konsekwencje kliniczne kolejny czynnik ryzyka chorób serca i naczyń ? Niedobór witaminy D: konsekwencje kliniczne kolejny czynnik ryzyka chorób serca i naczyń ? Piotr Głuszko

Witamina D: metabolizm i mechanizm działania ---------------------------------------------------------------------------------------------- Produkty działania promieni UV B na ergosterol roślinny: na 7 dehydrocholesterol w skórze: Ergokalcyferol (D2)                                         Cholekalcyferol (D3) 95%                                         suplement diety tłuszcz rybi, także suplement diety

Witamina D: metabolizm i mechanizm działania ---------------------------------------------------------------------------------------------- Witamina D przekształcona w 25 (OH) D, główny metabolit krążący we krwi, najlepiej odzwierciedla podaż i endogenną syntezę  25(0H) D przekształcona w najbardziej aktywną formę 1, 25(0H)2D regulującą > 200 genów

1,25 (0H)2 D Witamina D: metabolizm i mechanizm działania ---------------------------------------------------------------------------------------------- lokalnie komórki mięśniowki naczyń, śródbłonka, makrofagi, komórki sutka, jelita, stercza mogą produkować aktywną 1,25 (0H)2 D DZIAŁANIE AUTOKRYNNE parakrynne lokalne 1,25 (0H)2 D 24,25 (OH)2D parathormon DZIAŁANIE ENDOKRYNNE homeostaza wapniowo- fosforanowa

Witamina D: metabolizm i mechanizm działania ---------------------------------------------------------------------------------------------- 1,25 (0H)2 D regulacja gospodarki mineralnej Dziala głównie poprzez receptor VDR (jelito, kość, nerka, przytarczyce), wzmaga jelitową absorpcję wapnia i fosforanów zapewnia prawidłową mineralizację kości , kształtowanie zębów jest czynnikiem stymulującym osteoblasty (ale wzmaga ekspresję RANKL) w obecności wyższych stężeń parathormonu pobudza osteoklasty w nerkach reguluje wlasną syntezę i powst. 24,25(OH)2 D hamuje syntezę i wydzielanie PTH (które jest stymulowane niskim stężeniem wapnia we krwi)

Witamina D: metabolizm i mechanizm działania ---------------------------------------------------------------------------------------------- Działania „nieklasyczne” także poprzez receptory VDR działa na trzustkę, nadnercza, gonady, tarczycę, przysadkę (reguluje wydzielanie) dziala na keratynocyty skóry, makrofagi, komórki układu odpornościowego, krwiotwórczego, komórki mięśni, komórki mięśnia sercowego, śródbłonka naczyń - regulując funkcję i proliferację spowalnia „starzenie” się neuronów (SM?), normalizuje odpowiedź immunologiczną : rzs, infekcje rola w cukrzycy, w patogenezie nadciśnienia, chorób serca i naczyń hamuje proliferację (faza G1) komórek nowotworowych : raka piersi, prostaty, jajnika, jelita grubego, nawet czerniaka

Niedobory witaminy D: ------------------------------------------------------------------------------------------------- krzywica (dzieci, młodzież) osteomalacja osteoporoza zły stan uzębienia osłabienie słuchu zapalenia skóry zmniejszenie odporności na infekcje nerwice,  przewodnictwo nerwowe, osłabienie mięśni zmniejszenie sprawności ruchowej (upadki, urazy) choroby z autoimmunizacji (?) wzrost ryzyka nowotworów wzrost ryzyka chorób serca i naczyń

Przyczyny niedoboru witaminy D ------------------------------------------------------------------------------------------------ - osoby starsze - ciemna pigmentacja skóry - brak ekspozycji na światło słoneczne warunki pracy, mieszkania szerokość geograficzna (im dalej od równika…) jesień, zima filtry kosmetyczne zanieczyszczenie powietrza - otyłość - zaburzenia wchłaniania, niedobory pokarmowe - choroby nerek - choroby wątroby

Jędrzej Śniadecki lekarz i przyrodnik, ok. 1822 opisuje związek pomiędzy brakiem ekspozycji na światło słoneczne a krzywicą u dzieci

OSTEOMALACJA uogólniony ból kości, tkliwość uciskowa deformacje szkieletu osłabienie, ból mięśni Leczenie ergokalciferol Vit.D2 cholekalciferol Vit D3 inne przyczynowe

osteoporoza : ból przewlekły - niesprawność - depresja

Pandemia niedoboru witaminy D - problem światowy ---------------------------------------------------------------------------------------------- stężenie 25 (OH) D w surowicy ________________________________________________________ < 10 ng / ml ciężki niedobór 10 -20 ng / ml niedobór 21 -29 ng / ml niewystarczające stężenie > 30 ng / ml prawidłowe („ norma”) > 150 ng / ml toksyczne > 30 ng / ml < 75 nmol/ L 25 (OH) D (nie powoduje wzrostu PTH)

Pandemia niedoboru witaminy D - problem światowy ---------------------------------------------------------------------------------------------- National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) USA niedobór < 20 ng / ml 25% - 57% dorosłych Napiórkowska L., Budlewski T i wsp. Ortop.Traum.Reh. 2009, l51 Polska (Warszawa) 319 kobiet 60 – 90 lat > 30 ng/ml 3,8% 20 -30 ng/ml 12,8% <20 ng/ml 83,4% Inne badania: Europa, Indie, Australia, Azja 30 – 50 % dzieci, także dorośli

Annual incidence per 1000 women Incidence Rates for Vertebral, Wrist & Hip Fractures in Women after Age 50 -Ryzyko upadków narasta z wiekiem >65 L: 1upadek rocznie u 30% osób >80 L: 1upadek rocznie u 50% ( w tym 5-6% złamań) 50 60 70 80 40 30 20 10 Vertebrae Hip Wrist Age (Years) Annual incidence per 1000 women Wasnich RD, Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th edition, 1999

pierwsze objawy niedoboru witaminy D Starzenie się jest związane ze zmniejszoną zawartością 7 – dehydrocholesterolu w skórze, mniej receptorów VDR w innych tkankach osoba 70- letnia produkuje 75% witaminy D mniej niż 20 –letnia Holick M.F i wsp. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 80, 1678 -88 pierwsze objawy niedoboru witaminy D mialgia, miopatia – osłabienie mięśni meta- analiza 5 randomizowanych badań klinicznych: suplementacja wit. D poprawia siłę i funkcję mięśni, zmniejsza ryzyko upadków Bischoff-Ferrari H.D. i wsp. JAMA, 2004,291, 1999-2006

Działanie 1,25 (OH)2 D na mięśnie szkieletowe ------------------------------------------------------------------------------------------------- niedobór = sarkopenia mniejsza ekspresja VDR w mięśniach (Bischoff-Ferrari H.A. i wsp. J.Bone.Min.Res.2004) mniej IGF-1, wzrost IL-6, TNFα ( Grounds M.D. Biogerontology.2002, 3, 19 – 24) redukcja liczby włókien mięśniowych typu II A u osób starszych w szybkich jednostkach motorycznych ( Sorensen O.H. i wsp. Clin.Science 1979,56 ) zaburzenie regulacji Ca** na poziomie komórkowym, upośl. skurczu, zaburzenia koordynacji nerwowo -mięśniowej

Szwajcaria: 191 kobiet i 187 mężczyzn, wiek średnio 75 lat Dukas L. i wsp. Alfacalcidol reduces the number of fallers in a community- dwelling elderly population with a minimum calcium intake. J. Am.Geriatr. Soc. 2004, 52, 230 – 236 ------------------------------------------------------------------------------------------------------- Szwajcaria: 191 kobiet i 187 mężczyzn, wiek średnio 75 lat Leczenie: 1 mcg alfakalcidol /dz lub placebo przez 9 miesięcy Wyniki: # w grupie leczonych alfakalcidolem mniej osób, które upadly: (iloraz szans) OR 0,45; 95% CI 0.21 - 0.97 # mniej upadków w tej grupie: OR 0,46; 95% CI 0.22 – 0,99 Bischoff-Ferrari H.A. i wsp. Effect of vitamin D on falls. JAMA 2004, 291, 1999 ------------------------------------------------------------------------------------------------------ metaanaliza 3 badań . osób leczonych cholekalciferolem (D3) lub 1,25 (OH) D Wynik: zmniejszenie liczby upadków w obu grupach istotna redukcja liczby osób, które upadły w grupie z hormonem

National Health and Nutrition Examination Survey III (1988 -1994) rejestr 16 603 osób : obniżenie stężenia 25 (OH) D koreluje z występowaniem nadciśnienia, cukrzycy, miażdżycy, z zawałami serca, udarami mózgu, zastoinową niewydolnością serca, mikro- albuminurią Kendrick J. i wsp. Atherosclerosis 2008, doi: 10.1016 (on line)

Niedobór witaminy D wzmaga ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (CVD) WangT.J i wsp. Circulation, 2008, 117, 503 – 11. Framingham Offspring Study: 1739 badanych bez CVD w dniu „0”, obserwacja przez 5,4 lat , grupa z nadciśnieniem A ( Kaplan – Meier curves)

Niedobór witaminy D wzmaga ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (CVD) WangT.J i wsp. Circulation, 2008, 117, 503 – 11. Framingham Offspring Study: 1739 badanych bez CVD w dniu „0”, obserwacja przez 5,4 lat , bez nadciśnienia B

Hazard względny ( ryzyko względne) wystąpienia CVD w zależności od stężenia 25(OH)D we krwi pacjentów

Działanie 1,25 (OH)2 D na serce i naczynia --------------------------------------------------------------------------------------------- - hamowanie układu renina - angiotensyna –aldosteron (RAAS) - reguluje PTH: nadmiar PTH  kalcyfikacja naczyń (ale i hiperfosfatemia i niedobór PTH także wzrost ryzyka CVD) - działanie przeciwzapalne: regulacja cytokin; IL-6,TNF, CRP, NF-k B, MMPs, IFN-γ , IL-10  - hamowanie proliferacji mięśniówki naczyń - hamowanie proliferacji kardiomiocytów, redukcja przerostu l. komory (LVH) - redukuje ryzyko pęknięcia płytki miażdżycowej ? Giovannuci E. i wsp. Arch.Int. Med.. 2008, 168, 1174 2 x wzrost ryzyka zawalu serca u mężczyzn z niedoborem wit.D Dobnig H i wsp. Arch. Int. Med..2008.168, 1340 2 x wzrost ryzyka zgonu z powodu CVD ( 3258 osób, 7,7 lat obs.)

Metaanaliza 18 badań klinicznych ( ok. 57 000 pacjentów) podawanie > 500 IU / dziennie zmniejsza ryzyko zgonu CVD Autier P. i wsp. Arch. Int. Med.. 2007, 167, 1730 Prewencja niedoborow witaminy D i leczenie ------------------------------------------------------------------------------------------ Wskazówki (prewencyjne) w USA: - osoby 50 -70 lat : witamina D 400 IU /dz doustnie - osoby > 70 lat : witamina D 600 IU/ dz doustnie to mało ! wielu ekspertów sugeruje: 1000 – 2000 IU/ dz u wszystkich prawdopodobnie nawet dawka dzienna 10 000 IU jest bezpieczna (Hathcock J.N. i wsp. Am. J. Clin. Nutr.2007. 85, 6) – mam wątpliwości - ekspozycja na światlo słoneczne (twarz, ręce) 5 – 10 min = 3000 IU D3

Leczenie niedoborów ------------------------------------------------------------------------------------------- 50 000 IU D2 lub D3 doustnie 1 x w tygodniu przez 8 -12 tygodni terapia podtrzymujaca : 50 000 IU co 2 tygodnie lub 2000 IU/ dz.

Witaminy D dostępne w Polsce; DEVIKAP – krople 15 000 IU/ ml (jedna kropla = 500 IU) JUVIT - krople 20 000 IU/ml (jedna kropla = 590 IU) Vigantol - krople (jedna kropla = 670 IU) Vigantoletten – tbl a 500 IU - tbl a 1000 IU Alfakalcydol [1 (OH) D3] kaps. a 1 mcg (mikrogram) kaps. a 0,25 mcg Wskazany monitoring w surowicy Ca**, fosforu, 25 (0H) D, oznaczać GFR, inne wg wskazań