CHOROBY POLIGENOWE Dorota Gieruszczak-Białek Klinika Diabetologii Dziecięcej i Wad Wrodzonych

Dziedziczenie wieloczynnikowe Wzajemne oddziaływanie pewnej liczby genów zajmujących różne loci – cechujących się, każdy z osobna, i łącznie z czynnikami środowiskowymi małym, lecz addytywnym ( sumujacym się) efektem.

Dziedziczenie wieloczynnikowe Wśród chorób uwarunkowanych genetycznie najliczniejsze są choroby dziedziczone wieloczynnikowo Stanowią bardzo częstą przyczynę chorobowości i wczesnej umieralności (wrodzone wady serca, zawał serca,nowotwory, choroby psychiczne, cukrzyca, choroba Alzheimera)

Dziedziczenie wieloczynnikowe Rodzaj choroby Częstość występowania przy urodzeniu (na 1000) Chorobowość w populacji (na 1000) Chromosomowe 6 3.8 Monogenowe 10 32 Choroby wieloczynnikowe ~50 ~600

Zaburzenia wieloczynnikowe Cechy wieloczynnikowe ilościowe-wzrost, masa ciała, inteligencja, ciśnienie krwi Cechy wieloczynnikowe jakościowe-cukrzyca, padaczka, wady cewy nerwowej, przerostowe zwężenie oddźwiernika

Dziedzicznie wieloczynnikowe- probant z wieloczynnikową cechą jakościową często jedyna chora osoba w rodzinie ryzyko dla określonej rodziny jest wyższe niż w populacji, ale w porównaniu z cechami mendlowskimi jest niskie analiza rodowodu nie pozwala na udowodnienie dziedziczenia wieloczynnikowego-niezbędne są badania nad zgodnością u bliźniąt i badania korelacji rodzinnych

Badania nad zgodnością u bliźniąt Monozygotyczne-genetycznie jednakowe,powstaja z jednej zygoty, która dzieli się na dwa zarodki podczas pierwszych 13 dni ciąży (3-4/1000 we wszystkich populacjach) Dizygotyczne-mają po połowie genów wspólnych, dwie komórki jajowe zapłodnione przez dwa plemniki(w Europie 9-20/1000)

Badania nad zgodnością u bliźniąt

Badania nad zgodnością u bliźniąt Monozygotyczne, a dizygotyczne Zgodność, a niezgodność Rola czynników środowiskowych(zwykle bliźnięta wychowywane są podobnych warunkach) Duża wartość badań nad bliźniętami, które zostały rozdzielone we wczesnym dzieciństwie i były wychowywane oddzielnie

Badania nad zgodnością u bliźniąt

Badania nad zgodnością u bliźniąt

Badania nad zgodnością u bliźniąt-zgodność pod względem cech jakościowych Cecha Monozyg(%) Dizyg(% Schorzenia atopowe 50 4 Rozszczep wargi +/- rozszczep podniebienia 35 5 Cukrzyca 40 6 Niepełnosprawność intelektualna 60 3 Padaczka 37 10 Schizofrenia 45 12 Nowotwór 17 11

Badania nad zgodnością u bliźniąt-zgodność pod względem cech jakościowych Współczynnik zgodności waha się od kilku do kilkudziesięciu procent-im wyższa jest wartość współczynnika zgodności, tym większy jest udział czynników gentycznych

Badania korelacji wśród rodzin

Badania korelacji wśród rodzin Wartości korelacji rodzinnych pod względem wymienionych cech są bliskie tym, jakich można oczekiwać na podstawie proporcji wspólnych genów

Badania korelacji wśród rodzin Częstość występowania obniża się odpowiednio do zmniejszania się proporcji wspólnych genów, ale u wszystkich osób spokrewnionych przewyższa wartość dla populacji

Cechy wieloczynnikowe ilościowe Wiele prawidłowych właściwości człowieka uwarunkowanych jest w taki sposób jak cechy ciągłe(ilościowe)-wzrost, masa ciała, inteligencja, ciśnienie krwi, całkowita liczba listewek Cechy te z definicji wykazują gradację typową dla rozkładu ciągłego

Cechy wieloczynnikowe ilościowe Wzrost zależy nie tylko od czynników genetycznych, ale także środowiskowych-obserwuje się tendencję do regresji w kierunku średniej.

Cechy wieloczynnikowe ilościowe

Cechy wieloczynnikowe-jakościowe DUŻE WADY ROZWOJOWE- wady serca, wady ośrodkowego układu nerwowego,wrodzone zwężenie oddźwiernika, rozszczep wargi i podniebienia PRZEWLEKŁE DOROSŁYCH- padaczka, cukrzyca, schizofrenia, stwardnienie rozsiane

Rozszczep wargi i podniebienia

Rozszczep wargi i podniebienia Rodzice dziecka zdrowi, w rodzinie nie występował rozszczep Każdy rodzic posiada pewną liczbę nie w pełni funkcjonalnych genów od których zależy formowanie się wargi i podniebienia, ale musi mieć również dostateczną liczbę genów funkcjonujących prawidłowo Od jednostronnego rozszczepu wargi do obustronnego rozszczepu wargi z pełnym rozszczepem podniebienia

Cechy wieloczynnikowe-jakościowe Krytyczne znaczenie ma stan równowagi pomiędzy liczbą genów o uposledzonej funkcji i liczbą genów działających prawidłowo. Wada wystąpi, gdy przekroczony zostanie pewien próg. Podatność można przedstawić w postaci krzywej Gausa. Im cięższa jest wada tym bardziej krzywa podatności przesuwa się w prawo.

Cechy wieloczynnikowe-jakościowe

Cechy wieloczynnikowe-jakościowe

Metody analizy cech wieloczynnikowych Analiza sprzężeń Analiza asocjacji(porównywanie częstości określonych alleli danego miejsca genowego pomiędzy grupą osób chorych i grupą kontrolną osób zdrowych) Badanie par rodzeństw (1/2/1-badanie odchyleń od oczekiwanego rozkładu alleli) Analiza mutacji genów kandydujących

Poradnictwo genetyczne w rodzinach obarczonych chorobami uwarunkowanymi wieloczynnikowo Ustalenie prawidłowego rozpoznania i potwierdzenie(danymi z piśmiennictwa) wieloczynnikowego uwarunkowania Wrodzone wady rozwojowe uwarunkowane wieloczynnikowo są zawsze wadami izolowanymi-uwaga na niebezpieczeństwo zaniżenia wielkości ryzyka genetycznego

Poradnictwo genetyczne w rodzinach obarczonych chorobami uwarunkowanymi wieloczynnikowo Ryzyko ponownego urodzenia dziecka z wadą lub chorobą uwarunkowaną wieloczynikową choć zwiększa się dziesięciokrotnie pozostaje małe -do 5% Zróżnicowanie populacyjne W niektórych wadach znaczenie ma płeć probanta Poznanie czynników środowiskowych pozwala na prowadzenie profilaktyki pierwotnej

Opis przypadku 3 tygodniowy chłopiec (CI, PI, 3200/54) przyjęty z powodu wymiotów. Objawy nasiliły się w ciągu ostatnich trzech dni, początkowo ulewał, obecnie wymioty po każdej próbie karmienia. Przy przyjęciu w stanie ogólnym średnim, mc-3330(łaknienie dobre, stolce prawidłowe), cechy odwodnienia. W badaniach dodatkowych pH-7,49, pozostałe bez zmian.

Przerostowe zwężenie oddźwiernika WYSTĘPOWANIE-5/1000 chłopców,1/1000 dziewczynki ROZPOZNANIE-wyczuwalna „oliwka”poniżej prawego łuku żebrowego, usg potwierdza(pogrbienie warstwy mięśniowej,czasem badanie radiologiczne POWIKŁANIA- przy opóźnionym rozpoznaniu(ciężkie odwodnienie, alkaloza i hipokaliemia), zapalenie błony śluzowej żołądka i zapalenie przełyku, zachłyśnięcie LECZENIE –operacyjne ROKOWANIE -dobre

Przerostowe zwężenie oddźwiernika-poradnictwo genetyczne

Opis przypadku 2 letni chłopiec przyjęty w stanie śpiączki. Od kilkunastu dni gorzej zjadał, więcej pił, mniej chętnie się bawił, stawał się senny. W dniu przyjęcia kilkakrotnie wymotował.Przy przyjęciu znaczne cechy odwodnienia(stracił 2kg w stosunku do wyniku z bilansu dwulatka-5 tyg temu), sucha skóra, zajady, oddech kwasiczy, zapach acetonu z ust. W badaniach dodatkowych pH-6,96, cukier- 1000mg%, cukromocz, obecność ciał ketonowych w moczu

Cukrzyca ETIOLOGIA-predyspozycja genetyczna(antygeny zgodności tkankowej-HLA DR3 i DR4 skojarzone z heterogennością w zakresie subregionu DQB1 oraz B8 i B15, wiele mutacji w różnych chromosomach), czynniki środowiskowe( 50% bliźniąt, wirusy coxackie ), zjawiska immunologiczne(ICA-pciała pwyspowe, GADA-pdekarboxylazie kwasu glutaminowego, IAA-pinsulinie endogennej)

Cukrzyca ROZPOZNANIE LECZENIE (kwasica, metody kontroli) POWIKŁANIA

Cukrzyca-poradnictwo genetyczne Ryzyko populacyjne 1/300 Rodzeństwo chore 1/14 (1/5 jeśli u obojga DR3/DR4) Bliźniak 1/3 Matka chora na cukrzycę- 1/50-1/33 Ojciec chory na cukrzycę 1/25-1/16