HORMONALNA TERAPIA ZASTĘPCZA KLINIKA ENDOKRYNOLOGII GINEKOLOGICZNEJ AM W WARSZAWIE

MENOPAUZA OSTATNIE KRWAWIENIE MIESIĄCZKOWE PO KTÓRYM W OKRESIE 6-12 MIESIĘCY NIE WYSTĘPUJĄ ŻADNE KRWAWIENIA Z JAMY MACICY

Okres przekwitania Premenopauza - okres kilku- kilkunastu lat przed menopauzą Perimenopauza - okres 2 - 8 lat przed i 1 roku po menopauzie Postmenopauza - okres po roku od ustania miesiączkowania do 65 rż.

Czynniki przyspieszające wystąpienie menopauzy palenie papierosów alkoholizm wczesna menarche (<11 rż) bezdzietność samotność separacja, rozwód, wdowieństwo, staropanieństwo niski standard życia, niższe wykształcenie stres, wysoka aktywność zawodowa czynniki genetyczne

Czynniki opóźniające wystąpienie menopauzy wielodzietność picie niewielkich ilości niskoprocentowych alkoholi dieta wegetariańska stosowanie dwuskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej

MENOPAUZA-OBJAWY objawy naczynioruchowe objawy psychologiczne objawy zanikowe narządu rodnego

Wczesne objawy zespołu menopauzalnego Psychiczne (88% kobiet) depresja drażliwość nerwowość bezsenność labilność emocjonalna

Zmiany zanikowe w obrębie układu moczowo-płciowego Pochwa zwężenie utrata elastyczności zcieńczenie błony śluzowej zanik fałdów błony śluzowej podwyższenie pH zanikowe zapalenie pochwy bolesne stosunki płciowe

Zmiany zanikowe w obrębie układu moczowo-płciowego Macica atrofia mięśniówki zanik błony śluzowej macicy zwiotczenie więzadeł macicznych Zespół cewki moczowej bolesne oddawanie moczu częstomocz uczucie stałego parcia na mocz

Niedobór estrogenów - wpływ na tkanki nabłonkową łączną nerwową mięśniową kostną

Gruczoł sutkowy a niedobór estrogenów zmiana kształtu sutków zmiana konsystencji gruczołów sutkowych zmiany atroficzne w obrębie skóry i tkanki łącznej sutków zmniejszenie pigmentacji brodawek sutkowych zmiany wsteczne w obrębie części gruczołowej sutka rozrost tkanki łącznej

Skóra a niedobór estrogenów spadek sprężystości i elastyczności zcieńczenie suchość zmarszczki głębokie utrata włosów

Późne objawy zespołu menopauzalnego choroba niedokrwienna serca nadciśnienie tętnicze zaburzenia metabolizmu lipidów zaburzona gospodarka węglowodanowa osteoporoza choroba Alzheimera? stawowe zmiany zwyrodnieniowe

Metabolizm lipidów po menopauzie cholesterolu LDL-cholesterolu  lipoproteiny A HDL-cholesterolu

Zmiany w układzie krążenia po menopauzie Efekty hemodynamiczne zmniejszenie rzutu minutowego serca zmniejszenie perfuzji mięśnia sercowego ujemny efekt inotropowy na mięsień sercowy zmniejszenie szybkości przypływu naczyniowego wzrost oporu naczyniowego wzrost ciśnienia tętniczego krwi

Częstość występowania choroby sercowo-naczyniowej Grupy wiekowe tys./rok

Śmiertelność kobiet w okresie przekwitania Liczba zgonów rocznie

HTZ- wskazania ochrona przed bezpośrednim skutkiem niedoboru estrogenów zabezpieczenie przed odległymi skutkami niedoboru estrogenów

HTZ- komu włączyć ? kobiety po naturalnej menopauzie kobiety po chirurgicznej menopuzie kobiety w okresie perimenopuzy kobiety z POF (premature ovarian failure) kobiety z dyzgenezją gonad (z. Turnera) odtwarzanie cyklu u anorektyczek, sportsmenek ?

HTZ- przeciwskazania bezwzględne ciąża aktywna choroba wątroby aktywna choroba zakrzepowo- zatorowa rak sutka rak endometrium krwawienie z dróg rodnych choroba wieńcowa

HTZ- przeciwskazania względne żylna choroba zakrzepowa rak endometrium w wywiadzie ! rak sutka w wywiadzie ! wywiad rodzinny raka sutka przewlekła dysfunkcja wątroby ( 2-krotny wzrost transaminaz)

Choroby nie będące przeciwskazaniem do HTZ kamica pęcherzyka żółciowego żylaki podudzi otyłość cukrzyca hiperlipidemia mięśniaki macicy

Choroby nie będące przeciwskazaniem do HTZ gruczolak przysadki mastopatia nadciśnienie tętnicze zawał serca w trakcie HRT osteoskleroza ! czerniak!

HTZ-objawy uboczne zależne od estrogenów zależne od gestagenów niezależne od hormonów

ESTROGENY w HTZ objawy niepożądane mastalgia/mastodynia nudności wzdęcia obrzęki bóle głowy bóle nóg

GESTAGENY w HTZ objawy niepożądane obniżenie libido zaburzenia koncentracji suchość pochwy znużenie trądzik ,hirsutyzm zmiany lipidogramu, przyrost masy ciała

HTZ-przyczyny rezygnacji krwawienie z dróg rodnych obawa przed nowotworami inne (Krakoc,1998)

HTZ a osteoporoza wzrost BMD (bone mineral density) zmniejszenie ryzyka złamań o 50 % (Ettinger, Ann Intern Med.1985) !!! HERS : HTZ nie wpływa na ryzyko złamań kręgów u zdrowych kobiet !!! WHI : zmniejszenie ryzyka złamań kręgów oraz szyjki kości udowej

OSTEOPOROZA USA- ponad 20 mln kobiet chorych 1.5 mln złamań rocznie 250 tys złamań w stawie biodrowym Koszty 14 mld dolarów rocznie (Salvatori, Levin)

Estrogeny- wpływ na OUN zwiększenie przepływu w tętnicach mózgowych zwiększenie poziomu transferazy acetylocholinowej w neuronach zwiększenie tworzenia gliocytów zmniejszenie tworzenia beta- amyloidu

Choroba Alzheimera proces degradacji komórek nerwowych mózgu prowadzący do powolnej utraty zdolności poznawczych 40% osób powyżej 80 r.ż ryzyko wystąpienia dla kobiet jest większe niż dla mężczyzn (>70 r.ż)

HTZ a choroba Alzheimera Badanie Ryzyko względne Brenner, 1994 Morrison, 1996 < 1.0 Tang, 1996 Pagnini-Hill 1996

HTZ a układ krążenia POMAGA czy SZKODZI !!!!

HTZ a układ krążenia ERA DO BADAŃ HERS: 50 % redukcja zachorowania na ChnS (badania obserwacyjne) ERA PO BADANIACH HERS/WHI

HTZ- układ krążenia-badania epidemiologiczne PEEPI PAPWORTH HERS I/II WELL-HEART ERA RUTH WHI CARS WISDOM WEST WAVE EAGAR

HTZ- PEEPI The Postmenopausa Estrogen/Progestin Intervention Trial 1991-1994 875 zdrowych kobiet w wieku 45-65 lat 5 schematów HTZ CEL: Ocena wpływu HTZ na czynniki ryzyka choroby wieńcowej i ocena ryzyka rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy

PEEPI-WYNIKI brak powikłań sercowo-naczyniowych w grupie zdrowych kobiet po 3 latach HTZ leczenie samymi estrogenami zwiększa ryzyko raka endometrium

HTZ-HERS Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study 1993-1998 2763 kobiet średnia wieku 67,7 lat CEE 0,625, CEE+MPA 2,5 mg,PLACEBO pacjentki z rozpoznaną ChNS (zawał, angioplastyka, zwężenie tt wieńcowych)

HERS-WYNIKI wzrost incydentów sercowo-naczyniowychw 1 roku leczenia (szczególnie w czasie 4-5 mies) odwrócenie niekorzystnych efektów w trakcie 2 lat leczenia wzrost ryzyka zakrzepicy żył głębokich

HERS II kontynuacja HERS czas obserwacji 2,6 lat mały wskaźnik incydentów sercowych w ostatnim roku HERS nie utrzymał się podcza dodatkowego roku obserwacji (Grady, JAMA, 2002)

HERS II zwiększona częstość operacji dróg żółciowych wzrost ryzyka złamania szyjki kości udowej RR 1,61 (0,98-2,66) rak sutka,endometrium,jelita grubego, płuc- brak różnic między placebo a HTZ

HERS -IMPLIKACJE KLINICZNE NIE ROZPOCZYNAMY HTZ U KOBIET Z ROZPOZNANĄ CHNS NIE REZYGNUJEMY Z HTZ JEŚLI KOBIETA OTRZYMUJE JUŻ TERAPIĘ A ZACHORUJE NA CHNS HTZ W PROFILAKTYCE WTÓRNEJ ???

WHI 1993-1998 CEE+MPA- 8506, PLACEBO 8102 kobiet WIEK 50-79 LAT (ŚREDNIO 63,3) kobiety z zachowaną macicą zdrowe kobiety

WHI- wyniki RR 95% CI choroby układu s-n 1,29 1,02- 1,63 zgon z powodu ch.n-s 1,18 0,70- 1,97 udar mózgu 1,41 1,07- 1,85 żchzz 2,11 1,58- 2,82 zator tętnicy płucnej 2,13 1,39- 3,25

WHI- wyniki RR 95% CI wszystkie nowotwory 1,03 0,90- 1,17 rak sutka 1,26 1,00- 1,59 rak jelita grubego 0,63 0,43- 0,92 rak endometrium 0,83 0,47- 1,47 złamania kręgosłupa 0,66 0,44- 0,98

WHI- ograniczenia 2/3 kobiet przekroczyło 60 r.ż w chwili rozpoczęcia badania stosowano skoniugowaneestrogeny 34%- otyłe (BMI>30) 16%- rak piersi w wywiadzie rodzinnym Cukrzyca, nadciśnienie i CHnS u badanych!!!

HTZ A RAK ENDOMETRIUM Niezrównoważona ETZ (<1rok) RR= 2,2 (10lat) RR= 9,5 Estrogeny+Gestageny RR<1 !!! Badania GOG - bezpieczeństwo ETZ u kobiet po histerectomii (rak stopień I/II)

Rak sutka- czynniki ryzyka Czynnik Zapadalność na 1000 kobiet bez HTZ 45 5 lat HTZ 47 10 lat HTZ 51 15 lat HTZ 57 wzrost masy ciała po 90 menopauzie o > 20 kg menopauza opóźniona o 10 lat 58 (Reid, 2000)

HTZ A RAK SUTKA(1) do 5 lat stosowania ETZ RR =1,20 5-10 lat RR =1,46 >10 lat RR =1.46(is) Nurses Health Study(1976-92) E- kiedykolwiek RR=1,1 E+P-kiedykolwiek RR=1,3 E- obecnie RR=1,1 E+P-obecnie RR=1,4* Schairer i wsp. 2000

HTZ A RAK SUTKA(2) nie pogarsza rokowania STOSOWANA PO MASTEKTOMII: mniejsza częstość nawrotów i zgonów dłuższy okres przeżycia bez wznowy (Di Saia i wsp., Eden i wsp.) HABITS- (Hormonal replacement therapy after breast diagnosis-is it safe?)

HTZ- RAK JAJNIKA (1) częstość 1/70 kobiet średni wiek 55-61 nabłonkowe, gonadalne, germinalne niektóre raki mają receptory E i P nowotwory germinalne-brak receptorów steroidowych znaczenie biologiczne receptorów ?

HTZ- RAK JAJNIKA (2) brak jednoznaczych danych epidemiologicznych.  ryzyka RR=1,15 (Garg -metaanaliza) RR=2,56 (Purdie-metaanaliza) RR= 1,51 (Rodriquez-b.prospekt) ETZ>10lat  ryzyka zgonu z powodu ca ovarii brak wpływu- (Coughlin- metaanliza)

HTZ- PO LECZENIU RAKA JAJNIKA nie ma p/wskazań do wdrożenia HTZ (Guidozzi,Cancer 1999, Eeles BMI 1991) ETZ może promować rozwój okreslonych typów histologicznych (Rish, Gyn Oncol 1996) !!!ROZMOWA Z PACJENTKĄ/ ROZWAŻENIE INNYCH METOD TERAPII

HTZ A RAK JELITA GRUBEGO 2001-Grodstein-metaanaliza RR=0,76 (działanie ochronne do 15 lat od zakończenia terapii) WHI-mniejsza zapadalność na raka okrężnicy RR<1 dla ETZ i HTZ ( Troist Cancer Cau. Con.1997)

HTZ A RAK JELITA GRUBEGO (2) HTZ RR CI Stosowany w przeszłości 0,73 (0,56-0,91) Stosowany aktualnie Estrogeny 0,54 (0,34-0,98) Estrogeny+gestageny 0,54 (0,28-1,05) (Newcomb et al..1998)

HTZ- korzyści a ryzyko korzyści ryzyko poprawa jakości życia rak sutka ? kardioprotekcja? rak jajnika? osteoprotekcja zakrzepica Choroba Alzheimera kamica pęcherzyka rak jelita grubego

DZIĘKUJĘ

Osteoporoza

Osteoporoza- definicja Układowa choroba tkanki kostnej charakteryzująca się: Niską masą kostną Zaburzoną mikrostrukturą kości Większą częstością złamań

Osteoporoza- podział Miejscowe Uogólnione Pierwotne (80%) Wtórne (20%) -Idiopatyczne -Inwolucyjne TYP I Pomenopauzalna (80%) TYP II Starcza (20%) Wtórne (20%)

Osteoporoza- czynniki ryzyka Płeć kobieca Niedobór estrogenów Czynniki genetyczne Czynniki dietetyczne Tryb życia Leki Endokrynopatie

Osteoporoza- rozpoznanie Objawy kliniczne bóle kostne zmiana sylwetki ( kifoza piersiowa) złamania kostne ( trzony kręgów, szyjka kości udowej) Badania dodatkowe

Badania dodatkowe Densytometria Radiologiczne Ultrasonograficzne Scyntygraficzne Tomografia komputerowa Rezonans magnetyczny Markery obrotu kostnego

Densytometria

Osteoporoza- rozpoznanie

Osteoporoza- markery kościotworzenia Fosfataza zasadowa izoenzym kostny Osteokalcyna N- koncowy propeptyd prokolagenu typu I

Osteoporoza- markery resorbcji Pirydynolina, dezoksypirydynolina N-końcowy telopeptyd kolagenu typu I C- koncowy telopeptyd kolagenu typu I

Markery obrotu kostnego-zastosowanie Ocena skuteczności leczenia Przewidywanie ryzyka złamań kości? Różnicowanie z chorobami metabolicznymi kości ???

Leczenie

Bisfosfoniany

Kalcytonina

Kalcytonina

Osteoporoza- rozpoznanie Badanie

SERM antagonista receptora E w sutku/endomet. agonista w układzie kostnym rak sutka-zapobieganie zapobieganie złamaniom korzystny wpływ na lipidy objawy wypadowe-wzrost incydentów zmian zakrzepowo-zatorowych

SERM-komu włączyć ? KOBIETY Z OSTEOPOROZĄ LUB ZAGROŻONE OSTEOPOROZĄ: nie chcące stosować HTZ z p/wskazaniami do HTZ (rak sutka w wywiadzie lub rak u krewnych I-go stopnia)

HTZ-drogi podawania doustna przezskórna domięśniowa donosowa dopochwowa

MENOPAUZA-NASTĘPSTWA schorzenia układu sercowo- naczyniowego osteoporoza choroba Alzheimera