Historia naturalna alergii IgE-zależnych Historia naturalna alergii IgE-zależnych. Czy problem alergii narasta i dlaczego ? Michał Kurek Zakład Alergologii Klinicznej Pomorskiej Akademii Medycznej

Th2 > Th1 Czy początki atopii sięgają życia płodowego ? IL-4 IL-12 Antygeny środowiska trafiają do płynu owodniowego i są rozpoznawane przez układ odpornościowy płodu Rozwijający się układ odpornościowy związany jest z przewodem pokarmowym i wykazuje fizjologiczną predyspozycję „atopową”. Kępki Peyer`a od 19 tyg. IL-4 IL-12 Połykanie płynu owodniowego sprawia, że miejscem odpowiedzi na antygeny jest przewód pokarmowy PGE 2 Th2 > Th1 Limfocyty krwi pępowinowej 80% noworodków reagują swoiście na antygeny mleka krowiego i jaja kurzego

Alergia pokarmowa IgE-zależna Nie wszystkie noworodki, których limfocyty rozpoznają antygeny pokarmów wykazują objawy alergii pokarmowej 4 – 6% dzieci < 3 roku życia 1 – 2% dorosłych Objawy, dotyczą z reguły skóry i przewodu pokarmowego, lecz u około 80% dzieci ustępują około 2 r. ż Część dzieci wykazuje nadal cechy alergii pokarmowej, lub uczula się na inne pokarmy i czynniki środowiska

Wysokie miano sIgE (jajo kurze) oznacza wyższe ryzyko rozwoju astmy ? Zespół atopowego zapalenia skóry / wyprysku 4.7 % dzieci > 3 roku życia 1.4% dorosłych Najczęściej w okresie do 3 m. ż. maks. chorobowość ZAZS w okresie do 3 r. ż Utrzymujące się uczulenie na pokarmy zapowiada uczulanie się na aeroalergeny Wysokie miano sIgE (jajo kurze) oznacza wyższe ryzyko rozwoju astmy ?

Nadwrażliwość na pokarmy u niemowląt i dzieci Naturalna ewolucja uczuleń na pokarmy i aeroalergeny Multicenter Allergy Study - MAS Pacjenci: dzieci (n=216) kohorta (N = 4082) Metody: sIgE metodą RAST w: 1, 2, 3, 4, 5 i 6 roku życia 1 rok życia 6 rok życia Pokarmy jajo, mleko, soja, mąka pszenna 10% 3% Inne czynniki środowiskowe trawy, brzoza, roztocza, kot, pies 1.5% 8% 1 2 Kulig M et al.: Natural course of sensitization to food and inhalant allergens during the first 6 years of life JACI 1999; 103: 1175-1179

Alergia IgE-zależna jest przyczyną 80% astmy u dzieci Astma oskrzelowa 8.5% dzieci > 3. roku życia 5.4% osób dorosłych Alergia IgE-zależna jest przyczyną 80% astmy u dzieci Epizody świszczącego oddechu u dzieci do 3 r. ż. nie oznaczają wzrostu ryzyka uczuleń Dotyczy to także dzieci z obciążonych rodzinnie predyspozycją atopową i astmą Objawy po 3 roku życia zapowiadają astmę przewlekłą i inne objawy choroby atopowej

Alergiczny, sezonowy nieżyt nosa 8.5% dzieci > 3. roku życia 8.7% dorosłych Z reguły rozpoznawany po 3 roku życia Dla pojawienia się objawów niezbędne są co najmniej 2 okresy pylenia Objawy zespołu alergii jamy ustnej, u osób z alergią na drzewa i chwasty kojarzą są częstym przejawem alergii pokarmowej u dzieci starszych i młodych osób dorosłych

Nieżyt nosa całoroczny 3.0 2.1 Wyprysk atopowy. Zapalenie skóry 1.4 Alergia w Polsce Rozpoznanie [ % ] Dorośli n = 11713 Dzieci n = 2988 Astma 5.4 8.6% Nieżyt nosa sezonowy 8.7 8.9 Nieżyt nosa całoroczny 3.0 2.1 Wyprysk atopowy. Zapalenie skóry 1.4 4.7 Kontaktowe zapalenie skóry 2.0 1.0 Którekolwiek z wyżej wym. 15.8 19.2 Badanie wieloośrodkowe KBN 1998-2000

Alergia na Pomorzu Zachodnim Populacja Liczebność Odsetek Ogólna 1.734.315 100% Dzieci 350.952 20% Osoby dorosłe 1.383.363 76% Szczecin 415.576 24% Ponad 400. 000 potencjalnych pacjentów !

Dzieci na Pomorzu Zachodnim n = 350.952 Alergia na Pomorzu Zachodnim Szacunkowa liczba rozpoznań - dzieci Dzieci na Pomorzu Zachodnim n = 350.952 W Polsce [%] Alergiczny, sezonowy nieżyt nosa 8.9 Alergiczny, całoroczny nieżyt nosa 2.1 Astma 8.6 Wyprysk atopowy / zapalenie skóry 4.7 Wyprysk kontaktowy / zapalenie skóry 1.0 Którekolwiek z wyżej wymienionych 19.2 Inne z nadwrażliwości: pokarmy, jady owadów, dodatki spożywcze, leki + 5 R A Z E M Na Pomorzu [n] 31.235 7.370 30.182 16.495 3.018 67.383 17.516 84.899

Dorośli na Pomorzu Zachodnim n = 1.383.363 Alergia na Pomorzu Zachodnim Szacunkowa liczba rozpoznań - dorośli Dorośli na Pomorzu Zachodnim n = 1.383.363 W Polsce [%] Alergiczny, sezonowy nieżyt nosa 8.7 Alergiczny, całoroczny nieżyt nosa 3.0 Astma 5.4 Wyprysk atopowy / zapalenie skóry 1.4 Wyprysk kontaktowy / zapalenie skóry 2.0 Którekolwiek z wyżej wymienionych 15.8 Inne z nadwrażliwości: pokarmy, jady owadów, dodatki spożywcze, leki + 7.5 R A Z E M Na Pomorzu [n] 120.353 41.501 74.702 10.367 27.667 218.571 103.753 322.324

Dlaczego tylko niektóre osoby reagują na pospolite antygeny środowiska syntezą IgE ? To prowadzi do uciążliwych lub dramatycznych przejawów nadwrażliwości ?

Narastanie częstości występowania objawów atopowych: czynniki genetyczne zanieczyszczenie środowiska tzw. „zachodni styl życia” H I G I E N A

Czynniki genetyczne Schorzenia z kręgu atopii: 15 – 20% populacji 1 / 2 rodziców z objawami atopii = ryzyko 2 / 4 wyższe Ryzyko schorzeń z kręgu atopii u krewnych I 0 Rozpoznanie Astma Nieżyt nosa ZAZS 2.6 1.7 1.6 1.3 AZS 1.8 1.4 3.1 Lubs ML: Emperic risk for genetic conseling in families with allergy.J Pediatr 1972; 80: 26

Czynniki genetyczne Antygen korelacje między określonymi fenotypami „atopowymi” i markerami o znanej lokalizacji chromosomalnej Chromosom Fenotyp Populacje 5q 23-33 IgE , IgE & sIgE & eozynofilia, sIgE, ZAZS astma & atopia, hypereozynofilia, BHR Holandia, Australia, W. Brytania .... 6p 21-23 sIgE, Astma & IgE, astma IgE-zależna eozynfilia W. Brytania, Szwecja Niemcy, Kolumbia... 11q 13 IgE, sIgE & SPT, sIgE, BHR & IgE, BHR, atopia, astma & atopia, ZAZS W. Brytania, Australia Japonia, Niemcy... 12q 14-24 Astma, astma & atopia, IgE & astma, IgE, BHR, eozzynofilia W. Brytania, Niemcy, Australia, Francja... 13q 11-32 ZAZS, sIgE, atopia, astma, astma IgE Niemcy, Szwecja, USA, Francja, Japonia Sengler C: Genetik des Asthma und der atopischen Dermatitis. Allergologie 2001; 2: 53 Antygen

Cechy atopii nie dziedziczą się zgodnie z regułami Mendla Czynniki genetyczne Cechy atopii nie dziedziczą się zgodnie z regułami Mendla Niektóre korelacje między fenotypami „atopowymi” i mutacją lub polimorfizmem genów związanych z zapaleniem alergicznym Chromosom Cząsteczka Mutacja / SNP Fenotyp Populacja 5q 31-34 IL-4 także: IL- 13 CD14 C-590T C + 33T IgE sIgE FEV1 ZAZS Japonia Australia Kaukaska 6p 21 HLA – II TNF - 308 TNF2 BHR liczne 11q 12-13 FcR1 beta Ile 181 Leu Leu 181/ Leu 183 Atopia Atopia & BHR W. Brytania Austalia 16 p 12-11 IL-4 R  Arg551Gln Atopia & IgE & astma & FEV1 & ZAZS USA, Japonia, Niemcy Sengler C: Genetik des Asthma und der atopischen Dermatitis. Allergologie 2001; 2: 53 Antygen

Dzieci adoptowane do 3 miesiąca życia (n = 367) Czynniki genetyczne czy tylko ? Astma i alergiczny nieżyt nosa u dzieci adoptowanych i rodziców adopcyjnych (ocena retrospektywna po upływie 18 – 45 lat ) Dzieci adoptowane do 3 miesiąca życia (n = 367) Astma Nieżyt nosa Matki adopcyjne Ryzyko względne 3.2 p < 0.01 3.4 p < 0.005 Ojcowie adopcyjni n.s Uwaga: nie badano rodziców naturalnych ! Smith JM et al.: Asthma and allergic rhinitis in adoptees and their adopitive parents Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: 135 Antygen

Zanieczyszczenie środowiska Ishizaki T et al.: Studies of the prevalence of Japanese cedar pollinosis among the residents in a densely cultivated area. Ann Allergy 1987; 57: 265 Muranaka M et al.: Adjuvant activity of diesel-exhaust particulates fot the production of IgE in mice. J Allergy Clin Immunol 1986; 77: 616 Antygen

„Zachodni styl życia” Dzieci w wieku 5 – 13 lat Cechy atopii 13 % A – członków sekty. B - kontrolne Dzieci A (n = 295) Dzieci B (n = 300) Antybiotykoterapia 52 % 90 % Szczepienia ochronne 18% 93% Przebyta odra 61 % - Spożywanie fermentowanych pokarmów roślinnych zawierających Lactobacilus 63 % 4.5 Czynniki ryzyka: obciążenie dziedziczne, zwierzęta w domu, palenie tytoniu n.s Korelacja ujemna: cechy stylu życia / atopia p = 0.01 Cechy atopii 13 % 25% * sign. Alm JS: Atopy in children with an anthroposophic life style. Lancet 1999; 353 / 9163: 1485 Antygen

Co z czym wiąże się „zachodni styl życia” Alergia w Europie, Polsce i na Pomorzu Co z czym wiąże się „zachodni styl życia” Eliminacja patogenów bakteryjnych wirusowych pasożytniczych H I G I E N A Zapobieganie schorzeniom zakaźnym szczepienia ochronne antybiotykoterapia Zmiany w sposobie odżywiania społeczeństw odejście od diet tradycyjnych kontakt z niespotykanymi niegdyś potencjalnymi „alergenami” Inne Antygen

Odczynowość skóry na tuberkulinę a cechy atopii – objawy / IgE N = 867 Grupa 1 n = 290 Grupa 2 n = 289 Grupa 3 n = 213 Grupa 4 N = 75 Odpowiedź na tuberkulinę w 6. r. ż Odpowiedź na tuberkulinę w 12 r. ż ujemna dodatnia Objawy atopii w wywiadzie/ obecnie 46.8 % 33.9 % 25.8 % 38.7% Objawy atopii obecnie 32.1% 7.9%% 9.8% 30.7% Astma w wywiadzie / obecnie 13.4% 4.1% 3.7% 6.8% Nieżyt nosa w wywiadzie / obecnie 16.2% 4.8% 8.6% 14.6% ZAZS w wywiadzie / obecnie 22.7% 12.8% 12.2% 16.0% Stężenie całkowitego IgE [IU/ml] 208 149 98 178 Stężenie alergenowo swoistego IgE 65.5% 54.0% 49.2% 57.3% Wywiad rodzinny w 3 pokoleniach 54.1% 49.8% 48.0% Shirakawa T et al.: The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder SCIENCE 1997; 275: 77-79 Antygen

Odczyny skóry na tuberkulinę a cechy atopii - profil cytokin Th1/Th2 Grupa 1 n = 290 Grupa 2 n = 289 Grupa 3 n = 213 Grupa 4 N = 75 Odpowiedź na tuberkulinę w 6. r. ż Odpowiedź na tuberkulinę w 12 r. ż ujemna dodatnia Objawy atopii w wywiadzie/ obecnie 46.8 33.9 * * 25.8 * * 38.7% n.s Objawy atopii obecnie 32.1 7.9 * ** * 9.8 * ** * 30.7% n.s Astma w wywiadzie / obecnie 13.4 4.1 * * 3.7 * * 6.8% n.s Nieżyt nosa w wywiadzie / obecnie 16.2 4.8 * * 8.6 * 14.6% n.s ZAZS w wywiadzie / obecnie 22.7 12.8 * * 12.2 * * 16.0% n.s IL – 4 [pg/ml] 1.88 0.96 * 0.92 * 1.66 n.s IL- 13 [pg/ml] 18.3 10.2 * * * 7.8 * * * 19.1 n.s IFN – g [pg/ml] 7.8 11.0 * * 13.2 * * 6.4 n.s * p < 0.05, * * p < 0.01, * * * p < 0.001 w odniesieniu do grupy 1. Test Chi kwadrat/ Studenta Shirakawa T et al.: The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder SCIENCE 1997; 275: 77-79 Antygen

Próby odwrócenia efektu „zachodniego stylu życia” Cookson W et al: Asthma: An epidemic in the absence of infection ? SCIENCE 1997; 275:41 Próby odwrócenia efektu „zachodniego stylu życia” H I G I E N A Kaliliomaki M et al.: Probiotics in primary prevention of atopic disease:a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 1076-1079 Bifidobacterium lactis Lactobacilus GG Isolauri E et al.: Probiotics in the management of atopic eczema. Clin Exp Allergy 2000; 30: 1604-10 Inne Antygen

„Zachodni styl życia” Różnice występowania astmy i innych objawów atopii w zachodniej i wschodniej części Niemiec Von Mutius E et al: Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. Am J Respir Crit Care Med. 1994; 149: 358

Dzieci wiejskie rzadziej mają problem alergii Braun-Fahrländer C et al: Prevalence of hay fever in allergic sensitization in farmer`s children and their peers living in the same rural community. Clin Exp Allergy 1999; 29: 28

Czy istnieją testy predykcyjne rozwoju choroby atopowej ? Wybrane zagadnienia praktyczne Czy istnieją testy predykcyjne rozwoju choroby atopowej ? Czy ekspozycja i uczulenie na potencjalne alergeny zawsze prowadzi do alergii ?

Czy istnieją testy predykcyjne rozwoju choroby atopowej ? Uczulenie na jajo w 12 ms. ż zapowiada dalsze uczulenia w 3 r. ż Pacjenci: kohorta dzieci (N = 1314) urodzonych w 1990 roku Metody: sIgE: krew pępowinowa oraz w 1, 2 i 3 roku życia 12 miesięcy 3 rok życia Wywiad rodzinny + miano sIgE (jajo) > 2 kU/L w 12 miesiącu życia = uczulenia na alergeny środowiskowe, w tym domowe, w 3 r. ż s IgE > 2 kU/L Czułość - 99 % PPV – 78 % Nickel R et al.: Sensitization to hen`s egg at the age of 12 months is predictive for allergic sensitisation to common outdoor allergens at the age of 3 years. JACI 1997; 99: 613-617 MAS

dzieci „atopowe” uczulają się na niższe dawki alergenów Czy ekspozycja i uczulenie na potencjalne alergeny zawsze prowadzi do alergii ? Der p 1, Der f 1 i Fel d 1 w kurzu domowym a ryzyko uczulenia Kohorta noworodków (n =1413). Ocena w: 12  24  36 m. życia Wniosek1 ekspozycja na Der p 1 > 0.9 g/g = więcej uczuleń ekspozycja na Fel d 1> 0.2  g/m = więcej uczuleń Wniosek 2 dzieci „atopowe” uczulają się na niższe dawki alergenów Wahn U i wsp: J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 763

Czy ekspozycja i uczulenie na potencjalne alergeny zawsze prowadzi do alergii ? Ekspozycja rzędu 0.2 g / g kurzuuczula dzieci do 3 r. ż. Ekspozycja rzędu 0,9 g / g kurzu uczula dzieci do 3 r. ż. Wahn U et al: Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitization during the first years of life. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 763-769

Czy ekspozycja i uczulenie na potencjalne alergeny zawsze prowadzi do alergii ? Wieloośrodkowe badanie astmy dziecięcej z oceną stężenia Der p 1 i Fel d 1 w kurzu (n = 643) Wnioski Stężenie Der p 1 a objawy astmy Korelacja dodatnia Korelacja ujemna Stężenie Fel d 1 a objawy astmy Atkinson W i wsp.: Domestic aeroalergenexposures among infants in an English town.Eur. Respir J 1999; 13: 583

Czy ekspozycja i uczulenie na potencjalne alergeny zawsze prowadzi do alergii ? Roost HP i wsp.: Role of current and childhood exposure to cat and atopic sensitization. European Community Respiratory Health. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 941 Wnioski Obecność kota w domu zwiększa ryzyko uczulenia dzieci Posiadanie kota w dzieciństwie zmniejsza odsetek uczuleń na kota w życiu dorosłym, co dotyczy też osób z atopią Sensitization, asthma, and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen.Platts-Mills T i wsp.: Lancet 2001;357: 752 Wnioski Wysoka dawka Fel d 1 może indukować odpowiedź sIgG/ sIgG4 czemu nie towarzyszą uczulenia i wzrost ryzyka astmy

Czułem, że moja obecność działa ochronnie Hesselmar B i wsp.: Does early exposure to cat or dog protect against later allergy developpment. Clin Exp Allergy 1999; 29: 611 Wnioski Ekspozycja na kota w pierwszym roku życia ogranicza ryzyko alergicznego nieżytu nosa w wieku 7 – 9 lat i astmy w wieku 12 – 13 lat

Original articleDoes my partner cause my allergy? Volume 59 Page 781  - July 2004 Original articleDoes my partner cause my allergy? T. Schäfer1, J. Merkl2, E. Klemm2, H.-E. Wichmann3, J. Ring2, KORA Study Group Background: The study of partners can help to understand the impact of environmental influences on the development of allergies. We aimed to test the hypothesis that subjects whose partners have hay fever are at increased risk for the same disease and that the risk increases with the time subjects live together with an affected partner. Methods: A nested unmatched case–control study was performed in a random sample of 4261 inhabitants, aged 25–74 years, of the City of Augsburg, Germany, and two adjacent counties. Using standardized computer- assisted face-to-face interviews, we determined the risk of doctor-diagnosed hay fever in subjects who lived together with a partner having the same disease as opposed to subjects living with an unaffected partner. Furthermore, the riskof doctor-diagnosed hay fever depending on the time the subjects had lived together with an affected partner was calculated Results: After adjustment for age, sex, parental predisposition and social status, the risk of hay fever was more than double in subjects who lived together with a partner having the same disease (odds ratio, ORadj., 2.41; 95% confidence interval, CI, 1.48–3.92). If subjects lived together with an affected partner, the risk of developing the disease increased with the time the partners lived together (1–11 years, OR 1; 12–23 years, OR 1.8; 24–35  years, OR 7.4; 36–54 years, OR 13.7). Conclusion: The risk of developing hay fever is significantly elevated in subjects who live together with a partner having the same disease. The risk further increases with the time the partners live together. This points to important shared environmental influences or behaviours and raises speculations on a transmissible cause.                  

„ Likwidowanie skutków wykształcenia fanatyka „Wykształcenie inteligentnego sceptyka czyli osoby generalnie nastawionej krytycznie do rzeczywistości, a w szczególności do wszelkich ideologii, kosztuje około 100 tys. USD. Pożytek, jaki ma społeczeństwo z posiadania takiego osobnika, należy liczyć w dziesiątkach milionów dolarów „ Likwidowanie skutków wykształcenia fanatyka lub ideologa kosztuje czasem miliardy „ Karl Popper, brytyjski filozof nauki

Podwładny powinien przed obliczem przełożonego mieć wygląd lichy i durnowaty, tak by swoim pojmowaniem istoty sprawy nie peszyć przełożonego Zarządzenie Cara Rosji Piotra I z 29 grudnia 1708 roku

Jak można nie mieć wątpliwości ?