Ewa Tuszkiewicz-Misztal, Jacek Postępski Łódź 08.10.2009 Wstępny okres młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Łódź 08.10.2009

Podział Młodzieńczego Idiopatycznego Zapalenia Stawów wg ILAR - Durban 1997 1. Postać uogólniona. 2. Postać nielicznostawowa: - Przetrwała (Persistent), - Rozszerzająca (Extended). 3. Postać wielostawowa: - seropozytywna (RF+), - seroujemna (RF-). 4. Łuszczycowe zapalenie stawów. 5. Zapalenie stawów związane z zapaleniem ścięgien. 6. Inne zapalenia stawów - nie spełniają kryteriów żadnej grupy, - spełniają kryteria więcej niż jednej grupy.

Podobieństwa i różnice między RZS i MIZS Czynnik RZS MIZS Kryteria klasyfikacyjne Jedna choroba z różnymi manifestacjami Fenotypowo i genetycznie różne podtypy Płeć kobiety>mężczyźni Kobiety>mężczyźni z wyjątkiem postaci układowej Wiek początku choroby Po okresie dojrzewania, szczyt 4 i 5 dekada Wielostawowy początek w każdym wieku , szczyt 1-3 lata, nielicznostawowy: każdy wiek ; szczyt 1-2 lata, układowy: każdy wiek Występuje w rodzinie Występuje Bardzo rzadko Rodzinne występowanie innych chorób autoimmunologicznych Typowe oczne zaburzenia Suchy Keratoconjunctivitis Przewlekłe zapalenia naczyniówki Występowanie 10/1000 0.86/1000

Podobieństwa i różnice między RZS i MIZS c.d. Etniczna dystrybucja Cała populacja EOPA rzadko występuje u nie kaukaskiej rasy Związek z HLA HLA DRB1*0401, 0404, 0101 u rasy kaukaskiej EOPA: HLA-A2, -DR5, -DR8, -DPB1*0201. (HLA-DR4 zapobiega) Późne nielicznostawowe: HLA-B27, wielostawowe: HLA-DR1, -DR4 Krzyżowe epitopy Aminokwasy w pozycji 67-74 w 3 regionie hyperzmiennym Nie opisywano Zaburzenie wzrastania Rzadko Powszechne Patofizjologia Th-1 zależna choroba Th-1 zależna choroba (nielicznostawowa: także Th2-zależne) Autoprzeciwciała IgM RF powszechne IgM RF rzadko Naturalny przebieg Większość ma długoterminową niepełnosprawność Mniej niż połowa ma przewlekłą niepełnosprawność Prahalad and Glass Arthritis Res 2002 4(Suppe 3): 303

Różnicowanie zapaleń stawów MIZS N=40 Infekcyjne z. stawów N=14 Odczynowe/ poinfekcyjne N=160 MIZS vs MIZS vs odczynowe Płeć/żeńska 57.5% 27.3% 36.0% 0.030 0.014 Wiek w latach Średnia 6.7 (5.2-8.3) 3.2 (0.9-5.7) 5.5 (5.0-6.1) 0.008 NS Czas trwania objawów w dniach 125 (34-216) 16 (0-33) 11 (5-18) 0.019 <0.001 Postać choroby: Jednostawowa Nielicznostawowa Wielostawowa 66% 22% 12% 100% 0% 84% 14% 2% 0.011 0.092 0.090 Zajęte stawy: Biodro Kolano Łokieć Drobne stawy Inne 4% 48% 25% 9% 43% 29% 21% 7% 45% 31% 16% 6% 0.020 0.048 0.005

Różnicowanie zapaleń stawów c.d. ANA pozytywne 12.5% 0% NS <0.001 Temperatura ciała 37.1 (37.0-37.2) 38.2 (37.6-38.9) 37.3 (37.2-37.4) CRP 17 (7-30) 42 (14-70) 15 (11-19) 0.012 1.0 OB. 24 (18-31) 37 (26-48) 20 (17-22) Leukocytoza 7.9 (7.1-8.6) 12.0 (9.3-14.8) 9.4 (8.9-10) 0.022 Neutrofilia 3.7 (3.1-4.2) 5.9 (4.2-7.6) 5.2 (4.8-5.7) 0.027 0.008 Płytki krwi 402 (363-441) 341 (288-393) 340 (325-356) 0.02 K. S. Hendeland i inni Annual Scientific Meeting ACR 2007 Early Prediction of JIA Recent Onset Childhood Arthritis

Kliniczne wykładniki aktywności choroby Radiologiczne Zapalenie przedniego odcinka oka Ocena wynikająca z badania pacjenta Subiektywna ocena pacjenta i opiekuna

Ocena radiologiczna w MIZS Czy konwencjonalna radiografia jest przydatna? Zmienność obrazu w zależności od wieku/okresu dojrzewania U dzieci kości nie są ostatecznie uwapnione Dominuje tkanka chrzęstna której grubość zmienia się wraz z dojrzewaniem Wczesne zmiany (nadżerki) mogą dotyczyć tkanki chrzęstnej i mogą być nieuwidocznione w konwencjonalnym rtg

Pomiar długości nadgarstka – użyteczny w rozpoznawaniu MIZS i niektórych wrodzonych zespołów wg Poznańskiego i wsp 1978

Ocena radiologiczna nadgarstka wg Poznańskiego i wsp. RM w małym stopniu zależne od uwapnienia, dobrze koreluje z innymi wymiarami ręki Z tego powodu pomiar przydatny tak w MIZS jak również we wrodzonych zespołach zwłaszcza dysplazjach nasadowych Radiology 1978;129:661-668

Ocena radiologicznej destrukcji wg skali Poznańskiego (4,5-letnia obserwacja) średnia Skala Poznańskiego wyjściowe 1 rok końcowe S. Magni-Manzoni, Arthritis & Rheumatism 2003, 48, 3509-3517

WNIOSEK Stwierdzenie zmian we wczesnym okresie jest prognostyczne dla odległej destrukcji stawów i przyszłej niepełnosprawności. S. Magni-Manzoni, Arthritis & Rheumatism 2003, 48, 3509-3517

Zmiany w MRI kolan we wczesnym okresie MIZS V. M. Gylys-Morin, Rheumatology 2009; 48; 680-685

Zdaniem autorów: konwencjonalne badanie radiologiczne kolana było nieczułe, niespecyficzne i wykazywało jedynie nieodwracalne i zaawansowane zmiany. Konwencjonalne badanie radiologiczne jest nieprzydatne dla wczesnej fazy choroby. Do oceny rtg służy skala Petersena lecz autorzy wykazali, że okazała się ona nieczuła do wykrywania wczesnej fazy MIZS.

MRI jest najczulszą metodą wykrywania zajęcia stawów skroniowo żuchwowych

Badanie MRI powinno być wykonane Badanie kliniczne ani usg nie są w stanie wykluczyć zapalenia stawów skroniowo żuchwowych. Badanie MRI powinno być wykonane u wszystkich pacjentów z MIZS jeżeli rezultat tego badania może mieć wpływ na decyzję o dalszym leczeniu. L. Mϋller, Rheumatology 2009; 48; 680-685

Próba adaptacji skali Sharp/van der Heijde jako ważnego i wiarygodnego narzędzia do oceny postępu radiologicznego w MIZS W badaniu wzięło udział 177 pacjentów konwencjonalne radiogramy były wykonywane w O,1,3,5,7,10 roku choroby. Ravelli A. et all. Arthritis and Rheumatism 2007; 56:3087-3095

-podstawy II, III, IV, kości śródręcza -kości haczykowatej Modyfikacja polegała na dodaniu 5 nowych obszarów podlegających ocenie: -podstawy II, III, IV, kości śródręcza -kości haczykowatej -kości główkowatej Ravelli A et all. Arthritis and Rheumatism 2007; 56:3087-3095

Zapalenie błony naczyniowej - uveitis Metaanaliza oparta na 21 seryjnych badaniach w latach 1980-2004. Częstość występowania 1,4 – 25% pacjentów. Najczęściej u pacjentów z postacią nielicznostawową MIZS, zwłaszcza przy obecności przeciwciał ANA. W tym badaniu 8,3% pacjentów miało zapalenie błony naczyniowej oka MIZS postać nielicznostawowa 12,4% MIZS postać wielostawowa 4,3% MIZS postać układowa 1,8% Carvounis P.E. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthamol, 2006, 3, 281-290

Dystrofia pasmowata rogówki 70% Ciężkie uszkodzenie wzroku 38% Powikłania, które mogą wystąpić w trakcie zapalenia błony naczyniowej oka: Jaskra wtórna 11 - 30% Zaćma 10 - 84% Dystrofia pasmowata rogówki 70% Ciężkie uszkodzenie wzroku 38% Całkowita ślepota 16% Wzrasta liczba przypadków krótkowzroczności, suchego zapalenia rogówki, samoistnych krwotoków komory przedniej oka. Carvounis P.E. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthamol, 2006, 3, 281-290

Częstość występowania zapalenie błony naczyniowej oka w pierwszych 4 latach choroby U dzieci z MIZS postać nielicznostawowa 13,3% U dzieci z MIZS postać wielostawowa 5,1% U dzieci z MIZS ogółem 11,4% Pediatrics 1992, 295-296

Rodzaje znanych biomarkerów: Genetyczne Immunologiczne Zapalenia Molekularne / biochemiczne

Znajomość markerów genetycznych może być przydatna w przewidywaniu ryzyka wystąpienia danej jednostki chorobowej, ciężkości jej przebiegu oraz rokowania.

Związek między podtypami mizs a różnymi allelami HLA Fenotyp Allele związane z podatnością Allele ochronne Nielicznostawowy A2, DRB1*01, DRB1*08, DRB1*11, DRB1*13, DPB1*02, DQA1*04, DQB1*04 DRB1*04, DRB1*07, DQA1*03 Wielostawowy RF+ DRB1*04, DQA1*03, DQB1*03 DQA1*02 Wielostawowy RF- A2, DRB1*08, DQA1*04, DPB1*03 Łuszczycowy DRB1*01, DQA1*0101 DRB1*04, DQA1*03 Z zajęciem przyczepów ścięgien B27, DRB1*01, DQA1*0101, DQB1*05 Uogólniony DRB1*04, DRB1*11, DQA1*05 S. Prahalad , Pediatric Rheumatology 2008, 1-16

Stwierdzono wpływ polimorfizmu genów nie związanych z układem HLA, a kodujących m.in. cytokiny, receptory komórkowe limfocytów, cząsteczki kostymulujące i białka sygnałowe indukujące lub hamujące reakcje immunologiczne wpływające na podatność na choroby o podłożu autoimmunologicznym.

Przykłady genów związanych z wieloma chorobami autoimmunologicznymi Związek z choroba autoimmunologiczną CLA4 RA, AITD, SLE, TIDM, MS, Celiac disease, autoimmune hepatits PTPN22 RA SLE, TIDM, JIA Vitiligo, Wegener`s, AITD PDCD1 SLE, RA, TIDM TNFα RA, JIA Crohn`s disease SLC11A1 Crohn`s, JIA, RA, TIDM IL-6 JIA, TIDM, SLE IL- 1A JIA, RA MIF Alopecia areata, JIA, RA, Ulcerative colitis STAT4 RA, SLE IL-2RA TIDM, RA, JIA CCR5 JIA, RA, MS, TIDM IL23R Crohn`s diseases, Psoriasis, spondyloarthropathy S. Prahalad , Pediatric Rheumatology 2008, 1-16

Cytokiny Polimorfizm genu kodującego TNF-α i jego receptora – wczesny początek nielicznostawo-wego MIZS. SNP w pozycji 857 – postać systemowa. Polimorfizm genu kodującego IL6 – postać systemowa (polimorfizm G/C w pozycji 174). Polimorfizm genu kodującego IL-1 RN – VNTR koreluje ze zwiększeniem w krwi IL-1 alfa, IL-6 TNF- α.

IL-10, mikrosatelitarny jak i typu SNP polimorfizm (pozycje 1082G-A, 819 C-T i 592 C-A) ma związek z MIZS o początku nielicznostawo-wym typu rozszerzającego a wykluczono powiązanie z typem przetrwałym. Genotypowano ponadto rodziców dzieci chorych na MIZS. Stwierdzono większość genotypu ATA u rodziców dzieci z postacią rozszerzającą. Polimorfizm SNP w promotorze regionu IL1A, dotyczyło dzieci, u których w bardzo młodym wieku występował MIZS o typie nielicznostawo-wym . Jeden z receptorów IL1 związany jest z postacią systemową.

IL2RA/CD25, - gen dla receptora alfa IL2 IL2RA/CD25, - gen dla receptora alfa IL2. Polimorfizm SNPrs2104286 genu IL2RA/CD25 znamiennie związany jest z MIZS najsilniej związany z postacią nielicznostawową oraz z pacjentami u których stwierdzono przeciwciała ANA.

Polimorfizm genu czynnika hamującego migrację makrofagów (MIF) Polimorfizm pojedynczego nukleotydu G173C w rejonie genu dla MIF łączy się z występowa-niem MIZS i zapowiada ciężki przebieg choroby. W postaci nielicznostawowej może wystąpić zła odpowiedź na leczenie dostawowe glikokortykosterydami.

Polimorfizm genu PTPN22 Gen koduje limfoidalną fosfatazę tyrozynową. Polimorfizm SNP genu PTPN22 typu 1858C-T zakłóca interakcję enzymów, sprzyja pobudzeniu limfocytów T. Polimorfizm łączy się z wieloma chorobami autoimmunologicznymi m.in. MIZS. Potwierdza to hipotezę o wspólnym tle genetycznym chorób autoimmunologicznych.

Osteopontyna Ufosforylowana kwaśna glikoproteina. Jest wielofunkcyjnym białkiem występującym w płynach pozakomórkowych macierzy kostnej. W dużych stężeniach stwierdzana jest w miejscach objętych zapaleniem lub nowotworzeniem.

Osteopontyna – wielofunkcyjne białko

Badania autorów sugerują, że polimorfizm genu osteopontyny jest związany z przebiegiem MIZS o typie nielicznostawowym i może stanowić marker dla tej postaci choroby. Może być użyty jako genetyczny marker ryzyka cięższego przebiegu choroby. Może ułatwić wczesne rozpoczęcie leczenia (119 pacjentów) R. Marciano, Anneles Rheumatology Dis. 2006, 662-665

RANTES – chemokina CC (CCL5) Poziom RANTES w surowicy krwi jest czulszym wskaźnikiem aktywności choroby niż konwencjonalne wskaźniki. Istnieje odwrotna korelacja między poziomem RANTES z długością remisji. Jest chemoatraktantem dla jednojądrzastych leukocytów napływających do stawów z procesem zapalnym. Tsung –Chieh Yao ARTHRITIS & RHEUMATISM 2009 , 60, 1173-1178

RANTES – chemokina CC (CCL5) 2 polimorfizmy RANTES (-28 C/G i -403 G/A) zwiększają aktywność promotora i ekspresję RANTES. Polimorfizm -28 G/G homozygota znamiennie częściej występował u pacjentów z MIZS niż w kontroli. Częstość występowania nosicieli RANTES -28 G u pacjentów z krótkotrwałą remisją była statystycznie istotnie większa. Wskaźnik krótkotrwałej klinicznej odpowiedzi na glikokortykosterydy dostawowe.

RANTES Czas klinicznej remisji (miesiące) P = 0,016 RANTES – 28 genotyp Czas klinicznej remisji był statystycznie znamiennie krótszy u pacjentów noszących allel RANTES -28 G 107 pacjentów Tsung –Chieh Yao ARTHRITIS & RHEUMATISM 2009 , 60, 1173-1178

Przeciwciała anty – CCP w MIZS Częstość występowania od 1,8% (109 pac.) pacjentów do 41,7% (96 pac.) Największe badanie KasapÇopur i współpracownicy 122 dzieci, 1,6%

Porównanie obecności izotypów anty CCP u dzieci z MIZS z obecnością nadżerek i bez nadżerek Pacjenci z nadżerkami Pacjenci bez nadżerek P IgM RF + polyartritis IgA anti – CCP ab (U) 45.7 (19.9) 73.9 (68.9) 0.012 IgG anti – CCP ab (U) 122.2 (118.9) 160.5 (158.8) 0.257 IgM anti – CCP ab (U) 58.6 (27.0) 46.1 (35.7) 0.613 IgM RF –polyartritis 60.1 (72.4) 68.4 (96.2) 0.975 85.2 (183.2) 17.2 (75.3) 0.013 50.9 (33.5) 75.9 (90.7) 0.578 Postać układowa 107.4 (136.7) 45.7 (41.3) 0.031 86.9 (189.8) 4.6 (7.7) 0.003 137.1 (214.0) 47.2 (16.9) 0.004 R. H. Syed i inni, Ann. Rheum. Dis. 2008, 1050

SURVIVIN Białko z rodziny Inhibitorów apoptozy. Blokuje apoptozę poprzez wiązanie do aktywowanych kaspaz. Sygnał apoptotyczny blokuje zarówno na drodze blokady ścieżki zewnątrzpochodnej – zależnej od receptorów śmierci jak i ścieżki wewnątrzpochodnej zależnej od mitochondriów. The inhibitor of apoptosis (IAP) family protects cells from self-execution by blocking the relentless caspase death cascade. IAPs bind to and inhibit activated caspases through their BIR domains. Some IAPs such as Livin also contain a RING domain that has E3 ubiquitin ligase activity and promotes the degradation of Smac/DIABLO through ubiquitination. Since Smac/DIABLO promotes apoptosis by inhibiting IAP-caspase interactions, degradation of Smac/DIABLO allows IAPs to more effectively block caspase activity thereby promoting cell survival.   In general, members of the IAP family are highly expressed in several types of cancer. However, Survivin, an IAP that lacks a RING domain, definitely stands out among the family for its clear association with cancer. Abundantly expressed during development but scarce in normal adult tissues, Survivin is upregulated during tumorigenesis and associated with chemotherapy resistance and poor patient survival. IAPs are fast emerging as targets for potential diagnostics and therapeutics. For example, patients suffering from diverse cancers develop antibodies against Livin suggesting that Livin may be a novel diagnostic or prognostic tumor marker. Additionally, preclinical studies indicate that down-regulation of Survivin can sensitize tumor cells to chemotherapy, thereby increasing apoptosis and overall treatment response. http://www.imgenex.com/company.php

SURVIVIN Stężenie pozakomórkowego SURVIVIN u dzieci z różnymi postaciami mizs L. Galeoti Circulaiting survivin indicates severe course of juvenile idiopathic arthritis Clinical and Experimental Rheumatology 2008; 26: 373-378

Stwierdzono znamiennie wyższe stężenie survivinu u pacjentów z MIZS w porównaniu do grupy kontrolnej. Stężenie survivinu stanowi biologiczny marker aktywnego procesu zapalnego w stawach. Survivin może być pomocny w odróżnieniu pacjentów z MIZS, u których występuje ryzyko dużej progresji choroby. Wysoki poziom występuje w postaci wielostawowej MIZS z długotrwałym i ciężkim przebiegiem.

Cartilage Oligomeric Matrix Protein - COMP www.pdb.org COMP - białko o masie cząsteczkowej 524 kDa zbudowane z pięciu identycznych podjednostek. Występuje w chrząstce oraz ścięgnach więzadłach, błonie maziowej oraz łąkotkach. Uznawane jest za wskaźnik zapalenia błony maziowej i aktywności przemiany chrząstki

Podwyższony poziom COMP u dorosłych z RZS towarzyszy aktywnej fazie zapalenia , nie stwierdzono tego zjawiska u dzieci. Dorośli mają już pozarastane chrząstki przynasadowe i wzrost poziomu wynika z destrukcji chrząstki. U dzieci podwyższony poziom COMP może w większej mierze być odbiciem trwającego wzrostu. W systemowej postaci MIZS stwierdza się niższe stężenie COMP co jest odbiciem tak zaburzeń wzrastania jak i aktywnej fazy choroby.

POZIOM COMP W ZALEŻNOŚCI OD WIEKU T. Urakami Clinicla Significance of Decreased Serum Concentration of Cartilage Oligomeric Matrix Protein in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. The Journal of Rheumatology 2006; 33:5 :996-1000

Stosunek poziomu COMP/CRP Poziom COMP w zależności od typu MIZS T. Urakami Clinicla Significance of Decreased Serum Concentration of Cartilage Oligomeric Matrix Protein in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. The Journal of Rheumatology 2006; 33:5 :996-1000

Porównanie pacjentów u których stwierdzano nadżerki z tymi u których ich nie było

Porównanie pacjentów z i bez zwężenia szpary stawowej

PROGNOZOWANIE PRZEBIEGU MIZS Niekorzystne czynniki: wczesne zajęcie stawu biodrowego i nadgarstka wczesne zajęcie drobnych stawów rak i stóp obecność czynnika reumatoidalnego (RF + ew. anty CCP) wczesne pojawienie się nadżerek w stawach guzki podskórne (reumatoidalne) nieprzerwyany długi okres aktywności choroby (OB, CRP) Wysoki poziom cytokin (TNF-α, IL-1, IL-6) wskazująca rozwijania się zmian destrukcyjnych w postaci nielicznostawowej: Obecność przeciwciał ANA (najmłodsza grupa wiekowa) Symetryczne zajęcie stawów i utrzymujący się wysoki OB W postaci układowej: Utrzymujący się wysoki poziom płytek krwi powyżej 6 miesięcy Płeć męska Utrzymujące się długo pozastawowe objawy Dużo objawów wyjściowych