Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Akademia Medyczna w Warszawie „LECZENIE STANÓW NAGLĄCYCH W DIABETOLOGII WYNIKAJĄCYCH Z NIEDOBORU INSULINY”

Zespoły kliniczne powstające w wyniku ostrego niedoboru insuliny Kwasica i śpiączka ketonowa Nieketonowa, hipermolalna śpiączka Kwasica i śpiączka mleczanowa

ZMNIEJSZENIE TKANKOWEGO ZUŻYCIA GLUKOZY NIEDOBÓR INSULINY  KATABOLIZM BIAŁEK ZMNIEJSZENIE TKANKOWEGO ZUŻYCIA GLUKOZY  LIPOLIZA Glikogenoliza w wątrobie, w mięśniach Uwalnianie WKT Hiperaminoacydemia Hiperlipidemia Hiperglikemia  Glukoneogeneza  Ketogeneza wątrobowa Cukromocz, diureza osmotyczna  Azot w moczu Hiperketonemia Hiperketonemia Odwodnienie komórek Utrata wody i elektrolitów Dychawica Kwasica metaboliczna Utrata K+ z komórek Odwodnienie Nudności, wymioty Ketonuria Hipoksja tkanek Zagęszczenie krwi Laktacydemia Utrata Na+ i K+ z moczem Wstrząs oligowolemiczny, spadek RR Hiposja tkanek Oporność tkanek na insulinę Utrata ustrojowych zapasów K+ Zmniejszenie przepływu nerkowego osocza Pobudzenie kory nadnerczy Zmniejszenie przepływu krwi przez mózg Bezmocz  Mocznik Śpiączka (zgon)

Rola hormonów antagonistycznych do insuliny w regulacji produkcji glukozy, lipolizy i ketogenezy u osób z kwasicą ketonową Glukagon Hormon wzrostu Norepinefryna Epinefryna Kortizol PRODUKCJA GLUKOZY LIPOLIZA KETOGENEZA

Czynniki wywołujące kwasicę i śpiączkę ketonową Ostre zakażenia bakteryjne lub wirusowe ~ 50% Przerwanie lub błędy w insulinoterapii ~ 15% Opóźnienie rozpoznania cukrzycy ~ 8% Niektóre ostre choroby niezakaźne ~ 7% Czynniki nieustalone ~ 20%

Rozpoznanie i ocena stopnia ciężkości kwasicy i śpiączki ketonowej - Glikemia mg% HCO3 mmol/l Zaburzenia świadomości Zaburzenia metaboliczne pH Acetonuria Łagodna kwasica ketonowa > 350 < 18 < 7,36 + - Umiarkowana kwasica ketonowa > 350 < 15 < 7,20 + - Ciężka kwasica ketonowa > 500 < 10 < 7,10 + + utrata przytomności Śpiączka ketonowa > 500 < 10 < 7,10 +

Postępowanie rozpoznawcze Zebranie lub weryfikacja (rodzina) wywiadów: - okoliczności rozwoju ketozy Badanie fizyczne: - stan układu krążenia, funkcja mózgu, nasilenie odwodnienia i kwasicy, objawy wskazujące na inne choroby Badanie labolatoryjne: - ocena metabolizmu, adaptacja do ketozy, wydolność narządów, warunki leczenia Wnioski diagnostyczne, plan postępowania Założenie specjalistycznej dokumentacji

Postępowanie lecznicze w kwasicy i śpiączce ketonowej Leczenie insuliną - zahamowanie ketabolizmu białek, glukoneogenezy i lipolizy, oraz przywrócenie komórkowej asymilacji glukozy i innych substratów Wyrównywanie niedoborów wody i elektrolitów Wyrównywanie zaburzeń kwasowo-zasadowych (wodorowęglan sodu) Czynności dodatkowe: - terapia antybiotykami - tlenoterapia - podanie heparyny - odsysanie zalegającej treści żołądkowej

Leczenie kwasicy ketonowej Optymalne stężenie insuliny w surowicy U/ml Stymulacja transportu potasu 100 95 90 85 Pobudzenie asymilacji glukozy 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 Hamowanie lipolizy 30 Hamowanie glukoneogenezy 25 20 Hamowanie glikogenolizy 15 10 5

A. Leczenie insuliną Czas (h) Insulina w roztworze 1 2 3 4 5 Dorośli: 1 2 3 4 5 Dorośli: dożylnie: - wlew ciągły * domięśniowo 4 j. 0,1 j/kg/h 12 - 16 j. 8 j. 8 j. 8 j. 8 j. Dzieci: dożylnie: - wlew ciągły * domięśniowo 0,1 j/kg/h 0,25 j/kg 0,1 j/kg 0,1 j/kg 0,1 j/kg 0,1 j/kg * Domięśniowe podawanie insuliny - tylko w sytuacjach koniecznych. Wynik leczenia insuliną kontroluje się co 1-2 godz. W przypadku jego nieskuteczności należy zwiększyć szybkość wlewu, aż do uzyskania wystarczającego zmniejszenia glikemii. Gdy glikemia osiągnie wartość 11,1 mmol/l (200 mg%), można zmienić sposób podawania insuliny na wstrzyknięcia podskórne. * Roztwór insuliny do infuzji dożylnej zawierający 5 j.m. w 1 ml przyrządza się mieszając w strzykawce: 0,5 ml (50 j.m.) insuliny, 1 ml 20% albuminy oraz 8,5 ml 0,9% NaCI. Jeśli nie dysponuje się albuminą, można użyć roztworu o składzie 0,5 ml (50 j.m.) insuliny i 9,5 ml 0,9% NaCI, ale układ pompy infuzyjnej, przed podłączeniem do żyły chorego, należy dwukrotnie wypełnić roztworem insuliny.

B. Wyrównywanie niedoborów wody i elektrolitów W przeciętnych przypadkach śpiączki ketonowej niedobór wody określa się na 4-6 l, sodu na 7-10 mmol/kg m.c., chloru na 5-7 mmol/kg m.c., potasu na 3-5 mmol/kg m.c. Płyny wyrównawcze i elektrolity Czas (h) 1 2 3 4 następne 2 l w ciągu 8 h 0,9 % roztwór NaCI 1,5 l 1,0 l 1,0 l 1,0 l Potas (K) 20 mmol/h Oznaczanie stężenia elektrolitów we krwi co 2 godziny i modyfikacje szybkości ich podawania Podawanie potasu: przy kaliemii < 3 mmol/l zwiększyć prędkość wlewu K+ do 39 mmol/h (3,0 g KCI) przy kaliemii 3-4 mmol/l zwiększyć prędkość wlewu K+ do 26 mmol/h (2,0 g KCI) przy kaliemii 5-6 mmol/l zmniejszyć prędkość wlewu K+ do 13 mmol/h (1,0 g KCI) przy kaliemii > 6 mmol/l wstrzymać wlew K+

C. Wyrównywanie zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej W przeciętnych przypadkach (pH > 7,0) podawanie NaHCO3 jest przeciwwskazane NaHCO3 należy podać tylko w ciężkiej kwasicy ketonowej (pH < 7,0 lub zasób zasad < 5 mmol/l) Jeśli są wskazania podaje się 60-100 mmol NaHCO3 (w ciągu 15-20 minut) Dawkę tę należy powtórzyć w odstępach 30 minutowych, aż pH krwi osiągnie wartość 7,0-7,1

Przyczyny powstania alkalozy podczas leczenia NaHCO3 Regeneracja NaHCO3 pod wpływem insulinoterapii z kwasów ogranicznych: Na - acetooctan 3,0 mmol/l Na - beta-hydroksymaślan 11,0 mmol/l Na - mleczan 2,5 mmol/l Na - wolne kwasy tłuszczowe 2,5 mmol/l 19 mmol/l Przedłużona hiperwentylacja

Alkaloza po NaHCO3 - powikłania Ostre nasilenie hipokalemii i hipofosfatemii Zmniejszenie przepływu mózgowego Zniesienie pozytywnego wpływu kwasicy na krzywą dysocjacji Hb-O2

Stosowanie fosforanów Nie zaleca się rutynowego stosowania fosforanów Jeśli stężenie PO4 jest < 1,0 mg% należy w ciągu 24 h uzupełnić 25-50% niedoboru podając fosforan potasu z szybkością 1,5 - 2,5 mmol/h

D. Czynności dodatkowe Odsysanie zawatości żołądka Monitorowanie diurezy godzinowej Leczenie ewentualnej infekcji Tlenoterapia Profilaktyka zakrzepów

Postępowanie lecznicze w 6-24 h i później Zmiana sposobu insulinoterapii - domięśniowe lub podskórne podawanie insuliny Dożylne podawanie roztworu glukozy (~10 g/h) Dalsze uzupełnianie wody i elektrolitów Żywienie doustne

Nieketonowa hipermolalna śpiączka cukrzycowa (NHŚ) Stężenie glukozy  600 mg/dl ( 34 mmol/l) Osmolalność osocza  320 mOsm/l pH krwi tętniczej  7,30 Wodorowęglany  15 mmol/l Osm = 2 (Na+ + K+) + glukoza (mmol/l) + mocznik (mmol/l)

Cukrzyca świeżo rozpoznana Zaniedbania w leczeniu cukrzycy Diazoksyd Niedobór insuliny Cukrzyca świeżo rozpoznana Zaniedbania w leczeniu cukrzycy Diazoksyd Fenotyina -blokery Diuretyki (tiazydy) Zużycie glukozy Glukoneogeneza Stężenia glukozy we krwi Diureza osmotyczna Żywienie perenteralne Infuzje glukozy Utrata H2O, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, PO2+4 Katabolizm białek Azot mocznika Odwodnienie Czynność nerek Wstrząs Osmolalność osocza  Glukagon  Glikokortikoidy  Katecholaminy Śpiączka Zakażenia Zawał serca Udar mózgu Zabieg operacyjny Inne stresy Podaź glikokortikoidów Wymioty Biegunka Moczówka prosta  Odczuwania pragnienia Ograniczona podaż płynów

Cechy kliniczne NHŚ Powolny rozwój, najczęściej u osób w starszym wieku z cukrzycą typu 2 Często stwierdza się: - objawy ogniskowego uszkodzenia CUN - odwodnienie lub wstrząs Wysoki wskaźnik śmiertelności

Przeciętne niedobory wody i elektrolitów u chorych z nieketonową, hiperosmotyczną śpiączką cukrzycową Woda - 150 ml/kg m.c Na+ - 7 mmol/kg m.c K+ - 10 mmol/kg m.c CI- - 5 mmol/kg m.c P - 70-140 mmol Ca++ - 50-100 mmol Mg++ - 50-100 mmol

Postępowanie w NHŚ 1. Postępowanie w 1- 2 godz. Insulina Podawanie insuliny szybkodziałającej w ciągłej infuzji dożylnej wg zasad jak w śpiączce ketonowej. Oznaczanie glikemii co 1-2 godz. Płyny Podanie 2 l hipotonicznego (0,45%) roztworu NaCI w ciągu 2 h. Monitorowanie ośrodkowego ciśnienia żylnego (OCŻ). W przypadku obniżonego OCŻ wlew 0,9% NaCI, aż OCŻ podwyższy się do wartości 0,68 - 0,88 kPa (70-90 mmH2O) Jony potasowe Podawanie KCI we wlewie z szybkością 10-20 mmol/h od początku leczenia. Inne czynności Rozpoznanie przyczyny wywołującej śpiączkę. Leczenie swoiste i przyczynowe. Wskazane oznaczenie mleczanu we krwi.

2. Postępowanie dalsze - 3 - 24 godz. Postępowanie w NHŚ 2. Postępowanie dalsze - 3 - 24 godz. Insulina Dalsze podawanie insuliny dożylnie, aż glikemia zmniejszy się do 11,1 mmol/l (200 mg/dl). Zmiana sposobu podawania insuliny: 8-12 j. domięśniowo co 4-6 h. Płyny Kontunuacja wlewu hipotonicznego roztworu NaCI, szybkość podawania zgodnie z OCŻ. Zmiana na 5% roztwór glukozy w momencie, gdy glikemia zmniejszy się do 11,1 mmol/m (200 mg/dl). Jony potasowe Podawanie KCI we wlewie kroplowym z szybkością 20 mmol/h, jeżeli wytwarzanie moczu jest wystarczające. Może być konieczne podawanie większej ilości jonów potasowych. Inne czynności Należy rozważyć leczenie małymi dawkami heparyny.

3. Postępowanie po ustąpieniu ostrych objawów Postępowanie w NHŚ 3. Postępowanie po ustąpieniu ostrych objawów Insulina Preparaty insuliny o przedłużonym działaniu. Płyny Dalsze uzupełnianie wody i elektrolitów. Jony potasowe Podawanie jonów potasowych doustnie przez 5-7 dni. Inne czynności Ocena możliwości leczenia dietą i pochodnymi sulfonylomocznika.

Kwasica mleczanowa Osoby zdrowe: Stan kwasicy metabolicznej spowodowany nagromadzeniem mleczanu we krwi powyżej 5 mmol/l Osoby zdrowe: prawidłowe wytwarzanie mleczanu na czczo 0,4-1,2 mmol/l dobowe wytwarzanie kwasu mlekowego ~1500/mmol (mięśnie, erytrocyty, mózg, skóra)

Nadmierne gromadzenie mleczanu może być następstwem Zwiększonej produkcji kwasu mlekowego w wyniku: - nasilenia glikolizy beztlenowej - zmiany aktywności dehydrogenazy kwasu mlekowego (hipoksja, wstrząs) Upośledzonego zużywania mleczanu - w procesie glukoneogenezy (biguanidy) - w cyklu kwasów trójkarboksylowych Zwiększonej produkcji i upośledzonego zużywania

Typ „A” kwasicy mleczanowej Nadmierne wytwarzanie kwasu mlekowego jest następstwem hipoksji tkanek i komórek: Wstrząs - kardiogenny - endotoksyczny - hypowolemiczny Niewydolność serca Uszkodzenie funkcji Hb: - Co-Hb, Met-Hb, Cn-Hb Niedokrwistość ostra (krwotok)

Typ „B” kwasicy mleczanowej Kojarzy się z cukrzycą i wieloma chorobami, niepożądanymi działaniami leków lub substancji toksycznych, oraz wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi. Choroby układowe - cukrzyca - choroby wątroby, nerek - białaczki, siatkowice - ostre zakażenia, posocznica Leki: - biguanidy - etanol, metanol, glikol etylowy, salicylany - odżywianie pozajelitowe: fruktoza, sorbitol, ksylitol Wrodzone choroby metaboliczne: - niedobór glukozo-6-fosfatazy (glikogenoza I) - niedobór fruktozo-1-6-dwufosfatazy - niedobór karboksylazy pirogronianowej

Cechy kwasicy mleczanowej u chorych na cukrzycę CECHY KLINICZNE Nagły i szybki rozwój objawów kwasicy metabolicznej - oddech Kussmaula - wymioty, bóle brzucha - zaburzenia świadomości Obecność innej, ciężkiej choroby (wątroby, nerek, serca, zakażenia) Wysoka śmiertelność

Cechy kwasicy mleczanowej u chorych na cukrzycę - c.d. CECHY BIOCHEMICZNE Ciężka kwasica metaboliczna (niskie pH, NaHCO3) Zwiększona luka anionowa Prawidłowe lub obniżone stężenie Na+, CI- a wysokie stężenie K+ w surowicy Niewielka lub umiarkowana hiperglikamia Zwiększony iloraz: mleczan/pirogronian (>10)

Leczenie Zaprzestanie podawania biguanidów Zmniejszenie hipoksji Wyrównanie odwodnienia i hipowolemii Normalizacja ciśnienia tętniczego (postępowanie przeciwwstrząsowe) Wyrównywanie kwasicy metabolicznej (NaHCO3, THAM? - w niewydolności nerek) Dożylny wlew glukozy i insuliny (hamowanie wytwarzania kwasu mlekowego) Diureza wymuszona lub hemodializa (usuwanie nadmiary Na+, biguanidów)