cell Platelet Kuppfer Cells

Hepatosplenomegaly Source: Institut für Diagnostische Radiologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Gauchera typ I c.d. –Badania dodatkowe: W krwi obwodowej: – Niedokrwistość – Trombocytopenia – OB W surowicy: – aktywność fosfatazy kwaśnej – aktywność enzymu konwertującego angiotensynę – ferrytyna

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Gauchera typ I c.d. W leukocytach: – zawartości β -glukocerebrozydazy W bioptatach narządów (węzły, śledziona, wątroba) – Rozrost układu siateczkowo-śródbłonkowego – Komórki Gauchera W badaniach obrazowych: – Kompresyjne złamania kręgów – Jałowa martwica głowy kości udowej, ramiennej i bliższej nasady kości piszczelowej – Osteopenia – Rozlane zajęcie szpiku

Bone Marrow MRI T1 Weighted Spin Echo Sequence Bone marrow: healthyBone marrow: GD Source: Institut für Diagnostische Radiologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

Source: Kinderradiologie (Dept. of Pediatric Radiology), Universitäts-Kinderklinik Mainz Femoral Head Osteolysis and Necrosis Modelling Disorder

Radiography: Modelling disorder only, Erlenmeyer flask deformity B.MRI: Pronounced bone marrow involvement Radiography vs. MRI Source: Institut für Diagnostische Radiologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

MRI: Severity of Bone Involvement Source: Institut für Diagnostische Radiologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf NormalMild ModerateSevere

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Gauchera typ I c.d. Leczenie: – Zwalczanie bólu – Zwalczanie zakażeń – Bisfosfoniany – Endoprotezy – Enzymatyczna terapia zastępcza (imiglucerase)

4/976/00 Source: Institut für Diagnostische Radiologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf Bone Marrow Infiltration During Cerezyme Therapy 60 U

lat leczenia

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Objawy reumatologiczne Choroba Fabry'ego Wiek młodzieńczy1: żywych urodzeń – Objawy narządowe: układ nerwowy (parestezje, zła tolerancja ciepła, gorączki), serce (wady, zaburzenia rytmu), nerki (zespół nerczycowy, niewydolność), trzustka – Objawy skórne (angiokeratoma) i oczne (zaćma, choroby rogówki), zawroty głowy – Objawy ze strony narządu ruchu - napadowe bóle rąk, stóp, nadgarstków, kostek

Findings & Symptoms

Dermatologic Findings Angiokeratomas Source: Prof. Desnick, PhD, MD, USA, and Genzyme

Cornea verticillata Conjunctival vascular anomalies Eye Abnormalities Source: Prof. Desnick, PhD, MD, USA, and Genzyme

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Fabry'ego c.d. Badania dodatkowe: – Przyspieszone OB – Niedokrwistość – stężenie Fe w surowicy – aktywność enzymu alfa-galaktozydazy – Komórki z globotriaosylceramidami Leczenie: – Enzymatyczna terapia zastępcza (agalzydaza α i agalzydaza β)

Kidneys General symptoms Quality of life Pathophysiology: Progression in FD 40 yrs Pain / acroparesthesias CNS Cardiac involvement

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Objawy reumatologiczne Choroba Farbera Dzieciństwo: – Objawy narządowe (nacieki w płucach, chrypka) – Objawy skórne (guzki podskórne) – Objawy ze strony układu ruchu - zapalenie stawów palców, nadgarstków, łokci, kolan - przykurcze w tych stawach

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Farbera c.d. Badania dodatkowe: W granulocytach: – stężenie kwaśnej ceramidazy W bioptatach narządów: – Skupiska ceramidu Leczenie: – Objawowe

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Objawy reumatologiczne Choroba Hurler (MPS I H) Choroba Scheie'a (MPS I S) 1 na – żywych urodzeń Postaci pośrednie Przeciwne bieguny choroby

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Hurler – Scheie'a c.d. – wzrost (od karłowatości po normalny) – rysy twarzy (maszkaronizm gargoilizm lub norma – upośledzony rozwój umysłowy z mikrocefalią lub prawidłowy rozwój – zmętnienie rogówki lub bez objawów ocznych – objawy kardiologiczne (wady) lub nie – hepatosplenomegalia lub nie – mnogie dysostozy lub norma – dysplazja stawu biodrowego lub norma – przykurcze palców rąk lub ruchomość prawidłowa – skrócenie ścięgna Achillesa lub norma – zespół cieśni nadgarstka lub nie

Eldest brother Middle brother Youngest brother Dysostosis multiplex (in 3 Brothers) Lordosis and Vertebral Deformities Source: Drs. J. Seidel, S. Peter, Kliniken für Kinder- und Jugendmedizin, Gera and Saalfeld, Germany

Hepatosplenomegaly Skeletal manifestations General symptoms Quality of life Pathophysiology: Progression of MPS I-Scheie … yrs Life expectancy Corneal clouding Cardiac involvement Overt facial dysmorphisms CNS

Hepatosplenomegaly CNS Skeletal manifestations General symptoms Quality of life Pathophysiology: Progression of MPS I-Hurler 20 years Life expectancy Facial dysmorphisms Corneal clouding Cardiac involvement

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Hurler – Scheie'a c.d. Badania dodatkowe – Obrazowe (zgodnie z obj.klinicznymi) – Wzmożone wydalanie glikozaminoglikanów (GAG) z moczem – aktywności α -iduronidazy w leukocytach Leczenie: – Przeszczep szpiku – Enzymatyczna terapia zastępcza (laronidaza)

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Objawy reumatologiczne Choroba Maroteaux – Lamy'ego (MPS VI) Około 600 chorych na świecie Postaci ciężkie – wczesne dzieciństwo – Niskorosłość – Dysostozy – Zniekształcenia kręgosłupa i kończyn

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Maroteaux – Lamy'ego c.d. Postaci łagodne – dorośli – Wzrost prawidłowy – Gorsza tolerancja wysiłku – Ograniczenie ruchomości stawów zwłaszcza barkowych, biodrowych – Niedobór masy ciała – Atrofia mięśni – Zmiany w sercu – Zmiany w płucach

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Maroteaux – Lamy'ego c.d. Badania dodatkowe: – aktywność arylosulfatazy w suchej kropli krwi, leukocytach lub bioptacie skóry – wydalanie GAG w moczu Leczenie: – Przeszczep szpiku – Enzymatyczna terapia zastępcza (galsulfaza)

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Objawy reumatologiczne Choroba Pompego 1: do 1: żywych urodzeń – Postać dziecięca (najcięższa) – hypotonia mięśniowa, niewydolność serca – Postać młodzieńcza (łagodniejsza) – Postać dorosłych (łagodna) Postępujące osłabienie mięśni, niewydolność oddechowa

Lizosomalne choroby spichrzeniowe Choroba Pompego c.d. Badania dodatkowe: – Podwyższone stężenie CPK, ASPAT, ALAT – Zmiany czynnościowe w EMG – RTG, ECHO serca, EKG - wydolność m.serca Leczenie: – Objawowe – Enzymatyczna terapia zastępcza ( α - glukozydaza)

Rola reumatologów w LSD Powyższe przewlekłe i postępujące choroby mogą naśladować inne choroby, takie jak: reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów oraz np. bóle wzrostowe Powyższe przewlekłe i postępujące choroby mogą naśladować inne choroby, takie jak: reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów oraz np. bóle wzrostowe W sytuacji dostępności leczenia, wczesna diagnoza jest kluczem dla zapobiegania nieodwracalnym zmianom W sytuacji dostępności leczenia, wczesna diagnoza jest kluczem dla zapobiegania nieodwracalnym zmianom

Diagnoza LSD wymaga szczegółowych testów! W większości przypadków rutynowe badania krwi i moczu nie pozwolą na zdiagnozowanie LSD W większości przypadków rutynowe badania krwi i moczu nie pozwolą na zdiagnozowanie LSD Biopsje mogą być pomocne do zidentyfikowania niektórych przypadków LSD Biopsje mogą być pomocne do zidentyfikowania niektórych przypadków LSD Ostateczna diagnoza LSD zazwyczaj obejmuje badanie czynności enzymów lizosomalnych (w leukocytach lub fibroblastach) i/lub analizę DNA Ostateczna diagnoza LSD zazwyczaj obejmuje badanie czynności enzymów lizosomalnych (w leukocytach lub fibroblastach) i/lub analizę DNA

Diagnostyka Określenie aktywności danego enzymu: 1.Krew pobrana na heparynę 2. Sucha kropla krwi – Pompe 3. Fibroblasty Dodatkowo Mocz – wydalanie GAG (MPS I) Mocz – wydalanie GAG (MPS I) Surowica – poziom chitotriozydazy (choroba Gauchera) Surowica – poziom chitotriozydazy (choroba Gauchera)

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ