MECHANIZMY USZKODZENIA KOMÓREK I TKANEK – IMPLIKACJE KLINICZNE Dr n. biol. Agnieszka Pawełczyk Zakład Immunopatologii Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych Akademia Medyczna w Warszawie

Zewnętrzna obrona ciała UKŁAD ODPORNOSCIOWY Zewnętrzna obrona ciała usuwanie cząsteczek przez szybkie przechodzenie powietrza ponad małżowinami śluzówka, rzęski kwas szybka zmiana pH komensale spłukiwanie dróg moczowych lizozym komensale skóra, bariera fizyczna, kwasy tłuszczowe, komensale niskie pH, komensale pochwy

PATOGENY WEWNĄTRZKOMÓRKOWE I ZEWNĄTRZKOMÓRKOWE NACZYNIE KRWIONOŚNE POWIERZCHNIA ŚLUZÓWKI komórka zakażona wirusam bakterie na nabłonku sfagocytowana bakteria pasożyty we krwi TKANKI CIAŁA JAMY CIAŁA bakterie w tkankach nicienie w jelitach pasożyty wewnątrz komórki

ODPORNOŚĆ WRODZONA NABYTA FAGOCYTY LIMFOCYTY MONOCYTY LIMFOCYTY T MAKROFAGI NEUTROFILE KOMÓRKI NK CZYNNIKI HUMORALNE LIMFOCYTY T LIMFOCYTY B

Fagocyty linii fagocytów jednojądrzastych mózgowe komórki mikrogleju makrofagi pęcherzykowe komórki Kupfera wątroby monocyty krwi makrofagi osiadłe węzłów chłonnych komórki prekursorowe szpiku kostnego makrofagi śledzionowe nerkowe fagocyty mezangialne maziówkowe komórki A

FAGOCYTOZA TWORZENIE FAGOSOMU LIZOSOM NISZCZENIE I TRAWIENIE FAGOCYTOZA ŁĄCZENIE SIĘ LIZOSOMÓW UWALNIANIE PRODUKTÓW BAKTERYJNYCH

SKŁADNIKI UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO leukocyty limfocyty fagocyty komórki pomocnicze inne komórki B komórki T limfocyty fagocyty neutrofile eozynofile bazofile kom. tuczne trombocyty PRZECIWCIAŁA CYTOKINY DOPEŁNIACZ MEDIATORY ZAPALNE INTERFERONY CYTOKINY

Przykłady współdziałania między cytokinami IL - 2 AKTYWACJA KOMÓRKI IFN γ SYNERGIZM IL - 1 IL - 2 INDUKCJA RECEPTORA

Przykłady współdziałania między cytokinami IFN γ IL - 4 IgE IFN α ANTAGONIZM

Przyleganie komórki NK (N) do komórki docelowej (T)

Ultrastruktura komórek blastycznych: - mitochondria (M), - kropelki lipidowe (L), - elektronowo geste ziarnistości (G)

Ultrastruktura blastycznej komórki B: - siateczka śródplazmatyczna (E), - aparat Golgiego (G)

Zabijanie Leischmania przez makrofagi

Funkcje limfocytów

AKTYWACJA DOPEŁNIACZA

AKTYWACJA DOPEŁNIACZA

PRZECIWCIAŁO – ELASTYCZNY ŁĄCZNIK

AKTYWACJA DOPEŁNIACZA

FUNKCJE DOPEŁNIACZA

CHEMOTAKSJA mediatory zakażenia

Aktywność dopełniacza 1. OPSONIZACJA KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE C3b C3 iC3b

Aktywność dopełniacza 2. LIZA 3. AKTYWACJA DOPEŁNIACZ KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE LIZA AKTYWACJA C3b C3 iC3b KOMÓRKA DOCELOWA FAGOCYT

Interferony - są to glikoproteidy, do których wytwarzania zdolne są wszystkie komórki organizmu ludzkiego.

Interferony IFN α β WIRUS ZAKAŻONA KOMÓRKA ANTYGEN IFN γ NK

Interferony Właściwości: immunologiczne – min. regulacja ekspresji MHC klasy I i II na komórce cytostatyczne ograniczanie zakażeń wirusowych (we wczesnej, nieswoistej fazie obrony indukują stan odporności antywirusowej). przeciwwirusowe

Interferony alfa i beta wytworzone w zakażonej komórce, pobudzają w sąsiednich komórkach 2 różne mechanizmy przeciwirusowe: Indukują kinazę białkową, która hamuje fosforylację i przez to blokuje translację wirusa. Indukuje syntetazę 2.5 oligoadenylową, która aktywuje endonukleazę degradującą wirusowe RNA.

REAKCJA NA PATOGENY ZEWNĄTRZ- I WEWNĄTRZKOMÓRKOWE INTERFERONY

Nieprawidłowe reakcje immunologiczne mogą być odpowiedzialne za rozwój różnych patologii zarówno narządowych jak i układowych. Poznanie ich mechanizmów, w tym wpływu ostrych i przewlekłych zakażeń, może wyjaśnić przyczyny wielu chorób o nieustalonej dotąd etiopatologii.

ZABURZENIA UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO NIESZKODLIWY ANTYGEN NADWRAŻLIWOŚĆ UKŁAD ODPORNOŚCIOWY NIEDOBÓR IMMUNOLOGICZNY AUTOIMMUNIZACJA ZAKAŻENIE WŁASNE ANTYGEN WŁASNY

MECHANIZMY IMMUNOPATOLOGICZNE TYPU KOMÓRKOWEGO 1. CYTOTOKSYCZNOŚĆ Tc ŚMIERĆ KOMÓRKI I NIEDOBÓR CZYNNOŚCIOWY WIRUS W KOMÓRCE MÓZGOWEJ

2. USZKODZENIE PRZESTRZENNE MECHANIZMY IMMUNOPATOLOGICZNE TYPU KOMÓRKOWEGO 2. USZKODZENIE PRZESTRZENNE ZIARNINIAK USZKODZONA CZYNNOŚĆ NERWU PIEŃ NERWOWY

3. PRZEWLEKŁE ZAPALENIE W STAWACH MECHANIZMY IMMUNOPATOLOGICZNE TYPU KOMÓRKOWEGO 3. PRZEWLEKŁE ZAPALENIE W STAWACH łuszczka przewlekła odpowiedź zależna od komórek T w stawie kompleksy immunologiczne makrofag PMN komórka plazmatyczna nadżerka w chrząstce zapalnie zmieniona błona maziowa

4. NADMIERNE UWALNIANIE CYTOKIN MECHANIZMY IMMUNOPATOLOGICZNE TYPU KOMÓRKOWEGO 4. NADMIERNE UWALNIANIE CYTOKIN WSTRZĄS ZAPAŚĆ KRĄŻENIOWA MARTWICA KRWOTOCZNA CYTOKINY

ODPOWIEDŹ IMUNOLOGICZNA PRZECIW WIRUSOM Wirusy – bezwzględne pasożyty wewnątrzkomórkowe zakażenia ostre i przewlekłe 2. Mechanizmy odporności nieswoistej. IFN i komórki NK 3. Mechanizmy odporności swoistej. przeciwciała limfocyty Tc

OCHRONA GOSPODARZA PRZED ZAKAŻENIEM WIRUSOWYM

Różne rodzaje zakażenia wirusowego POCZĄTEK ZAKAŻENIA KONSEKWENCJE PRZYKŁAD OSTRY WYZDROWIENIE I ELIMINACJA WIRUSA wirus grypy rota wirusy LATENCJA, PO REAKTYWACJI UWALNIANE SĄ NOWE WIRUSY WIRUS OSPY WIETRZNEJ/ PÓŁPAŚĆCA, WIRUS OPRYSZCZKI PRZETRWANIE Z UWALNIANIEM CIĄGŁYM LUB PRZERYWANYM WIRUS HBV, WIRUS EPSTEINA-BARRA NIEOSTRY PRZETRWAŁA, POWOLNA INFEKCJA WIRUS ODRY (PODOSTRE TWARDNIEJACE ZAPALENIE MÓZGU - SSPE)

ODPOWIEDŹ IMUNOLOGICZNA PRZECIW WIRUSOM 4. Strategie unikania układu immunologicznego gospodarza: zmienność antg. hamowanie działania IFN (EBV) hamowanie transportu MHC II na powierzchnię kom. (adenowirusy) kodowanie produkcji cytokin (EBV)

ODPOWIEDŹ IMUNOLOGICZNA PRZECIW WIRUSOM 4. Strategie unikania działania układu immunologicznego gospodarza: zmienność antg. hamowanie działania IFN (EBV) hamowanie transportu MHC II na powierzchnię kom. (adenowirusy) kodowanie produkcji cytokin (EBV) zakażanie komórek immunokompetentnych wytwarzanie substancji obronnych

GLIKOPROTEIDY I PEPTYDY ANTAGONIŚCI Substancje obronne wirusów: GLIKOPROTEIDY I PEPTYDY ANTAGONIŚCI wirusy herpes (HCV i ludzki CMV) wytwarzają glikoproteidy wiążące receptory Fc IgG, co możne zaburzać aktywację dopełniacza i blokować działanie antywirusowe swoistych przeciwciał. wirusowi HCV przypisuje się zdolność produkcji peptydów antagonistów, które mogą blokować receptory na L B produkujących swoiste przeciwciała.

MECHANIZMY ANTY IFN, HAMOWANIE MHC I Substancje obronne wirusów: MECHANIZMY ANTY IFN, HAMOWANIE MHC I niektóre wirusy (np. EB i adeno-) są zdolne do stymulacji mechanizmów obronnych przeciwdziałaniu interferonu. Wytwarzają one krótkie odcinki DNA hamujące aktywację kinazy białkowej pobudzanej przez IFN, która blokuje translację inne wirusy (np. CMV) wytwarzają białka hamujące transport MHC klasy I na powierzchnie komórki co uniemożliwia rozpoznanie zakażonych komórek przez limfocyty cytotoksyczne. Ponadto niektórym wirusom przypisuje się zdolność produkcji homologów cytokin lub ich receptorów.

IMMUNOPATOLOGIA ZAKAŻEŃ WIRUSOWYCH USZKODZENIE TKANEK ZALEŻNE OD TWORZENIA KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH. (HBV) USZKODZENIE TKANEK ZA POŚREDNICTWEM LIMFOCYTÓW T. (wirus limfocytowego zapalenia OMR) ZAKAŻENIE WIRUSOWE PRZYCZYNA ZJAWISK AUTOIMMUNOLOGICZNYCH (USZKODZENIA, MIMIKRA). (wirus Theilera) ZAKAŻENIE KOMÓREK UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO.

Zakażenie przez wirusy komórek immunokompetentnych Limfocyty B wirus Epsteina – Barr wirus opryszczki mysiej Limfocyty T ludzki limfotropowy wirus 1 i 2 HIV wirus odry Makrofagi wirus Visna wirus cytomegalii

Odporność przeciwbakteryjna i przeciwgrzybicza System obrony przeciwciała fagocytoza neutralizujące alternatywna droga aktywacji dopełniacza uwalnianie cytokin

Mechanizmy immunopatogenności

Mechanizmy immunopatogenności POJEDYNCZA TOKSYNA LUB ADHEZJA DO NABŁONKA Paciorkowce typu A Vibrio cholerae PRZECIWCIAŁA NEUTRALIZUJĄCE TOKSYNA DZIAŁANIE OGÓLNE

Mechanizmy immunopatogenności POJEDYNCZA TOKSYNA LUB ADHEZJA DO NABŁONKA INWAZJA Paciorkowce typu A Vibrio cholerae Guzowata postać trądu ODP.TYPU KOMÓRKOWEGO TOKSYNA DZIAŁANIE OGÓLNE

Mechanizmy immunopatogenności MIEJSCOWA INWAZYJNOŚĆ I MIEJSCOWA TOKSYCZNOŚĆ POJEDYNCZA TOKSYNA LUB ADHEZJA DO NABŁONKA INWAZJA Paciorkowce typu A Vibrio cholerae Guzowata postać trądu Staphylococcus aureus TOKSYNA MIEJSCOWA INWAZJA DZIAŁANIE OGÓLNE

Mechanizmy immunopatogenności MIEJSCOWA INWAZYJNOŚĆ I MIEJSCOWA TOKSYCZNOŚĆ POJEDYNCZA TOKSYNA LUB ADHEZJA DO NABŁONKA INWAZJA PRZECIWCIAŁA NEUTRALIZUJĄCE ODP.TYPU KOMÓRKOWEGO ODP.TYPU KOMÓRKOWEGO I HUMORALNA TOKSYNA MIEJSCOWA INWAZJA DZIAŁANIE OGÓLNE

Immunopatologia zakażeń bakteryjnych i przeciwgrzybiczych 1. NADMIERNE UWALNIANIE CYTOKIN – WSTRZĄS SEPTYCZNY, REAKCJA SHWARTZMANA 2. ZABURZENIA UWALNIANIA CYTOKIN – PRZEWLEKŁE USZKODZENIA TKANEK

ODPORNOŚĆ NA INWAZJE PIERWOTNIAKÓW I NICIENI INWAZJE SWOISTE I PRZEWLEKŁE NEUTROFILE, EOZYNOFILE, PŁYTKI KRWI LIMFOCYTY T (!) : Th1 i Th2

MECHANIZMY UNIKANIA ODPWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ PRZEZ PASOŻYTY otoczka lipofosfoglikanowa L.major (aktywacja C) glikoproteina T. cruzi unik „wybuchu tlenowego” (pasożyty wewnątrzkomórkowe) (T. gondi, Leishmania) atak immunologiczny (przetrwanie: E. histolitica, tasiemce) mimikra (Schistosoma) immunosupresja

IMMUNOPATOLOGIA W ZAKAŻENIACH PASOŻYTNICZYCH WZROST LICZBY I AKTYWNOŚCI MAKROFAGÓW POWSTAWANIE ZIARNINIAKÓW SŁONIOWACIZNA TWORZENIE KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH UWALNIANIE MEDIATORÓW KOM ÓREK TUCZNYCH WSTRZĄS ANAFILAKTYCZNY REAKCJE PODOBNE DO DYCHAWICY OSKRZELOWEJ AUTOPRZECIWCIAŁA NADMIERNA PRODUKCJA CYTOKIN IMMUNOSUPRESJA

NADWRAŻLIWOŚĆ

Zakażenie a nadwrażliwość Nadwrażliwość – nadmiernie pobudzona odp. immunologiczna powodująca uszkodzenie tkanek. Mechanizmy nadwrażliwości mogą występować w przewlekłych lub nawracających zakażeniach o różnej etiologii (wirusy, bakterie, pasożyty grzyby)

NADWRAŻLIWOŚĆ TYP I – ANAFILAKTYCZNA (IgE) TYP II (IgG LUB IgM) TYP III – KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE TYP IV – REAKCJA OPÓŹNIONA: KONTAKTOWA TUBERKULINOWA ZIARNINIAKOWA

Wszystkie typy nadwrażliwości mogą prowadzić do uszkodzenia tkanek w czasie przewlekłych lub nawracających infekcji, ale typ I występuje jedynie przy specyficznych predyspozycjach zakażonego organizmu.

Typ I reakcji nadwrażliwości (anafilaktyczny) podczas pierwszego kontaktu z obcym antygenem – alergenem powstają przeciwciała głównie w klasie IgE obecne w tkankach kom. tuczne wiążą te Pc (przeciwciała), ponieważ posiadają na swej powierzchni receptory Fc IgE. Każdy kolejny kontakt z tym samym antygenem – alergenem powoduje degranulację kom. tucznej i uwalnianie mediatorów reakcji zapalnych (anafilaktycznych) do tkanki

MECHANIZM NADWRAŻLIWOŚCI TYPU I

Typ II - cytotoksyczny Kom. po przyłączeniu przeciwciała skierowanego przeciw jej antygenom: ulega opsonizacji i jest fagocytowana przez makrofagi (receptor Fc) 2) na skutek adherencji immunologicznej zostaje sfagocytowana przez makrofagi (C3) 3) może zostać zniszczona w mechanizmie ADCC przez komórki K 4) przyłączenie kolejnych składników dopełniacza (C1-C9) prowadzi do efektu cytolitycznego

PRZECIWCIAŁA (Pc) – na powierzchni komórki znajdują się różne antygeny, które mogą być rozpoznawane przez swoiste przeciwciała (po zakażeniu wewnątrzkomórkowym – antygeny czynnika zakaźnego). Pc wiążą się z tymi antygenami, a następnie do ich Fc może przyłączyć się makrofag lub komórka K i w mechanizmie fagocytozy lub cytotksyczności komórka zwana docelową zostaje uszkodzona

DOPEŁNIACZ (C) Pc związane z Ag na komórce docelowej aktywują C’ na drodze klasycznej, dochodzi do aktywacji składowych dopełniacza; aktywne składowe 7 – 9 C’ mają właściwości perforyn i powodują lizę błony komórkowej komórki docelowej . Powstała w procesie aktywacji składowa C3b obecna na komórce docelowej jest rozpoznawana przez receptory komórek efektorowych (np. makrofagów, K) co może spowodować przyłączenie tych komórek i zniszczenie komórki docelowej.

Typ III nadwrażliwości (uszkadzanie tkanek przez KI) W przebiegu zakażenia w płynach ustrojowych i na powierzchni tkanek pojawiają się KI (kompleksy immunologiczne) tworzone przez antygeny czynników zakaźnych i swoiste Pc. Cząsteczka Pc związana w KI nabiera nowych właściwości m. in. Aktywuje układ dopełniacza i łączy się z aktywną składową C3b. Krążące KI „wyłapywane” są przez erytrocyty ponieważ znajdują się na nich receptory (CR1) dla C3 (700).

NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU III KATEGORIE CHORÓB KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH PRZYCZYNA ANTYGEN MIEJSCE ODKŁADANIA SIĘ KOMPLEKSÓW 1. UTRZYMUJĄCA SIĘ INFEKCJA ANTYGEN ZAKAŻONY DROBNOUSTRÓJ NARZĄD (Y) 2. AUTOIMMUNIZACJA AUTOANTYGEN NERKI, STAWY, TĘTNICE, SKÓRA 3. WDYCHANY ANTYGEN PLEŚNIE, ANTG. PŁUCA ROŚLINNE I ZWIERZĘCE

RODZAJE CHORÓB KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH PRZETRWAŁA INFEKCJA trąd, gorączka krwotoczna dengue, WZW,gronkowcowe zapalenie wsierdzia CHOROBA AUTOIMMUNIZACYJNA reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy, zapalenie wielomięśniowe INHALACJA MATERIAŁU ANTYGENOWEGO płuco farmera, płuco hodowli gołębi

Odkładanie kompleksów immunologicznych w ścianach naczyń krwionośnych IC wyzwalają z układu dopełniacza C3a i C5a, które z kolei pobudzają bazofile do wydzielania amin naczynioruchowych Kompleksy działają bezpośrednio na bazofile i płytki, co prowadzi do uwalniania amin. Te ostatnie (np. histamina, hydroksytryptamina ) powodują skurcz śródbłonków, co zwiększa przepuszczalność naczyń

Odkładanie się kompleksów immunologicznych w ścianach naczyń krwionośnych Zwiększona przepuszczalność naczyń wpływa na odkładanie się KI w ich ścianach . Indukuje to agregację płytek i aktywację dopełniacza. Zagregowane płytki tworzą mikrozakrzepy na odsłoniętym kolagenie błony podstawnej śródbłonków. Neutrofile gromadzą się miejscowo pod wpływem składowych dopełniacza ale nie mogą wchłonąć kompleksów. Wydzielają swoiste enzymy lizosomalne, powodując dalsze uszkodzenia ściany naczyniowej.

ODKŁADANIE SIĘ KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH W ŚCIANACH NACZYŃ KRWIONOŚNYCH

ODKŁADANIE SIĘ KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH W ŚCIANACH NACZYŃ KRWIONOŚNYCH

Transport i usuwanie kompleksów immunologicznych. U naczelnych kompleksy wiązane via CR1 na erytrocytach są transportowane do wątroby, gdzie usuwane sa przez makrofagi wątrobowe. Kompleksy uwolnione z erytrocytów przez czynnik I są pochłaniane przez komórki mające receptory dla Fc i C (w tym makrofagi). Solubilizacja dużych kompleksów, które mogą być sfagocytowane bezpośrednio przez makrofagi tkankowe.

TRANSPORT I USUWANIE KOMPLEKSÓW IMMUNOLOGICZNYCH

Eliminacja KI Erytrocyty usuwają KI z małych naczyń krwionośnych do wątroby i śledziony gdzie kompleksy te mogą być degradowane przez osiadłe tam mononukleary. Sama obecność KI w krążeniu nie jest groźna dla organizmu. Uszkadzające tkanki mechanizmy zaczynają działać dopiero wówczas gdy kompleksy odkładają się w tkankach. Do odkładania się KI w tkankach może dochodzić w czasie przewlekłych zakażeń kiedy spada efektywność eliminacji tych kompleksów z krążenia i równocześnie wzrasta przepuszczalność naczyń krwionośnych.

Efektywność eliminacji KI z krążenia ulega znacznemu obniżeniu wówczas gdy tworzą się długotrwałe KI, wskutek czego spada ilość czynnych receptorów CR1 na erytrocytach. Erytrocyty słabo wyłapują KI, a przeładowane monocyty w wątrobie i w śledzionie przestają efektywnie je degradować. Równocześnie ze zwiększeniem ilości krążących KI w długotrwałych zakażeniach wzrasta przepuszczalność naczyń spowodowana aminami uwalnianymi przez komórki tucze, bazofile, płytki krwi oraz zaktywowane składniki dopełniacza.

KI odkładają się w tkankach – skórze, nerkach, mięśniach, a szczególnie w naczyniach krwionośnych i kłębkach nerkowych wzbudzając procesy zapalne. Patogenność KI zależy od ich wielkości, stosunku ilości Ag do Pc i klasy immunoglobulin. Duże kompleksy są usuwane z krążenia w ciągu kilku minut, ponieważ lepiej przylegają do transportujących je erytrocytów.

Niewielkie KI, szczególnie z dużym nadmiarem Ag, mają największą tendencję do odkładania się w tkankach. KI zawierające IgG są dobrze wiązane przez erytrocyty i systematycznie usuwane z krążenia, a następnie degradowane w śledzionie i wątrobie.

Typ IV nadwrażliwości – odpowiedź komórkowa opóźniona Komórki wywołujące opóźnioną odpowiedź (głównie LCD4) musiały być wytworzone przez gospodarza w odpowiedzi na wcześniejszy kontakt z danym antygenem. Rozróżnia się 3 rodzaje nadwrażliwości typu IV: kontaktowa tuberkulinowa ziarniniakowa Dwa pierwsze rodzaje tych reakcji stosuje się czasem w diagnostyce, trzeci natomiast występuje podczas przewlekłych lub nawracających zakażeń.

CHARAKTERYSTYKA REAKCJI TYPU IV – NADWRAŻLIWOŚCI OPÓŹNIONEJ CZAS REAKCJI OBRAZ KLINICZNY BADANIE HISTOLOGICZNE ANTYGEN KONTAKTOWY 48-72 godz. wyprysk limfocyty, później makrofagi, obrzęk naskórka NASKÓRKOWY (nikiel, guma, trucizna bluszczu) TUBRKULINOWY miejscowe stwardnienie limfocyty monocyty makrofagi ŚRÓDSKÓRNY (np.tuberkulina) ZIARNINIAK 21 – 28 dni twardnienie (skóry, płuc) makrofagi, kom. nabłonkowate, kom. olbrzymie, włóknienie UTRZYMUJĄCE SIĘ KI

W reakcji nadwrażliwości typu IV zwaną ziarniniakową swoiste dla danego Ag limfocyty T z receptorami CD4 w kontakcie z tym antygenem produkują wiele cytokin. Cytokiny (głównie TNF) pwodują, że makrofagi ulegają przemianie w komórki nabłonkowe, te zaś łączą się w komórki nabłonkowate, te zaś łączą się w komórki olbrzymie. Zapoczątkowuje to procesy włóknienia prowadzące do martwicy, co klinicznie można zaobserwować jako stwardnienie tkanki.

Przewlekłe zakażenia ludzi, w których wykrywa się opóźnione reakcje komórkowe – Nadwrażliwość typu IV: gruźlica Trąd Sarkoidoza Leishmanioza Listerioza Grzybice Przyczyną są patogeny długotrwale stymulujące swoimi antygenami układ immunologiczny.