Renal osteodystrophy

Renal osteodystrophy High turnover bone disease: Osteitis fibrosa Low turnover bone disease: adynamic bone disease Osteomalacia Mixed form Bone amyloidosis

Renal osteodystrophy The main reason – calcium-phosphorus metabolism disorders Hyperfosphatemia Hypocalcemia Decreased synthesis of calcitriol

Secondary hyperparathyroidism Chronic renal failure Phosphate retention Low serum 1,25(OH)2D3 Hyperphosphatemia Decreased absorption of Ca Hypocalcemia Sceletal resistance of PTH Secondary hyperparathyroidism Shifted set-point of calcium

Pathogenesis of secondary hyperpara s- P ↑ s-Ca ↓ Calcitriol Sceletal resistance to PTH Parathyrosid function ↓ renal massi + ↑ s-P ↓ s-Ca ↓ calcitriol ↓ sensitivity to PTH ↑ set-point of Ca ↓ number of vit D receptors acidosis

Pathogenesis of adynamic bone disease Diabetes Old age Al. ↑ Fe ↓ Treatment with vit D malnutrition Better control fo kontrola s-P Expression of Ca receptors ↓ Relative hypoparathyroidism Diabetes Old age Males Uremic toxins Growth factor Al. ↑ Fe ↓ Treatment with vit D Decreased bone formation Extracellular Ca2+ ↑ Calcium load (CaCO3/CADO) ↑ Couttenye i inni., Kidney Int, 1999, (Suppl. 73), 70-76

Amyloid deposition in bone Amyloidoza Bio-incompatibility of dialysis membrane Monocytes activation Increased of interleukine 1 and 6 and tumor necrosis factor Increased of β2-microglobuline in serum Amyloid deposition in bone

Therapy in renal osteodystrophy GFR 50-80 ml/min GFR 25-50 ml/min GFR < 25 ml/min Phosphorus restriction → Calcium carbonate PTH examination Treatment of acidosis Avoidance of Al Vit D metabolites po Vit D metabolites - po, iv Surgery of parathyroid gland Bone biopsy Treatment of Al. intoxication Ca in dialysis - correction

Postępy dotyczące patogenezy osteodystrofii mocznicowej Peptyd PTH-podobny Receptor peptydu PTH-podobnego Receptor wapniowy Receptor 1,25(OH)2D3 Cała cząsteczka PTH Cytokiny Czynniki wzrostu Niedobór hormonów żeńskich

Peptyd PTH-podobny - PTHrP Polipeptyd o budowie podobnej do PTH wydzielany m. in. przez kości i nerki Podobny do PTH wpływ na syntezę 1,25(OH)2D3 i gospodarkę wapniowo-fosforanową PTHrP hamuje proliferację komórek przytarczyc Niedobór PTHrP może być przyczyną przerostu przytarczyc Strewler G.I., N Engl J Med., 2000, 20, 177-185

Receptor PTH/PTHrP PTH i PTHrP mają wspólny receptor Zaburzenia w regulacji receptora PTH/PTHrP mogą być przyczyną szkieletowej oporności na działanie parathormonu Mannstadt M. i inni Am J Physiol, 1999, 277, 665-675 Picton M.L. i inni, Kidney Int, 2000, 58, 1440-1449

Receptor wapniowy Przyczyny wzrostu stężenia parathormonu: Wapń działa na przytarczyce poprzez receptor wapniowy zwiększając stężenie wapnia w płynie śródkomórkowym przytarczyc i zmniejszając wydzielanie PTH Przyczyny wzrostu stężenia parathormonu: Hipokalcemia zmniejsza stymulację receptorów wapniowych Zmniejszenie liczby receptorów wapniowych Mutacja genu receptora wapniowego powoduje zmniejszenie napływu wapnia do komórek przytarczyc i wzrost PTH Hebert S.C., Kidney Int, 1996, 50, 2129-2139 Akizawa T. i inni, Nephrol Dial Transplant, 1999, 14, (Suppl. 1), 66-67

Receptor kalcytriolowy (1,25(OH)2D3) Niskie stężenie kalcytriolu w surowicy wywiera wpływ przez zmniejszenie hamowania receptorów kalcytriolowych na przytarczycach, powodując ich wtórną nadczynność Przyczyną wtórnej nadczynności przytarczyc może być także zmniejszenie liczby tych receptorów Polimorfizm genu BsmI dla receptora witaminy D odgrywa prawdopodobnie istotną rolę w zaburzeniach mineralizacji kości i metabolizmu witaminy D (częściej genotyp BB niż bb receptora) Fukuda N.J. i inni, Clin Invest, 1993, 92, 1436-1443 Karkoszka H. i inni, Pol Merkuriusz Lek, 1998, 5, 199-202

Cała cząsteczka PTH/Intact PTH Whole-PTH - Cała cząsteczka PTH 1-84 Intact-PTH - Whole-PTH + fragment węglowokońcowy C-PTH (7-84), który odrywa się w czasie rozpadu parathormonu, co zawyża wynik badania. Fragment 7-84 PTH ma antagonistyczne działanie w stosunku do biologicznej aktywności cząsteczki 1-84 PTH. Slatopolsky E. i inni, Kidney Int, 2000, 58, 753-761

Cała cząsteczka PTH/Intact PTH – cd. Proponuje się przyjąć, że stosunek stężenia 1-84 PTH do stężenia fragmentu C-PTH (7-84 PTH) jest najlepszym wykładnikiem przemiany kostnej. Prawidłowa lub przyspieszona przemiana kostna: Wolna przemiana kostna: 1-84 PTH/7-84 PTH > 1 = CAP/CIP > 1 1-84 PTH/7-84 PTH < 1 = CAP/CIP < 1 Monier-Faugere M.C. i inni, Kidney Int, 2001, 60, 1460-1468

Cytokiny Interleukina-6 stymuluje osteoklastogenezę i resorpcję kości Koreluje dodatnio ze stężeniem PTH w surowicy u pacjentów z ciężką wtórną nadczynnością przytarczyc Hoyland J.A, i inni, Kidney Int, 1999, 56 (Suppl. 73), 8-13

Czynniki wzrostu Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 i 2 (IGF-1 i -2)1) IGF-1 reguluje prawdopodobnie czynność PTH W PNN - oporność na IGF-1, którego aktywność kostna jest zlokalizowana głównie w osteoblastach W adynamicznej chorobie kości stwierdza się obniżenie aktywności IGF-1 Transformujący czynnik wzrostu (TGF-β) 2) Stymuluje syntezę białek macierzy kostnej poprzez wpływ na osteoblasty Hamuje aktywację osteoklastów PTH stymuluje produkcję TGF-β 1) Pfeilschifter J. i inni, J Clin Invest, 1995, 96, 767-774 2) Border W. i inni, Nature, 1990, 346, 371-374

Postępy w leczeniu osteodystrofii nerkowej Kalcymimetyki Nowe leki wiążące fosfor Nowe metabolity witaminy D Nastrzykiwanie przytarczyc alkoholem Hormony żeńskie Bisfosfoniany

Kalcymimetyki Preparat R-568 Niskocząsteczkowa substancja aktywująca wapniowe receptory przytarczyc Dzięki działaniu kalcymimetyków punkt równowagi wapniowej dla wydzielania parathormonu ulega przesunięciu w kierunku niższych wartości, co pozwala hamować czynność przytarczyc przy niższym stężeniu wapnia Kalcymimetyki zmniejszają proliferację komórek przytarczyc Powodują farmakologiczną paratyreoidektomię Antonsen J.E. i inni, Kidney Int, 1998, 53, 510-511 Pavlowic D. i inni, Kidney Int, 2001, 59, 386-387

Leki wiążące fosfor w przewodzie pokarmowym Chlorowodorek sevelameru (Renagel) Nie wchłaniający się w przewodzie pokarmowym polimer, który nie zawiera wapnia ani glinu Stosowany w opornej na leczenie hiperfosfatemii umożliwiając jednoczesne podawanie aktywnych metabolitów witaminy D, z mniejszym ryzykiem hiperkalcemii Obniża stężenie cholesterolu LDL w surowicy Slatopolsky E., Kidney Int, 1999, 55, 299-307

Aktywne metabolity witaminy D 22-oxa- 1,25(OH)2D3 (OCT) 1) 19-nor-1,25(OH)2D2 (paricalcitol) 2) 1α(OH)D2 (doxecalciferol) 3) Niższe hiperkalcemiczne działanie wynika ze słabego łączenia się z receptorami kalcytriolowymi w jelicie i niskiej aktywności osteolitycznej Powodują mniejszy wzrost stężenia fosforu w surowicy Mają niższy czas półtrwania ze względu na słabsze połączenie z białkami wiążącymi witaminę D 1) Brown A.J. i inni, Kidney Int, 1990, 38 (Suppl 29), 22-27. 2) Martin K.J. i inni, J Am Soc Nephrol, 1998, 10, 1427-1432. 3) Tan A.U.i inni, Kidney Int, 1997, 51, 317-323.

Nastrzykiwanie przytarczyc alkoholem etylowym Przezskórne ostrzykiwanie przytarczyc za pomocą alkoholu etylowego jest prostą i bezpieczną metodą uzupełniającą leczenie farmakologiczne aktywnymi metabolitami witaminy D w ciężkiej wtórnej nadczynności przytarczyc, z dużym przerostem gruczołów Zabieg może być wykonany u chorych w ciężkim stanie ogólnym bądź nie wyrażających zgody na leczenie operacyjne Niemczyk S. i inni, Pol Arch Med Wewn, 1999, 101, 139-143

Hormony żeńskie Podawanie estradiolu z dodatkiem gestagenu kobietom, u których występują zaburzenia hormonalne powoduje hamowanie demineralizacji kości Matuszkiewicz-Rowińska J. i inni, Pol Arch Med Wewn, 1999, 102, 665-670

Bisfosfoniany Leczenie „objawowe” chorób z szybką przemianą kości w PNN (Leczenie „objawowe” – bezpośredni wpływ na metabolizm kości, bez wpływu na patogenetyczne mechanizmy osteodystrofii nerkowej) Nie powinny być stosowane u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest niższy niż 35 ml/min Próby podawania bisfosfonianów chorym z zaburzeniami mineralizacji kości po przeszczepie nerki Malluche H.H., Clin Nephrol, 1992, 38 (Suppl. 1), 87-91 Carlini R.G. i inni, IV Sympozjum nt. Osteodystrofii nerkowej. Oviedo, Hiszpania, 6-7.06.2002.