WCZESNE ZAPALENIE STAWÓW - AKTUALNY STAN WIEDZY Prof. dr hab. med. Anna Filipowicz-Sosnowska Klinika Reumatologii Instytutu Reumatologii w Warszawie

Co to jest wczesne zapalenie stawów? Jest grupą chorób reumatycznych (i niereumatycznych) określanych jako niesklasyfikowane zapalenie stawów (NZS) o różnym początku: Jednostawowym Kilkustawowym Wielostawowym w którym czas trwania choroby jest ≤ 3 miesiące U większości chorych czynnik reumatoidalny (RF-IgM) jest ujemny Brak jest objawów umożliwiających spełnienie kryteriów klasyfikacyjnych określonej jednostki chorobowej Przebieg choroby oraz czas potrzebny do jej zdefiniowania u indywidualnych chorych są trudne do przewidzenia

30% chorych spełnia kryteria ACR dla rzs Przebieg wczesnego niesklasyfikowanego zapalenia stawów (NZS) u 1000 chorych w okresie pierwszych 3 miesięcy choroby * 30% chorych spełnia kryteria ACR dla rzs 30% chorych ma nadal niesklasyfikowane zapalenie stawów (NZS) 10% chorych z NZS prawdopodobnie rozwinie rzs (anty CCP+) 20% chorych z NZS rozwinie inne choroby Część (%?) wejdzie w samoistną remisję. * Van Aken i wsp. Clin. Exp. Rheumatol. 2003, 21, (suppl 31)

Naturalna remisja * w niesklasyfikowanym zapaleniu stawów (NZS) Autor Liczba Chorych Z NZS Okres Obserwacji (l) Remisja % Harrison BJ i wsp. 358 2 48 (1996) Tun EJ i wsp. 112 1 55 (1993) Van Aken J i wsp. 330 1 30 (2006) Quinn MA i wsp. 100 1 13 (2003) * Naturalna remisja – ustąpienie objawów klinicznych po zaprzestaniu leczenia NLPZ i/lub sterydami. (Naturalna remisja w NLPZ waha się od 55% - 13%)

Zasady postępowania we wczesnym zapaleniu stawów Ocenić ryzyko rozwoju przetrwałego, erozyjnego zapalenia stawów Potwierdzić objawy zapalenia stawu / stawów Badanie fizykalne USG RTG MRI Wykluczyć inne zapalenia stawów TRU ŁZS ReA ChZS Inne Ustalić optymalną strategię terapeutyczną * Combe B i wsp. Ann Dis 2007, 66, 34-45

* Levesque M. Arth & Rheum 2009, 60, 8, 2211-15 Czułość i specyficzność testów anty CCP u chorych z wczesnym RZS * Czułość (%) Specyficzność (%) anty-CCP1 69 - 72 74 - 80 anty-CCP2 70 - 82 90 - 95 anty-CCP3 72 - 82 93 - 92 anty MCV  70 - 84 79 - 92 RF – IgM 66 - 68 82 - 84 * Levesque M. Arth & Rheum 2009, 60, 8, 2211-15  anty-MCV test do przeciwciał dla cytrulinowanej vimentyny; Identyfikuje chorych anty-CCP2 (-), co ma znaczenie w praktyce klinicznej

Występowanie przeciwciał anty-CCP2 w innych chorobach reumatycznych i niereumatycznych * Częstość (%)‏ Wczesne RZS 55 Gościec polindromiczny 56 Gruźlica płuc 37 Pierwotny zespół Sjögrena 8 Łuszczycowe zapalenie stawów 8 Autoimmunologiczne zapalenie wątroby 8 Żółciowa marskość wątroby 1 Zapalenie wątroby HCV 0

Jakie znaczenie kliniczne ma poziom przeciwciał anty-CCP u chorych na rzs? Korelacja dodatnia Poziom anty-CCP słabo koreluje z poziomem RF Występowanie nadżerek stawowych u chorych anty-CCP (+) jest częstsze w porównaniu z chorymi anty-CCP (-) Niski poziom anty-CCP jest predyktorem dobrej odpowiedzi na leczenie MTX u chorych z wczesnym rzs Poziom anty-CCP silnie koreluje z paleniem tytoniu i jest 2-krotnie wyższy u chorych na rzs aktywnie palących lub palących w przeszłości w porównaniu z niepalącymi Najwyższe poziomy anty-CCP występowały u aktywnie palących chorych na rzs W odróżnieniu od poziomu anty-CCP, poziom RF nie różnił się u palących i niepalących chorych na rzs Lee DM i wsp. Ann Rheum Dis, 2009, 68, 201-208.

Jakie znaczenie kliniczne ma poziom przeciwciał anty-CCP u chorych na rzs? Korelacja ujemna Nie obserwuje się różnic w poziomie anty-CCP i RF u mężczyzn i kobiet Poziom anty-CCP nie koreluje z wiekiem chorych i czasem trwania choroby Poziom anty-CCP nie koreluje ze wskaźnikami aktywności choroby (OB., CRP, DAS28) Nie poziom przeciwciał, lecz ich występowanie jest ich predyktorem przejścia NZS w RZS Lee DM i wsp. Ann Rheum Dis, 2009, 68, 201-208.

Porównanie występowania anty-CCP2, anty-CCP3, anty-MCV i RF-IgM, jako czynników predykcyjnych rozwoju RZS u chorych z NZS * Przeciwciała PPV (%) NPV (%) Czułość (%) Specyficzność (%) Anty-CCP2 67,1 79 50 88,4 Anty-CCP3 64 80 56 84,6 Anty-MCV 56,3 79,2 57,4 78,4 RF-IgM 61,7 77,8 47,7 86,1 * Van der Linden M. i wsp. A & R 2009, 60, 2232- 41 (NZS = 625; PPV – pozytywna wartość predykcyjna; NPV – negatywna wartość predykcyjna) Anty-CCP2 korelował z najwyższym ryzykiem rozwoju RZS

Czułość testów anty-CCP u chorych z 2 pozytywnymi testami, którzy rozwinęli RZS z NZS * Pozytywne testy Czułość (%) anty-CCP2 + anty MCH 69 anty-CCP2 + RF - RF-IgM 74 anty-MCV+RF – RF-IgM 71 * Van der Linden M. i wsp. A & R 2009, 60, 2232- 41 Obecność 2 testów (anty-CCP2 + RF-IgM) wykazało najwyższą czułość dla rozwoju RZS z NZS

L. obecnych autoprzeciwciał Pozytywna wartość predykcyjna (PPV) dla rozwoju RZS z NZS przy obecności 1 i więcej autoprzeciwciał * L. obecnych autoprzeciwciał PPV (%) 1 autoprzeciwciało 26,5 2 autoprzeciwciała 59,6 3 autoprzeciwciała 73,3 Nieobecne autoprzeciwciała 18,8 * Van der Linden M. i wsp. A & R 2009, 60, 2232- 41 PPV wzrasta wraz z liczbą obecnych autoprzeciwciał

Poziom anty-CCP2 a progresja radiologiczna we wczesnym RZS * (średnia zmiana SHS) Test NEGATYWNY 13,1  (<25 U/ml) Poziom NISKI - UMIARKOWANY 31,4  (25 – 200 U/ml) Poziom WYSOKI 46,3  (>200 U/ml) * Syversen SW i wsp. Ann Rheum Dis 2008, 67, 212- 17  Znamienność statystyczna między grupami; p<0,05 Wysoki poziom anty-CCP koreluje z największą progresją radiologiczną

Kiedy rozpoznać wczesne RZS – przy niespełnieniu kryteriów ACR 1987? Niesklasyfikowane zapalenie kilkustawowe lub wielostawowe (obrzęki ≥ 4 stawów)‏ utrzymuje się > 3 miesiące przy RF (+) i anty-CCP2 (+)‏ lub wielostawowe utrzymujące się > 3 miesiące przy RF (-) zas anty-CCP2 (+) lub RF (+) a anty-CCP2 (-)? (pogląd kontrowersyjny!)‏ Samoograniczenie zapalenia kilku lub wielostawowego utrzymującego się > 3miesiące jest mało prawdopodobne. * Van Aken J. I wsp. Ann Rheum Dis 2006, 65, 20-5

Validation of prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis – moving toward individualized treatment decision making. Van der Helm – van Mil, Detert J, le Cessie S i wsp. Arthritis & Rheum. 2008, 58, 8, 2241-47 Cel: Opracowanie predyktorów wskazujących na progresję niesklasyfikowanego zapalenia stawów (NZS)‏ do reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS)‏ u indywidualnych chorych Ułatwienie podjęcia decyzji terapeutycznych u chorych z NZS Materiał: 288 chorych z NZS, pochodzących z 3 ośrodków - „Klinik Wczesnego Zapalenia Stawów” (WB, Niemiec, Holandii)‏ Czas trwania choroby ≤ 3 miesiące od 24 miesięcy

Ocena punktacyjna analizowanych predyktorów progresji NZS i RZS Van der Helm – van Mil i wsp. Arthritis & Rheum. 2008 Predyktory Punktacja 1. Wiek - 0 2. Kobiety - 1 3. Zapalenie stawów małe stawy rąk i stóp - 0,5 symetria zmian - 0,5 zapalenie stawów kończyn górnych - 1 zapalenie stawów kończyn górnych i dolnych - 1,5 4. Czas trwania sztywności porannej 30 - 59 min - 0,5 ≥ 60 min - 1 5. L. bolesnych stawów 1 - 8 - 0,5 ≥ 9 - 1

Ocena punktacyjna analizowanych predyktorów progresji NZS i RZS Van der Helm – van Mil i wsp. Arthritis & Rheum. 2008 Predyktory Punktacja 6. L. Obrzękniętych stawów 1 - 8 - 0,5 ≥ 9 - 1 7. Poziom CRP (mg/l)‏ 5 - 50 - 0,5 ≥ 51 - 1,5 8. RF (+) - 1 9. Anty-CCP (+) - 2 Razem - 14 Ocena: Pozytywna wartość predykcyjna (PPV) ≥ 8 p. Negatywna wartość predykcyjna (NPV) ≤ 6 p. Ocena wartości dyskryminacyjnej (AUC – wielkość pola pod krzywą)‏

Score Nie - RZS (%) RZS (%)‏ Odsetek chorych na NZS spełniających odpowiednie wartości predykcyjne „score”, którzy nie rozwinęli RZS i którzy przeszli w RZS * Score Nie - RZS (%) RZS (%)‏ 0 0 0 1 100 0 2 90 10 3 94 6 4 84 16 5 67 33 6 69 31 7 46 54 8 30 70 9 6 94 10 0 100 11 0 100 12 0 100 13 0 100 * Van der Helm – van Mil i wsp. Arthritis & Rheum. 2008, 58, 2241-47

Częstość progresji NZS w RZS – proponowane postępowanie * Wartość Proponowane predykcyjna postępowanie PPV ( ≥ 8 p) 37 % - progresja w RZS NPV ( ≤ 6 p) 55 % - nie wykazało progresji w RZS Wartości pośrednie 28 % (> 6 - < 8 p) „score” Wcześnie LMPCh (Mtx)‏ Dalsza obserwacja (NLPZ; iniekcje śródstawowe Gks)‏ Diagnostyka w kierunku innych zapaleń stawów. Ewent. LMPCh (Arechina, Sulf), NLPZ, iniekcje śródstawowe GKs)‏ * Van der Helm – van Mil i wsp. Arthritis & Rheum. 2008, 58, 2241-47

Walidowanie najistotniejsze predyktory rozwoju RZS u chorych z NZS * Czas trwania sztywności porannej ≥ 60 min. RF (+) lu anty-CCP (+)‏ * Van der Helm – van Mil, i wsp. Arthritis & Rheum. 2008, 58, 2241-47

Propozycje zmiany kryteriów klasyfikacyjnych RZS z uwzględnieniem wczesnej postaci * Kryteria ACR ACR 1987 CCP CCP 1987 + anty-CCP 7 kryt. 6 kryt. Sztywność poranna >1h + + + + Zapalenie ≥ 3 stawów + + + + Zapalenie stawów ręki + + + + Symetryczne zap. stawów + + + + Guzki reumatoidalne + + - - Czynnik R (RF+) + + + + Zmiany radiologiczne + + + - Anty-CCP (+) - + + + Liczba spełnionych kryteriów ≥ 4-7 ≥ 4-8 ≥3-7 ≥ 3-6 * Liao KP i wsp. Ann Rheum Dis 2008, 67, 1557-61

Czułość i specyficzność kryteriów ACR 1987, ACR 1987 + anty CCP, CCP7 i CCP6 w zależności od czasu trwania objawów choroby * Kryteria Czułość % Specyficzność % Wszyscy chorzy (u = 248) ACR 1987 51 91 ACR 1987 + anty CCP 55 91 CCP7 77 79 CCP6 74 81 Wczesne zapalenie stawów (≤6 mieś) (u = 66) ACR 1987 25 86 ACR 1987 + anty CCP 44 86 CCP7 63 72 CCP6 63 72 * Liao PK i wsp. Ann Rheum Dis 2008, 67, 1557-61

Cele leczenia wszesnego RZS * (zahamować / zatrzymać) POPRAWA Wczesna REMISJA REDUKCJA Niepełnosprawność Aktywność choroby Zmiany strukturalne (zahamować / zatrzymać) * V. ol. Heijole D i wsp. Ann Rheum Dis, EULAR 2008, OP-0144

+ „Okno terapeutyczne” (window of opportunity) i ścisła kontrola (tight control) są krytyczne dla osiągnięcia remisji we wczesnym RZS * Wczesne RZS Ustalone RZS (postępujący przebieg) Zaawansowane RZS Okno terapeutyczne Intensywna terapia + Ścisła kontrola Największa odpowiedź terapeutyczna Najmniejszy postęp zmian destrukcyjnych Największy odsetek remisji * Cush i wsp. J. Rheumat. Suppl. 2007, 80, 1-7

Leczenie wczesnego RZS? LMPCh Inhibitory TNF mono i/lub LMPCh { MTX ~50 % Remisja TRICORA „tight control” ERA Leczenie skojarzone „step-up” ASPIRE Czas trwania choroby ≤ 2 l. PREMIER Leczenie skojarzone „step-down” (COBRA)‏ (FIN-RACO)‏ BeSt COMET

Predykcja utrzymującej się remisji wolnej od LMPCh u chorych z wczesnym RZS w zależności od występowania autoprzeciwciał * Autoprzeciwciała Remisja Nieosiągnięcie (%) remisji HR ** Anty-CCP2 (+) 11,8 11,6 Anty_CCP3 (+) 21,9 6,0 Anty-MCV (+) 28,8 4,9 RF-IgM (+) 25 4,7 * Van der Linden M. i wsp. A & R 2009, 60, 2232- 41 ** HR – hazard ratio Test anty-CCP2 wykazał najwyższą wartość predykcyjną do osiągnięcia remisji

Czas trwania choroby < 6 miesięcy Rekomendacje ACR 2008 stosowania niebiologicznych i biologicznych LMPCh u chorych na RZS * Czas trwania choroby < 6 miesięcy Niska lub umiarkowana Wysoka Aktywność choroby Czynniki Złej prognozy Nieobecne Wysoka (3-6 mies)‏ Niebiologiczne LMPCh MTX LEF MTX + SUL + HYD Niebiologiczne LMPCh MTX LEF MTX + SUL + HYD Inhibitory TNF + MTX Obecne * Saag KG i wsp. Arthritis & Rheum. (Arthritis Care & Research) 2008, 59, 762-84

Czas trwania choroby ≥ 6 miesięcy Rekomendacje ACR 2008 stosowania niebiologicznych i biologicznych LMPCh u chorych na RZS * Czas trwania choroby ≥ 6 miesięcy Niska Wysoka Aktywność choroby Umiarkowana Niebiologiczne LMPCh MTX LEF MTX + SUL + HYD Czynniki złej prognozy Nieobecne Obecne Inhibitory TNF + MTX * Saag KG i wsp. Arthritis & Rheum. (Arthritis Care & Research) 2008, 59, 762-84

Ograniczenia rekomendacji ACR 2008 stosowania niebiologicznych i biologicznych LMPCh u chorych na RZS * Uwzględniają tylko pojęcie „poprawy” a nie „remisji” lub „niskiej aktywności choroby” Nie precyzują kiedy należy dodać drugi LMPCh lub zmienić dotychczasowy na inny u chorych z nieadekwatną odpowiedzią na MTX Nie wskazują, czy u chorych z nieadekwatną odpowiedzią na jeden inhibitor TNF należy zastosować inny, czy przejść na lek biologiczny innej klasy o innym mechanizmie działania Jaki jest pogląd na terapię „step-down” z odstawieniem leków po uzyskaniu niskiej aktywności choroby / remisji? Jaka jest dalsza strategia po osiągnięciu remisji lub niskiej aktywności choroby? * Bathan i wsp. Arthritis & Rheum. (Arthritis Care & Research) 2008, 59, 757-9

Dziękuję