patofizjologia i leczenie Małgorzata Malec-Milewska Ból przewlekły patofizjologia i leczenie Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii CMKP Warszawa

Ból Nieprzyjemne doznanie czuciowe i emocjonalne związane z rzeczywistym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek lub opisywane w kategoriach takiego uszkodzenia IASP 1979

Podział bólu - kryterium czasu Ból ostry: czas trwania < 3 miesięcy Ból przewlekły: czas trwania > 3 miesięcy Ból przetrwały: dolegliwości bólowe występują pomimo wygojenia się tkanek

Ból ostry Ból przewlekły najczęściej receptorowy rola ostrzegawczo- -obronna TERAPIA uśmierzenie bólu Ból przewlekły złożony mechanizm powstawania nie spełnia roli ostrzegawczo-obronnej ze względu na charakter i objawy jest chorobą samą w sobie wielokierunkowe postępowanie terapeutyczne leczenie bólu

BÓL KLINICZNY RECEPTOROWY „normalny" ( somatyczny, trzewny ) FIZJOLOGICZNY KLINICZNY NIE-RECEPTOROWY NEUROPATYCZNY PSYCHOGENNY

Proces nocycepcji PERCEPCJA MODULACJA PRZEWODZENIE TRANSDUKCJA KORA DRG KORA MÓZGOWA Proces nocycepcji WDR WZGORZE PERCEPCJA MODULACJA PRZEWODZENIE TRANSDUKCJA

PERCEPCJA Kora mózgowa spełnia rolę poznawczą i jest odpowiedzialna za uświadomienie działania stymulacji bólowej , jej ocenę i za reakcje afektywne i emocjonalne. Tutaj powstaje lęk, agresja, gniew oraz kształtowane są zachowania związane z zapamiętanym bólem

BÓL PRZEWLEKŁY - RECEPTOROWY ZAPALNY Uszkodzenie tkanek Kolzenburg M. IASP Nicea 2000 odczyn zapalny mediatory stanu zapalnego - obniżenie porogu pobudliwości nocyceptorów, - sumowanie przestrzenne i czasowe bodźców, - aktywacja „śpiących” nocyceptorów NADWRAŻLIWOŚĆ NA BODŹCE MECHANICZNE I TERMICZNE Właściwości nocyceptorów wracają do normy po wygojeniu tkanek !!

DRG

genów ekspresja Nocycepcja w R.T. EAA EAA EAA EAA EAA SP SP SP SP SP A d C DRG SP EAA NO SP EAA SP EAA SP EAA SP EAA PG SP EAA EAA EAA Na+ PG SP NO EAA SP Ca++ Ca++ ekspresja genów Mg++ Ca++ NO Mg++ NMDA PLC Ca PKC DAG IP3 RE PG depolaryzacja mGluR NO NK AMPA PG AA PLA2 COX2 PG NO NOS NO PG droga rdzeniowo-wzgórzowa

Ośrodkowa sensytyzacja A d C DRG EAA SP mGluR NK AMPA NMDA mGluR NK AMPA NMDA ekspresja genów

Epidemiologia bólu neuropatycznego < 1% wszystkich dolegliwości bólowych Półpasiec: 10% Neuropatia cukrzycowa: 3,5 - 60 % Ból fantomowy: 2 - 4% ZWBM: 14% J.J. Bonica: The Management of Pain 1990

plastyczność neuronalna czynniki psychiczne, stres bóle poprzedzające skłonność genetyczna plastyczność neuronalna miejsce uszkodzenia wiek czynnik uszkadzający

Ektopowe rozruszniki nerwów DRG Ekspresje genów Uszkodzenie Ektopowe rozruszniki nerwów „afferent barrage”

C Efapsy Ból samoistny alodynia ból zależny od ukł. współczulnego B A neuron AUN DRG Efapsy alodynia ból zależny od ukł. współczulnego

Ból neuropatyczny Złożony mechanizm powstawania Patologiczne Osłabienie zstępujących mechanizmów kontroli: GABA NA, 5-HT3 Cholinerg. Opioidy CCK -B Wzgórze Kora Patologiczne unerwienie współczulne DRG NGF NGF RT NGF NGF efapsy Kanały Na TTX -R Kanały Ca VSCCs NGF Sensytyzacja Facilitacja Aktywność samoistna Neuron nieuszkodzony NGF NGF

Ból totalny, wszechogarniający Czynniki somatyczne: nowotwór patologia nowotworowa objawy wyniszczenia uboczne skutki leczenia Depresja: utrata pozycji społecznej utrata pozycji zawodowej utrata roli w rodzinie stałe zmęczenie i senność poczucie bezradności kalectwo Gniew: przeszkody biurokratyczne przyjaciele, którzy się odsunęli opóźnienia w diagnozie niekomunikatywni lekarze podenerwowanie niepowodzenia w leczeniu Ból totalny, wszechogarniający Lęk: przed bólem przed szpitalem i sposobem opieki domowej o losy rodziny przed śmiercią utratą godności osobistej utratą kontroli nad własnym ciałem

Wielokierunkowe leczenie bólu przewlekłego FARMAKOTERAPIA: ustalenie skutecznej kombinacji leków - testy farmakologiczne W wybranych przypadkach BLOKADY I NEUROLIZY ZABIEGI NEUROCHIRURGICZNE Dekompresja Neurodestrukcja Neurostymulacja REHABILITACJA dążenie do uzyskania samowystarczalności poprawa jakości życia TENS, EAK mobilizacja zstępujących mechanizmów kontroli bólu TERAPIA PSYCHOLOGICZNA modulowanie „pamięci bólowej”

Strategia leczenia (1) Dawki i rodzaje leków dobierać indywidualnie dla każdego chorego i jego rodzaju/ów bólu Utrzymywać stałe stężenie terapeutyczne leków, przez podawanie kolejnych dawek w regularnych odstępach czasu (nie w razie bólu !!!) Zmieniać lek na silniejszy, jeżeli słabszy przestaje być skuteczny

Strategia leczenia (2) W bólach przebijających stosować dawki ratunkowe odpowiednio dobranych leków Kojarzyć leki o różnych mechanizmach działania Uzupełniać leczenie odpowiednio dobranymi lekami adiuwantowymi Wybrać jeżeli to możliwe, drogę doustną podawania leków, lub inną wygodną dla chorego

Strategia leczenia (3) Leczyć i zapobiegać objawom ubocznym (zaparcia) Zwalczać inne objawy związane z przewlekłą chorobą: nudności, sedację, znużenie, świąd itd. Otoczyć szeroką wszechstronną opieką chorego i jego rodzinę (dotyczy chorych z chorobą nowotworową) Rozpoznanie i plan leczenia uzgodnić z pacjentem i uzyskać jego akceptację

VAS - VISUAL ANALOGUE SCALE Porównawcza wzrokowa skala natężenia bólu 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Pacjent określa natężenie bólu w 11 stopniowej skali 0 - całkowity brak bólu 10 - największy możliwy do wyobrażenia ból

Skala wzrokowo-analogowa ( VAS ) Ocena natężenia bólu Skala wzrokowo-analogowa ( VAS ) subiektywna ocena bólu pomiar jakości leczenia bólu - korelacja z drabiną analgetyczną WHO

Korelacja pomiędzy natężeniem bólu (skala VAS) a stosowaniem leków analgetycznych silny opioid i/lub NLPZ (lub inne) słaby opioid i/lub NLPZ (lub inne) NLPZ 1 stopień WHO 2 stopień WHO 3 stopień WHO Ból o natężeniu 1-3 Ból o nat. 4-6 Ból o natężeniu 7-10

Drabina analgetyczna WHO Morfina Fentanyl Buprenorfina NLPZ Paracetamol Tramadol Kodeina III stopień Silne opioidy II stopień Słabe opioidy I stopień Nieopioidowe leki przeciwbólowe + adjuwanty

NLPZ Mają działanie: PRZECIWBÓLOWE PRZECIWGORĄCZKOWE PRZECIWZAPALNE

MECHANIZM DZIAŁANIA NLPZ FOSFOLIPIDY KW. ARACHIDONOWY LEUKOTRIENY 5-HETE, 5-HPETE NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE COX-1, COX-2 ENDONADTLENKI HIPERALGEZJA TROMBOKSAN A2 PROSTACYKLINA PROSTAGLANDYNA E2 F2 D2

Selektywność NLPZ: Celecoxib, Rofecoxib Aspiryna 160 x silniej hamuje COX1 niż COX2 Indometocyna 60 x silniej hamuje COX1 niż COX2 Diklofenac 0,7 x silniej hamuje COX1 niż COX2 Meloksikam 0,2 x silniej hamuje COX1 niż COX2 Celecoxib, Rofecoxib ok. 180 x silniej hamuje COX2 niż COX1

Dawkowanie NLPZ -ów Metamizol 500-1000 mg co 6-8 godzin Diklofenak 50 mg co 8 godzin 75-100 mg (retard) co 12 godzin Ketoprofen 50-100 mg co 8 godzin 150 mg (retard) co 12 godzin

Nowe teorie działania NLPZ 1. Hamują ekspresję NOS Nowe teorie działania NLPZ 2. Hamują czynnik jądrowy, NF KappaB 3. Hamują adhezję i agregację limfocytów 4. Aktywują układ lipoksyn

NLPZ - najbardziej toksyczne leki Zapobiegać - nie znaczy uniknąć Czynniki ryzyka: Leczenie steroidami Wiek powyżej 65 lat Leczenie przeciwzakrzepowe Leczenie wysokimi dawkami (kilka NLPZ) Nadciśnienie tt i/lub Zastoinowa Niewydolność Krążenia Leczenie diuretykami i inhibitorami ACE Odwodnienie i/lub niewydolność nerek

NLPZ - Działania niepożądane Układ krwiotwórczy: trombocytopenia niedokrwistość agranulocytoza aplastyczna Przewód pokarmowy: objawy dyspeptyczne bóle nudności, wymioty nadżerki, krwawienia OUN: zawroty głowy upośledzenie słuchu Reakcje alergiczne - astma indukowana aspiryną Nerki: upośledzenie fitracji kłębkowej

Metamizol (Pyralgina) Ośrodkowo hamuje syntezę prostaglandyn: (mechanizm główny), poprzez blokowanie COX-3 silne działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe Obwodowo hamuje syntezę prostaglandyn: (mechanizm drugoplanowy), poprzez blokowanie głównie COX-2 (naturalny coxib) Hamuje wychwyt zwrotny adenozyny: działanie spazmolityczne i przeciwdrgawkowe Campos i wsp. Eur. J. Pharm. 1999

Paracetamol Zahamowanie ( COX-3 ) izoformy cyklooksygenazy występującej w OUN ? Zahamowanie syntazy tlenku azotu ( NOS ) ? Aktywacja 5-HTergicznego komponentu układu antynocyceptywnego

Paracetamol - dawkowanie Stosowany jako pojedyńczy analgetyk Dawka skuteczna p.o.: 1 g co 6 godz (4 g/dobę) Schug i wsp. 1999 Stosowany łącznie z NLPZ Dawka skuteczna p.o.: 1 g co 8 godz (3 g/dobę) Korpela i wsp. 1999

Paracetamol NLPZ redukcja zapotrzebowania na opioidy do 50 % Peduto, 1998 NLPZ redukcja zapotrzebowania na opioidy do 60 % Wheatley, 1998

NLPZ + Paracetamol +/- Tramadol (krople)

Opiaty, Opioidy, Narkotyki Opiaty - naturalne leki otrzymywane z opium Opioidy - naturalne i syntetyczne leki wykazujące powinowactwo do receptorów opioidowych: mi, delta, kappa (działanie antagonizowane przez nalokson) Narkotyki - pojęcie nie medyczne, ale prawne obejmujące wszystkie substancje prowadzące do uzależnienia psychicznego i fizycznego

Opioidofobia Chory i rodzina Już dostaję „nartotyki” – to koniec, umieram Położyli na mnie „krechę” – przestają leczyć Zrobią ze mnie – „narkomana” Lekarze Tolerancja – będą coraz słabiej działały Objawy uboczne – depresja oddechowa Kłopoty formalne – różowe recepty Farmaceuci Kontrole – konieczne specjalne zabezpieczenia Strach przed oszustami

TRAMADOL opioidowy i nieopioidowy 40% - 60% Tramadol podwójny mechanizm działania opioidowy i nieopioidowy 40% - 60% małe powinowactwo do receptora opioidowego µ 6000 razy mniejsze niż morfina Tramadol OPIOID NA, 5-HT3

Właściwości Tramadol-u niski potencjał wywoływania lekozależności i tolerancji brak depresji oddechowej duża siła analgetyczna - 95% aktywności petydyny różnorodność postaci i form (można stosować w bólu ostrym i przewlekłym) maksymalna dawka: 600 mg/dobę objawy niepożądane: nudności, zawroty, świąd, sedacja ( są przemijające)

Kodeina Dihydrokodeina DHC Dawkowanie: 20-60 mg co 4 godz. Dawkowanie: Preparat Retard 60, 90, 120 mg/ 2 x dobę

OPIOIDY Podział opioidów ze względu na powinowactwo do receptorów czysty agonista morfina, petydyna, fentanyl częściowy agonista buprenorfina agonistyczno-antagonistycznym pentazocyna antagonista naloxon

Podstawowy lek w leczeniu bólu o dużym natężęniu MORFINA- czysty agonista receptora mi Podstawowy lek w leczeniu bólu o dużym natężęniu Biodostępność: 30 - 69% Dawka doustna: 2-3 x większa niż pozajelitowa Drogi podania: doustna, doodbytnicza, podskórna, dożylna, ZO, PP, obwodowa Droga doustna: Pocz. działania:20-30 min, szczyt: 60 min, czas dzialania: 4godz Pocz. działania (formy retard): 1-2 godz, czas działania:12godz Wydalanie: przez nerki (dawka zależy od wydolności nerek) Dawka skuteczna: taka, która zapewni bezbolesność, na czas działania danego preparatu

„obwodowe” opioidy MF ( 1 mg ) + 1% lidokaina MF ( 0.5 - 6 mg ) ostrzykiwanie linii cięcia - P.A.) MF ( 0.5 - 6 mg ) (wstrzyknięcie dostawowe ) Fe ( 25 - 100 mcg)

1806 - Serturner wyizolował z opium substancję aktywną 1817 - Serturner nadał nazwę morfina ( Morfeusz z greckiego - bożek snu) 1923 - Robinson odkrył budowę chemiczną MF 1952 - synteza chem. MF ( mieszanka Brompton ) 86/87 - SR – morfina ( MST, M-eslon, Doltard, Vendal)

Ustalenie dawkowania morfiny: Jeżeli dawka Tramadolu 600 mg jest niewystarczająca powinna być zastąpiona 60 mg MF/24 godz (6 x 10 / 2 x 30 mg) Oznaczenie MEAC Podajemy doustnie po 5 mg MF (co 30 min), do uzyskania pożądanego efektu analgetycznego Jeżeli skuteczna dawka analgetyczna wyniosła np. 30 mg, to znaczy, że co 4 godziny należy podać połowę tej dawki (15 mg), co wynika z okresu połowicznego rozpadu morfiny. Zapotrzebowanie dobowe: 6 x 15 = 90 mg

Fentanyl - system przezskórny TTS (wprowadzony w Polsce w 1998r) Dzięki małej masie cząsteczkowej i dobrej rozpuszczalności w tłuszczach nadaje się do podawania przezskórnego Plaster Durogesic: 25, 50, 75, 100 mikro g FNT/h Czas działania: 3 doby

Buprenorfina Częściowy agonista receptora mi Dostępne postacie: tabletki podjęzykowe po 0,2 i 0,4 ampułki, postać przezskórna: Transtec TDS, uwalniający: 35, 52,5, 70 mikro gr/godz (działający 3 doby) W zakresie zalecanych - stosowanych dawek nie wykazuje efektu pułapowego

oooooooo Morfina 10 Dionina (3 etylomorfina) 50 Kodeina (3 metylomorfina) 90-120 Hydromorfon (dihydromorfinion) 1,5 Dihydrokodeina 60 Hydrokodon (dihydroksykodeinion) 10 Oksykodon (dihydrokodeinion) 10-15 Heroina (diamorfina) 3 Fentanyl-TTS 0,1 Metadon 5-10 Buprenorfina 0,2-0,4

nudności skurcz wymioty zwieraczy depresja zaparcia oddechowa Wielokierunkowe działania opioidów, głównie niepożądane zaparcia depresja oddechowa nadmierna sedacja

Leki wspomagające (adjuwanty): Leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, imipramina, doksepina, mianseryna, dezipramina) Leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenytoina, clonazepam) Środki znieczulenia miejscowego (ksylokaina, meksyletyna) Kortykosteroidy (dexametazon) Blokery receptora NMDA (ketamina, dekstrometorfan-tussal) Leki przeciwlękowe i nasenne Leki przeciwwymiotne Przeczyszczające, rozkurczowe Leki przeciwświądowe

Leki przeciwdepresyjne (LPD) Zwiększają stężenie monoamin (NA, 5 HT) hamując ich fizjologiczną inaktywacji, przez opóźnienie ich wchłaniania zwrotnego Nasilają działanie stosowanych opioidów Blokują receptor NMDA

Amitryptylina Imipramina Doksepina Dawka wstępna - 10 mg, Dawka maksymalna- 75 mg/24 godz. Objawy niepożądane: Retencja moczu Suchość w ustach Zaparcia Tachykardia (50% leczonych) Napady jaskry Ogólna niesprawność Senność Zmęczenie

Leki przeciwdrgawkowe Stosowane w leczeniu bólów neuropatycznych Hamują samoistne pobudzenia we włóknach nerwowych, poprzez blokowanie patologicznych kanałów sodowych Karbamazepina (Amizepin) Dawka wstępna-100 mg Dawka maksymalna-1800 mg Fenytoina, Kwas walproinowy, Klonazepam Objawy niepożądane: Uszkodzenie szpiku kostnego Ataksja Senność Spowolnienie myślenia Zaburzenia dyspeptyczne

Gabapentyna Ca++ GBP? GBP? VGCC VGCC NMDA Glutaminiany SP, CGRP Pośredni wzrost stężenia GABA - zablokowanie dekarboksylazy glutaminianowej GPB - działanie na podjednostkę 2 VGCC

Gabapentyna Zastosowanie - ból neuropatyczny: Neuralgia popółpaścowa - skuteczność 33% / 8% placebo Neuropatia cukrzycowa - skuteczność 39% / 22% placebo Dawkowanie: 300 - 2400 (3600) mg/dobę Objawy niepożądane: ataksja, senność, zawroty głowy Rowbotham MC et al. IASP PRESS 2000

Lamotrigina Blokuje patologiczne kanały sodowych TTX-r, zlokalizowane w ogniskach patologicznych pobudzeń Zmniejsza uwalnianie EAA WSKAZANIA: ból neuropatyczny DAWKOWANIE: 50 - 200 mg/dobę Rowbotham MC et al. IASP PRESS 2000

Lidokaina zlokalizowane w ogniskach patologicznych pobudzeń Selektywnie blokuje patologiczne kanały sodowe zlokalizowane w ogniskach patologicznych pobudzeń bez przerwania przewodnictwa we włóknach nerwowych Miejsce działania: nerwiak, ektopowe rozruszniki nerwu, zwój rdzeniowy Dawkowanie: Wolny wlew: (9 mg/min) dożylny 3 - 5mg/kg lidokainy 2 - 3 razy tygodniowo Meksyletyna (Mexitil): 400 - 600mg/24 godz (p.o.)

Bisfosfoniany i Kalcytonina w leczeniu bólu nowotworowego Ból kostny (przerzuty do kości) – czynniki chemiczne i mechaniczne Resorpcja osteoklastyczna  osteoporoza  złamania patologiczne Bisfosfoniany i kalcytonina łączą elementy leczenia przyczynowego i objawowego, zmniejszają resorpcję kości Bisfosfonian - Klodronian (Bonefos) dawki 2 x 800 mg doustnie Pamidronian (Aredia) dożylnie - powolny wlew Kalcytonina - 100 j domięśniowo lub donosowo 1 x /24 godz.

Kortykosteroidy w leczeniu bólu nowotworowego Wskazania: Ból neuropatyczny Wzmożone ciśnienie śródczaszkowe Rozsiany ból kostny Działanie: Przeciwzapalne Przeciwobrzękowe Przeciwwymiotne Poprawiają apetyt Poprawiają nastrój Najczęściej stosowany - dexametazon Dawki: 2 – 24mg/24 godz.

Schematu WHO jest skuteczny u 85% chorych W przypadkach, w których postępowanie wg. schematu jest nieskuteczne należy skierować chorego do poradni leczenia bólu, gdzie jest możliwość zastosowania technik inwazyjnych: blokad neuroliz innych procedur specjalistycznych

Miejsce wykonania neurolizy chemicznej 1/ neuroliza podpajęczynówkowa 2/ neuroliza zewnątrzoponowa 3/ neurolizy nerwów obwodowych nerw trójdzielny nerwy międzyżebrowe 4/ neurolizy układu współczulnego zwój gwiaździsty splot trzewny pień współczulny lędźwiowy splot podbrzuszny górny zwój nieparzysty

Blokada splotu trzewnego

Wielowymiarowy charakter bólu Ekspresja bólu Cierpienie i postawa wobec bólu Percepcja Nocycepcja

Za to, że nie stosowałeś prawidłowo drabiny WHO