Choroby autoimmunizacyjne u ludzi w wieku podeszłym Maria Majdan Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytet Medyczny, Lublin Sopot 2010

W trakcie życia układ immunologiczny podlega ciągłym zmianom morfologicznym i funkcjonalnym „This age-associated immune deficiency is ubiquitous and found in both long- and short-living species as a function of their age relative to life expectancy rather than chronological time”

Opis przypadku Chory 92 letni - lekarz weterynarii dotychczas prowadzący samodzielny tryb życia, prowadzący samochód, w dobrym stanie ogólnym Od trzech miesięcy stany podgorączkowe, bóle mięśni obręczy biodrowej, barkowej, znaczne osłabienie siły mięśniowej, kilkakrotnie objawy ostrego stanu zapalnego stawu śródstopno- palcowego pierwszego stopy prawej Przed kilkunastu laty niesprecyzowana limfadenopatia - stany gorączkowe, leczony objawowo GKS z poprawą - węzeł zmiany odczynowe Regularnie kontrolowany kardiologicznie; przyjmuje Concor Cor 2,5mg, Accupro 10 mg, Vinpoton, Norvasc, Aspargin, ostatnio z powodu znacznych dolegliwości bólowych przyjmuje NLPZ

Wyniki badań biochemicznych Hb 12,5; bez leukopenii, trombocytopenii; CRP 30mg/l; OB. 70mm/godz; kreatynina 1,8mg/dl, eGFR 38ml/min; kwas moczowy 8,6 mg/dl; białko całkowite 6,8g/dl; enzymy mięśniowe w normie; enzymy wątrobowe norma, TSH 0,727 bez zmian w moczu; Antygeny nowotworowe w granicach normy ( w tym PSA); ANA 1: 320 typ świecenia ziarnisty;

Wyniki badań obrazowych Rtg klp - norma Usg jamy brzusznej - stłuszczenie wątroby, zmniejszenie wielkości nerek, zredukowana kora, zwapnienia w miąższu, pojedyncze torbiele w miąższu nerek, zwapnienia w aorcie; kamica dróg żółciowych Zdjęcia kości: zmiany zwyrodnieniowe; brak ognisk osteolitycznych

Rozpoznanie: Leczenie polimialgia reumatyczna; przewlekła choroba nerek stadium 3 z hiperurikemią; dna moczanowa wtórna; nadciśnienie tętnicze; kamica dróg żółciowych choroba zwyrodnieniowa stawów Leczenie Odstawiono NLPZ, włączono Encorton początkowo 15 mg/ dobę, w leczeniu hipotensyjnym zmieniono tiazyd na diuretyk pętlowy; przeciwbólowo Zaldiar

Dalsza obserwacja: W ciągu tygodnia znaczne zmniejszenie dolegliwości; 2 tygodniach normalizacja parametrów zapalnych Poprawa filtracji kłębuszkowej , kreatynina 1,5mg/dl Stopniowa redukcja GKS do 5 mg/dobę; włączono ostrożnie w małej dawce milurit

W dzieciństwie odpowiedź immunologiczna komórkowa i humoralna jest bardziej aktywna niż w wieku młodzieńczym a z wiekiem aktywność ta ulega przemodelowaniu w zakresie swych głównych funkcji Zjawisko to nosi nazwę immunologicznego starzenia się (immunosenescence) Z jednej strony obniżenie zdolności odpowiedzi immunologicznej na patogeny a z drugiej produkcja autoprzeciwciał Pojawia się nadmierna reakcja na endogenne antygeny W patogenezie RZS bierze się pod uwagę obserwację, że chorzy mają przyspieszone starzenie układu immunologicznego o około 20 lat (Goronzy JJ i wsp, 2010)

Funkcjonalne rozregulowanie limfocytów T - marker immunosenescence Rozregulowanie zdolności przekazywania sygnału między komórkami Obniżona zdolność do produkcji efektorowych limfokin Ubytek różnorodności receptorów komórek T (TcR) rozpoznających antygeny Obniżenie aktywności cytotoksycznej Natural Killer T-cells (NKTs) Upośledzenie proliferacji w odpowiedzi na stymulację antygenową Akumulacja i klonalna ekspansja komórek pamięci i komórek efektorowych Uszkodzona odpowiedź immunologiczna w stosunku do patogenów wirusowych szczególnie przez komórki T cytotoxic CD8+ Zmiany profilu cytokin przez wzrost cytokin prozapalnych u starszych ludzi wzrost stężenia TNF; interleukiny 6; zmniejszone stężenie interleukiny 2 - osłabione wygaszanie reakcji immunologicznej (około 60-70 rż) Weng, N. P. (2006). "Aging of the immune system: how much can the adaptive immune system adapt?„ Immunity 24 (5): 495–499

Trzy charakterystyczne cechy chorób autoimmunizacyjnych u ludzi starszych: Nietypowy i niepowtarzalny obraz chorób reumatycznych zapalnych w wieku podeszłym 1. Często inny obraz kliniczny 2. Duża śmiertelność i chorobowość związana z rozwojem tych schorzeń 3. Częste skojarzenie ze schorzeniem nowotworowym oraz ze zmianami degeneracyjnymi narządowymi

Zwiększona produkcja autoprzeciwciał u osób starszych!!! Występowanie autoprzeciwciał ( w niskich mianach) u jednej trzeciej zdrowych starszych osób: - większe narażenie na niekorzystne działanie czynników zewnątrzpochodnych (infekcje wirusowe) i/lub duże zużycie różnego typu leków Badanie przesiewowe nie jest tak użyteczne jak u młodszych

Częstość występowania różnego typu autoprzeciwciał u starszych osób (Ramos-Casals i wsp. Autoimmunity Rev, 2004) Przeciwciała % aPL 28 RF 22 ANA 14 Anty –PCA 9 Anty SMA 8 AMA 5 ENA 2

Grupy schorzeń autoimmunizacyjnych występujących u ludzi starszych Grupa Choroby Obraz kliniczny 1. Zwykle występujące w młodszych grupach wiekowych TRU, RZS, ZS atypowy obraz kliniczny u starszych 2. Występujące z podobną częstością u ludzi młodszych i starszych układowe zapalenia naczyń: GZN, ZW, MZN podobny obraz kliniczny - ale większa śmiertelność 3. Schorzenia autoimmunizacyjne , których rozpoznanie powinno skłaniać do poszukiwania nowotworu zapalne miopatie oraz APS często FUO; uogólnione dolegliwości 4. Występujące tylko u ludzi starszych Zapalenie tętnicy skroniowej, polimialgia reumatyczna Zaburzenia widzenia, dolegliwości uogólnione

Gorączka o niewyjaśnionej przyczynie Fever of unknown origin - FUO Temperatura powyżej 38,3o C zmierzona kilkakrotnie w ciągu doby o różnych porach, Czas trwania choroby dłuższy niż 3 tygodnie Nieustalone rozpoznanie choroby do jednego tygodnia po hospitalizacji Od wielu lat jeden z bardziej interesujących problemów diagnostycznych nurtujących lekarzy na całym świecie

Gorączka zależna od leków (6%) Gorączka o niewyjaśnionej przyczynie - FUO u osób starszych (Tal i wsp. 2002, J.Int.Med.. 47 osób) Choroby układowe tk. łącznej (31%): reumatyczne - toczeń (25%), układowe zapalenia naczyń (37%): zapalenie tętnicy skroniowej, polimialgia reumatyczna, wywołane przez leki (tiazydy, sole złota, sulfonamidy, penicylina propylothiouracyl); związane z infekcją (wirusy HIV, EB, CMV, zapalenia wątroby) Infekcje (25%) gruźlica Nowotwory (12%) Gorączka zależna od leków (6%) Różne (10%) Niezdiagnozowane (12%)

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej Polimialgia reumatyczna - kliniczny wyraz immunosenescence

Kliniczne odmiany zespołu: olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic [GCA] / polimialgii reumatycznej Zapalenie tętnic czaszkowych /skroniowej/: Bóle głowy Tkliwość skóry głowy Neuropatia niedokrwienna n.wzrokowego Chromanie żuchwy Zespoły niedokrwienne CUN (udar) Polimialgia reumatyczna Gorączka/zespół wyniszczenia: Gorączka, dreszcze Anoreksja, chudnięcie Nocne poty Osłabienie Depresja, zaburzenia funkcji poznawczych GCA Zespół polimialgii reumatycznej GCA dużych naczyń /zapalenie aorty (łuku) Brak tętna Objaw Raynaud Tętniak aorty Niewydolność zastawek aorty Polimialgia reumatyczna Izolowany zespół polimialgii reumatycznej Bóle mięśni obręczy barkowej, biodrowej Sztywność /poranna/

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej polimialgia reumatyczna U części chorych PMR wyprzedza objawy zapalenia tętnicy skroniowej (czasem nawet na kilka lat) Dolegliwości ogólnoustrojowe: zmęczenie, gorączka, złe samopoczucie, silne bóle głowy Wysokie OB, podwyższone stężenie CRP, niedokrwistość Konieczność wykluczenia procesu nowotworowego Terapia: GCA: Glikokortykosteroidy (40-60mg/dobę), ew. metotreksat; PM: glikokortykosteroidy doustnie - mniejsze dawki

Reumatoidalne zapalenie stawów u osób starszych- cechy charakterystyczne 1/3 przypadków zaczyna się po 60 r.ż. Równie często chorują kobiety jak mężczyźni Ostry początek choroby Rozpoczyna się często od dużych proksymalnych stawów kończyn (np. barkowe) Więcej objawów układowych Często nie stwierdza się obecności czynnika reumatoidalnego Choroby współistniejące pogarszają rokowanie i zwiększają niepełnosprawność

Postać nadżerkowa choroby zwyrodnieniowej stawów a reumatoidalne zapalenie stawów u osób starszych Głównie u kobiet w okresie pomenopauzalnym Małe stawy rąk (PIP, DIP) zajęte symetrycznie Początek (nagły, ból, zapalenie, utrata funkcji) Rtg: osteofity, zwężenie szpar, ankyloza, nadżerki centralne (nie brzeżne) Niskie OB. Terapia: fizykoterapia, leki przeciwbólowe, steroidy dostawowo

Reumatoidalne zapalenie stawów u osób starszych Terapia: Szczególnie LMPCH, NLPZ Ścisłe monitorowanie pod kątem objawów niepożądanych Glikokortykosteroidy ???!

Toczeń rumieniowaty układowy u osób starszych (20% po 50rż) Przewaga kobiet się zmniejsza W starszym wieku częściej chorują biali Inny przebieg kliniczny niż u osób młodych Objawy najczęstsze w obu grupach wiekowych : zapalenie stawów, rumień , bóle stawów

Zależne od wieku objawy tocznia Starsi Młodsi Śródmiąższowe zapalenie płuc Zapalenie błon surowiczych Zespół Sjögrena Neuropatia Zapalenie mięśni Cytopenie Wysypka na twarzy Łysienie Nadwrażliwość na światło Hipokomplementemia Nefropatia Zapalenie stawów

Toczeń rumieniowaty układowy u osób starszych Jest często rozpoznawany z opóźnieniem, bo: Występowanie zaburzeń funkcji poznawczych, niewydolność psychiczna Utrata ciężaru ciała, bóle mięśni FUO Konieczność wykonywania szerokiej diagnostyki dla wykluczenia innych schorzeń : infekcje, npl, choroby endokrynne Toczeń polekowy (dihydralazyna, sulfasalazyna, prokainamid) ANA-93%, anty ds. DNA- 64%, hipokomplementemia - 53%, RF - 30%, aCl -15%

Toczeń rumieniowaty układowy u osób starszych - leczenie Zależne od nasilenia procesu chorobowego oraz schorzeń współistniejących: Zapalenie stawów , błon surowiczych, rumień – NLPZ, leki przeciwmalaryczne lub krótkie kursy gks doustnie Śródmiąższowe zapalenie płuc, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna - większe dawki gks Azatiopryna – dla zmniejszenia dawek gks Nefropatia toczniowa- endoksan

Zapalenia mięśni u osób starszych Zapalenie wielomięśniowe (PM) Zapalenie skórno-mięśniowe (DM) Zapalenie mięśni z ciałkami wtrętowymi Wtórne miopatie: - polekowe, -zakaźne, -hormonalne, -metaboliczne Początek: niedokrwistość , CRP, OB , fibrynogen , CK, EMG- nietypowe

Zapalenia mięśni u osób starszych - objawy kliniczne - podobne Symetryczne osłabienie mięśni proksymalnych Osłabienie przednich zginaczy szyjnych Podwyższona CK, aldolaza Zmiany w EMG Nacieki zapalne stwierdzane w biopsji Zaburzenia połykania, zajęcie przełyku Bóle wielostawowe Zapalenie wielostawowe Zajęcie płuc i serca

Zapalenia mięśni u osób starszych U ponad 50% starszych chorych z zapaleniem skórno-mięśniowym i wielomięśniowym stwierdza się chorobę nowotworową U niektórych osób 5-10 lat od rozpoznania choroby nowotworowej DM: jajnika, płuc, trzustki, żołądka, okrężnicy i hematologiczne PM: chłoniaki nie- Hodgkin, płuca, pęcherz

Zapalenia mięśni u osób starszych Po rozpoznaniu DM u starszej osoby poza rutynowymi badaniami laboratoryjnymi konieczne: CT płuc, jamy brzusznej , miednicy Badanie stolca na krew utajoną Badanie ginekologiczne Przy nowotworze skojarzonym z DM często : normalna CK, brak przeciwciał charakterystycznych dla myositis

Zapalenia mięśni u osób starszych- leczenie Glikokortykosteroidy Metotreksat Immunoglobuliny dożylnie Starsi gorzej odpowiadają na leczenie, gorsze rokowanie, wyższy odsetek śmiertelności

Zespół antyfosfolipidowy w ludzi starszych Wiek podeszły- czynnik ryzyka żylnej choroby zatorowo- zakrzepowej i obecności przeciwciał antyfosfolipidowych Przeciwciała antyfosfolipidowe są coraz częściej stwierdzane u starszych z różnymi schorzeniami ( leki, schorzenia nerek, wątroby, polymialgia, vasculitis, nowotwory) znaczenie ich obecności nie jest jasne

Skojarzenie obecności przeciwciał antyfosfolipidowych ze schorzeniami nowotworowymi Guzy lite: płuc, okrężnica, odbytnica, szyjka macicy, prostata, wątroba, nadnerczak, przełyk, jajnik, pierś Nowotwory hematologiczne: białaczka, białaczka włochatokomórkowa, chłoniak B kom, T kom., ziarnica, gammapatie monoklonalne, szpiczak mnogi, czerwienica prawdziwa, mielofibroza

Terapia chorób autoimmunizacyjnych u ludzi starszych Farmakoterapia utrudniona przez choroby współistniejące oraz polipragmazję Zaburzone wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja leków Efekty lecznicze można uzyskać przy niższych dawkach leków niż u osób młodszych Starsi bardziej podatni na działania niepożądane leków modyfikujących przebieg chorób reumatycznych

PODSUMOWANIE Rozpoznanie schorzeń autoimmunizacyjnych u osób starszych jest trudne z powodu podstępnego przebiegu i nietypowych objawów klinicznych Duży procent zdrowych starszych osób ma obecne autoprzeciwciała U osób starszych przebieg TRU , ZS, RZS jest zwykle nietypowy Rozpoznanie miopatii zapalnych oraz APS u starszej osoby obliguje do aktywnego poszukiwania choroby nowotworowej

Dziękuję za uwagę