Podstawowe problemy w diagnostyce chorób wątroby Prof. dr hab. Janusz Cianciara Instytut Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych Akademii Medycznej w Warszawie

Wywiad – istotne informacje! Nadużywanie alkoholu Leki potencjalnie hepatotoksyczne Paraleki, witaminy, zioła Podróże Cukrzyca, otyłość, nadwaga Przetaczanie krwi (przed 1992 r) Przyjmowanie narkotyków drogą dożylną Choroby występujące rodzinnie

Przebieg choroby Bardzo często bezobjawowy – od fazy ostrej choroby do marskości wątroby Często bez żółtaczki! Brak wspólnych objawów charakterystycznych dla przewlekłej choroby wątroby - świąd skóry (PBC) - vasculitis (zakażenie HCV) - dyskomfort w pr. podżebrzu (duża wątroba – stłuszczenie, choroba alkoholowa) Osłabienie, przewlekły zespół zmęczenia, bóle mięśniowe i stawowe !

Badania w diagnostyce chorób wątroby Morfologia krwi, liczba płytek krwi Bilirubina całk. i zw. AST, ALT, ALP, GGT, CK HBsAg, DNA HBV, anty-HCV, RNA HCV Lipidogram Glikemia na czczo Kwas moczowy

Badania w diagnostyce chorób wątroby Wysycenie transferyny - Fe/TIBC Ceruloplazmina Białko całkowite i proteinogram Czas protrombinowy, INR ANA, ASMA, AMA, anty-LKM, anty-SLA TSH Usg z Dopplerem CT NMR

Diagnostyka obrazowa USG z Dopplerem Zmiany ogniskowe Stłuszczenie wątroby Rozrost podścieliska – włóknienie Przepływy w żyłach wątrobowych Przepływ w żyle wrotnej

Badania wirusologiczne - HBV W Polsce około 300 000 osób jest zakażonych HBV Nie wykrycie HBsAg w surowicy nie wyklucza zakażenia HBV U około 10% osób HBsAg (-), anty-HBc (+) można wykryć DNA HBV Znaczenie poziomu wiremii DNA HBV (PCR) Patologia pozawątrobowa – vasculitis (np. kłębkowe zapalenie nerek)

Badania wirusologiczne - HCV W Polsce około 700 000 osób jest zakażonych HCV Stwierdzenie anty-HCV w surowicy wymaga badania RNA HCV U osób z zaburzeniami odporności anty-HCV mogą być nie wykrywane (zakażeni HIV, hemodializowani) U < 1% zakażonych nie stwierdza się RNA HCV w surowicy (PCR) – badanie RNA HCV w wątrobie i limfocytach krwi Przeciwciała anty-HCV wykrywa się po 2 – 4 tyg. trwania choroby, a nie od zakażenia

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV związek pewny mieszana krioglobulinemia (vasculitis) kłębkowe zapalenie nerek guzkowe zapalenie tętnic zespół suchości błon śluzowych

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV związek prawdopodobny autoimmunologiczne zapalenie tarczycy małopłytkowość anemia aplastyczna porfiria skórna późna liszaj płaski włóknienie płuc

Poziom bilirubiny Większość chorób wątroby przebiega bez żółtaczki Pierwsze badanie poziomu bilirubiny – oznaczenie bilirubiny całk. i związanej Często hiperbilirubinemie czynnościowe Marskość wątroby przez lata bez żółtaczki Stan podżółtaczkowy – zły objaw rokowniczy w marskości wątroby Żółtaczka nie jest wykładnikiem cholestazy

Poziom bilirubiny Izolowany wzrost poziomu bilirubiny nie związanej ( z kwasem glukuronowym) to najprawdopodobniej zespół Gilberta

Aktywność ALT i AST Aktywność ALT – wątroba Aktywność AST – wątroba nerki mózg mięśnie (↑kinaza kreatynowa,CK) „Makro-AST”

ALT i AST – stopień uszkodzenia wątroby Aktywność ALT i AST wykładnikiem procesu zapalno-martwiczego w wątrobie, a nie uszkodzenia funkcji wątroby! Przykłady: - ciężkie alkoholowe zapalenie wątroby ALT 200 – 400 IU/l - marskość wątroby 60 – 100 IU/l - szybki spadek aktywności ALT w masywnej martwicy hepatocytów – hepatitis fulminans

Nonalcoholic fatty liver (NAFL) - ALT Przewlekłe podwyższenie aktywności ALT bez uchwytnych przyczyn u osoby nie nadużywającej alkoholu to najczęściej: - stłuszczenie wątroby (NAFL) lub - niealkoholowe stłuszczenie wątroby z zapaleniem (NASH)

Aktywność ALT i AST Wirusowe zapalenia wątroby Ostre wzw A, ALT>AST wartości > 2000 IU/l Ostre wzw B, ALT>AST wartości ALT 1000 -1500, AST 300 – 600 IU/L Ostre wzw C, ALT >AST, wartości 200 -300 IU/l lub znacznie wyższe Aktywność ALT i AST może szybko obniżać się u chorych z nadostrym zapaleniem wątroby - masywną martwicą (zły objaw prognostyczny)

Wysokie wartości aktywności ALT i AST Ostre uszkodzenie miąższu wątroby - ostre niedokrwienie wątroby (wstrząs, niewydolność krążenia, posocznica) ostre wirusowe zapalenie wątroby uszkodzenia toksyczne, często AST>ALT

Nieznaczny wzrost aktywności ALT Często: stłuszczenie wątroby (choroba metaboliczna) stłuszczenie wątroby z zapaleniem przewlekłe zapalenie wątroby etiologii wirusowej, polekowej lub toksycznej autoimmunologiczne zapalenie wątroby Rzadko: hemochromatoza choroba Wilsona choroby ogólnoustrojowe – celiakia, kolagenozy, niedoczynność tarczycy

Naturalny przebieg zakażenia HCV ALT U/L 400 300 włóknienie CIRRHOSIS 10% 200 70-80% 100 10-20% 40 5 10 15 20 YEARS

Przewlekle podwyższona aktywność ALT(n=354) (wg Przewlekle podwyższona aktywność ALT(n=354) (wg. Ramesh i Sanyal, Journal of Hepatology, 2005) Rozpoznanie % NASH 34 NAFLD 32 Zapalenie kryptogenne 9 Polekowe 7,6 Zdrowa wątroba 5,9! Alkohol 2,8 AIH 7 inne 22!

Fosfataza alkaliczna Izoenzymy: wątroba, kości, jelito, łożysko Wyższe wartości normy u dzieci i młodzieży Wyższe wartości od 3 trymestru ciąży Nadczynność tarczycy Niewydolność krążenia Lymphoma Choroba Pageta

Fosfataza alkaliczna Podwyższona aktywność FA Nacieki lub ziarniniaki w wątrobie: - gruźlica - sarkoidoza - zakażenia grzybicze - lymphoma

Przydatność oznaczania aktywności FA Aktywność FA nie różnicuje pomiędzy cholestazą zewnątrzwątrobową i wewnątrzwątrobową Koniecznie oznaczanie obu parametrów - zarówno FA i GGT Izolowany wzrost FA - problem pozawątrobowy Wzrost FA i GGT- problem hepatologiczny

ɣ - glutamylotransferaza - GGT Podwyższone wartości: - BMI (otyłość, nadwaga) ! - choroba metaboliczna ! - stłuszczenie wątroby ↑TGL, ↓ HDL, cukrzyca - nadużywanie alkoholu - primary biliary cirrhosis - PBC, - primary sclerosing cholangitis - PSC

Stłuszczenie wątroby Najczęściej bezobjawowy wzrost transaminaz Niekiedy hepatomegalia Dyskomfort w prawym podżebrzu Niekiedy męczliwość, znużenie Objawy zespołu metabolicznego Wykluczenie innych chorób Biopsja wątroby?

Przyczyny stłuszczenia wątroby: Zespół metaboliczny otyłość, cukrzyca Alkohol Leki :glikokortykoidy, tamoxifen, amiodaron, diltiazem, inhibitory proteazy (HAART) Zakażenie HCV (genotyp 3a) Przewlekłe choroby zapalne (RZS, SLE)

Polekowe uszkodzenie wątroby Wyniki badań biochemicznych są uzależnione od rodzaju uszkodzenia wątroby: - cholestatyczne - miąższowe - mieszane

Toksyczne-polekowe uszkodzenie wątroby Przy uszkodzeniu bezpośrednim a) objawy krótko po przyjęciu leku b) zjawisko powtarzalne i przewidywalne c) toksyczność zależy od dawki d) bez objawów alergicznych e) uszkodzenie hepatocytów, zwykle bez cholestazy

Uszkodzenie polekowe - immunoalergiczne Uszkodzenie immunoalergiczne a) objawy po tygodniach, rzadziej po miesiącach b) uszkodzenie nieprzewidywalne c) często wysypka, eozynofila, gorączka d) poprawa po odstawieniu leku (2-3 tyg.) e) brak poprawy po odstawieniu – inna patologia

 ----------------------------------------- Aktywność AlAT, FA i GGT w różnych postaciach polekowego uszkodzenia wątroby Uszkodzenie ALT FA GGT  ----------------------------------------- hepatocytów > 2 x N N N cholestatyczne N > 2 x N > 2 x N mieszane > 2 x N > 2 x N > 2 x N

Hemochromatoza Najczęstsza dziedziczna choroba wątroby Choroba w pełni rozwinięta: brunatne przebarwienie skóry (80%) marskość wątroby (70%) cukrzyca (55%) artropatia (45%) uszkodzenie mięśnia sercowego (20%) częściej chorują mężczyźni

Hemochromatoza Poziom wysycenia transferyny → Fe/TIBC > 45% Podwyższone stężenie ferrytyny w surowicy Złogi żelaza w obrazie hist.pat. wątroby Cukrzyca, artropatia, choroby serca Badania genetyczne - mutacja genu HFE na chromosomie 6

Choroba Wilsona Recesywna autosomalna choroba genetyczna najczęściej pomiędzy 5 a 25 rokiem życia, rzadziej > 30 do 40 rż. obniżony poziom ceruloplazminy < 10 mg/dl wzmożone dobowe wydzielanie miedzi z moczem pierścień Kaysera-Fleischera (nie zawsze) hemoliza – w ostrej niewydolności wątroby zróżnicowany obraz kliniczny badania krewnych

Autoimmunologiczne zapalenia wątroby Autoimmunologiczne zapalenie wątroby Typ I, II, III ɣ-globuliny, ANA, SMA, anty- LKM, SLA-LP, ANA i SMA ≥ 1 : 160 (IFL) Duża wartość badania hist.pat. wątroby Primary biliary cirrhosis (PBC) - AMA, IgM ↑, GGTP ↑, FA ↑, AST>ALT Primary sclerosing cholangitis (PSC) - GGTP ↑FA ↑

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby typu I i II Najczęściej kobiety, w wieku dojrzewania lub w okresie menopauzy Miano ANA i SMA ≥ 1:160 (IFL) Współistniejące choroby z autoagresji (np. choroba tarczycy, stawów) Poprawa po podaniu glikokortykosteroidów U kobiet w wieku 50 – 80 lat przebieg zwykle łagodny, często poziom gamma globulin prawidłowy i brak autoprzeciwciał !

Cholestaza Zapalenie wątroby z cholestazą: toksyczne lub polekowe uszkodzenie wątroby, PBC, PSC Podwyższone wartości - GGT - fosfataza alkaliczna - kwasy żółciowe - cholesterol całk. ( z wyjątkami) Wzrost poziomu bilirubiny nie jest wykładnikiem cholestazy

Pierwotna żółciowa marskość wątroby - PBC Najczęściej kobiety, w okresie menopauzy Stany podżółtaczkowe, świąd skóry Wysokie wartości GGTP i FA Obecność autoprzeciwciał AMA W 5% przypadków obecne tylko anty-M2 Podwyższone stężenie IgM Dobra skuteczność preparatów UDCA

Pierwotnie stwardniające zapalenie dróg żółciowych - PSC Postępujące zwężenie dróg żółciowych Rozpoznanie zwykle pomiędzy 30-40 rż. Częściej u mężczyzn Świąd skóry, żółtaczka, zapalenie dróg żółciowych Wzrost aktywności FA, GGT Przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofili 30% pacjentów ma chorobę zapalną jelit (colitis ulcerosa) ECPW Cholangiocarcinoma ( antygen CA 19 – 9)

Alkoholowa choroba wątroby Wywiad?, nadużywanie alkoholu? Kobiety > 20g czystego alkoholu /dobę, mężczyźni > 30g/dobę Wysoka aktywność GGT (szybka normalizacja po odstawieniu alkoholu) AST>ALT, leukocytoza Duża objętość krwinki czerwonej (MCV) Stłuszczenie i zapalenie wątroby Niedokrwistość, polineuropatia, drżenie włókienkowe, bezsenność

Trudne przypadki diagnostyczne Możliwość występowania kilku czynników uszkadzających wątrobę u jednego pacjenta np.: przewlekłe zapalenie wątroby typu C autoimmunologiczne zapalenie wątroby t. II stłuszczenie wątroby polekowe uszkodzenie wątroby Leczenie?

Trudne przypadki diagnostyczne Zespoły nakładania, np.: - pzw C / AIH - pzw C / zespół metaboliczny - PBC / AIH - PSC / AIH leczenie?

Co to znaczy uszkodzenie wątroby? Badanie tzw. prób wątrobowych dotyczy zwykle ALT, AST, GGT, FA Są to wykładniki procesu zapalno-martwiczego, a nie zaburzeń funkcji wątroby Badania funkcji wątroby – zdolność do syntezy białek: albumin i czynników krzepnięcia - zdolność do metabolizowania leków np. test z aminopiryną

Upośledzenie funkcji wątroby Uszkodzenie wątroby Co to znaczy nie stosować określonego leku przy uszkodzeniu wątroby? Upośledzenie funkcji wątroby - ocena wydolności wątroby: - synteza czynników krzepnięcia ( II, V, VII, X – półokres trwania około 24 godzin) - synteza albumin - poziom mocznika - poziom amoniaku

Hipoalbuminemia Obniżony poziom albumin: - marskość wątroby - białkomocz (np. zespół nerczycowy) - alkoholowa choroba wątroby - niedożywienie Poziom albumin może być prawidłowy w ostrej niewydolności wątroby (półokres trwania 3 - 4 tygodnie)

Przewlekła choroba wątroby - w każdym przypadku Ocena stopnia nasilenia zmian zapalno-martwiczych – aktywność choroby - oznaczenia biochemiczne - badania immunologiczne i wirusologiczne - biopsja wątroby Ocena stopnia zaawansowania włóknienia - badania biochemiczne? - biopsja wątroby - USG i gastroskopia (żylaki przełyku) Ustalenie przyczyny choroby