Polimery wrażliwe na pH Soft Matter, 2008, 4, 435–449 The temperature has to be altered externally in most cases except maybe hyperthermia therapy within narrow limits. But the pH changes within the body and it can therefore be used to direct the response to a certain tissue or cellular compartment . The obvious change in pH along the GI tract from acidic in the stomach (pH=2) to basic in the intestine (pH=5–8) has to be considered for oral delivery of any kind of drug, but there are also more subtle changes within different tissue. Certain cancers as well as inflamed or wound tissue exhibit a pH different from 7.4 as it is in circulation. For example, chronic wounds have been reported to have pH values between 7.4 and 5.4 and cancer tissue is also reported to be acidic extracellularly pH in various tissues and cellular compartments Tissue/cellular compartment pH Krew 7.35–7.45 Żołądek 1.0–3.0 Dwunastnica 4.8–8.2 Jelito 7.0–7.5 Endosomy 5.0–6.5 Lizosomy 4.5–5.0 Aparat Golgiego 6.4 Tkanka rakowa (pH pozakomórkowe) 7.2–6.5 Polimery czułe na temperaturę nie mogą być zastosowane do wyszukiwania i działania w pewnych określonych obszarach organizmu, ze względu na to, że temperatura ciała jest zwykle stała. Inaczej jest z polimerami wrażliwymi na pH

Polimery wrażliwe na pH Polimery wrażliwe na pH reagują na zmiany w otaczającym je środowisku przez zmianę swoich wymiarów. Materiały takie pęcznieją lub kurczą w zależności od pH. Jest to związane z obecnością pewnych grup funkcyjnych w łańcuchu polimeru. Polimery posiadające grupy kwasowe (-COOH, -SO3H) pęcznieją (lub się rozpuszczają) w pH zasadowym. Polimery posiadające aminowe grupy funkcyjne (-NH2, NHR, NR2, ) pęcznieją (lub się rozpuszczają w pH kwasowym. Zjawisko jest odwracalne. Wykorzystywane jest w systemach dozowania leków. W praktyce stosuje się kopolimery blokowe składające się z bloku pH responsywnego i neutralnego. http://www.spsj.or.jp/c5/pj/pj08/pj08feb_ga/PJ2007126figc.gif http://en.wikipedia.org/wiki/PH-sensitive_polymers

Polimery wrażliwe na pH Homo- i kopolimery poli[kwasu akrylowego] PAA Homo- i kopolimery poli[kwasu metakrylowego] PMAA Homo- i kopolimery poli[akrylanu 2-(dimetyloamino)etylu] PDMA Homo- i kopolimery poli[akrylanu 2-(dimetyloamino)etylu] PDEA polianiony polikationy

Polimery wrażliwe na pH - Homo- i kopolimery poli[kwasu akrylowego] PAA PS-b-PAA is one of the earliest and most extensively studied pH-responsive PAA related polymeric system. At low pH, the polymer is water-insoluble, and with increasing pH, neutralization of PAA transforms it into a polyelectrolyte. As a result, the polymers self-assemble in solution and form aggregates of different morphologies, depending on PAA length, pH, and salt concentration. Kopolimer blokowy PS i PAA Based on the composition of block copolymers, two types of micelles have been distinguished and categorized, namely star and crew-cut micelles. Although there is no sharp boundary between these two classes of aggregates, the former is usually made from block copolymers whose corona-forming blocks are much longer than core-forming blocks, while the latter is made from copolymers with longer core-forming blocks. łańcuchy PAA rozciągnięte przy pH  7

Polimery wrażliwe na pH - Homo- i kopolimery poli[kwasu akrylowego] PAA

Polimery wrażliwe na pH - Homo- i kopolimery poli[kwasu akrylowego] PAA Among these morphologies, vesicles are of great interest owing to their potential applications as encapsulating agents, particularly in the fields of biomedicine and drug delivery. Figure 1: Schematical representation of supramolecular structures formed from PS-b-PAA alone and in the presence of G4-NH2 PAMAM in dioxane/THF at different water content. http://www.mpip-mainz.mpg.de/groups/landfester/projects

Polimery wrażliwe na pH - Homo- i kopolimery poli[akrylanu 2-(dimetyloamino)etylu] PDMA PDMA is both thermo- and pH-responsive. At low pH, it is soluble due to the protonation of PDMA chains. At both basic and neutral pH, PDMA is also water-soluble due to the formation of hydrogen bonds, and the observed lower critical solution temperature (LCST) of PDMA of between 32–52 C is dependent on molecular weight. Quaternization of DMA block in DMA-PMMA copolymer with methyl iodide is near-quantitative, which not only enhanced the water-solubility of the copolymers, but also induced micellization in aqueous solution within a prescribed pH range.

Polimery wrażliwe na pH - Homo- i kopolimery poli[akrylanu 2-(dimetyloamino)etylu] PDMA Rozpuszczalny, Zjonizowany Tworzy micelle Nierozpuszczalny T>LCST Niezjonizowany Rozpuszczalny T<LCST Niezjonizowany pH and temperature responsive of PDMA-b-C60 synthesized through ATRP in aqueous media. Copyright, American Chemical Society. PDMA is a water-soluble cationic polymer, which can bind to DNA via electrostatic interaction and can be used as a gene transfer Agent. PDMA is slightly cytotoxic and may be used to traffic DNA to cells.

Homo- i kopolimery poli[akrylanu 2-(dimetyloamino)etylu] PDEA Compared to PDMA, PDEA is more hydrophobic, hence it only possesses pH-responsive, and not thermo-responsive behavior. PDEA is water-insoluble at ambient temperature in neutral or basic pH, PDMA w tych warunkach jest wrażliwa na temperaturę.

Homo- i kopolimery poli[akrylanu 2-(dimetyloamino)etylu] PDEA Połączenie właściwości magnetycznych i wrażliwości na pH PDEA was also covalently grafted onto surfaces of multiwalled carbon nanotubes (MWNTs) by MWNT-initiated in situ ATRP. After being quaternized with CH3I, the cationic polyelectrolyte-grafted MWNTs (MWNT–PAmI) were obtained, followed by charged assembly of magnetic particles . The magnetic nanotubes were assembled onto sheep red blood cells in a phosphate buffer solution (PBS), forming magnetic cells. The blood cells attached with magnetic nanotubes can be selectively manipulated in a magnetic field. Scheme of the synthesis of magnetic MWNTs through ATRP and TEM images of magnetic nano-tube samples in the presence of iron. Copyright, American Chemical Society.

Polimery wrażliwe na pH – Kopolimery blokowe poli[akrylanu 2-(dimetyloamino)etylu] i poli(kwasu metakrylowego) (a)NMRspectra of PMAA-b-PDEA at low and high pH. (b) The hydrodynamic radius distributions and possible structures of PMAA-b-PDEA at low and high pH. Copyright, American Chemical Society. Czy polimer statystyczny posiadałby takie właściwości?

Inne znaczenie polimeru wrażliwego na zmiany pH – polimer degradujący w środowisku kwaśnym http://www.bme.gatech.edu/groups/murthylab/research/polyketals/fig1.jpg

Polimery wrażliwe na pH - podsumowanie Homopolimery – w fazie wodnej pod wpływem temperatury – separacja faz, pęcznienie, zmniejszenie promienia hydrodynamicznego Polimery blokowe – tworzenie agregatów Zastosowania -Systemy dozowania leków Transport genów Separacja białek Zagęszczacze do materiałów powłokowych

Imprinting – polimery wrażliwe na bodźce zewnętrzne Advanced Drug Delivery Reviews 54 (2002) 149–161 Hydrożele – układy polimerowe wrażliwe na składniki próbki Hydrożele są to nierozpuszczalne, usieciowane struktury polimerowe, zbudowane z jednego lub kilu typów monomerów, które są zdolne do absorpcji dużych ilości wody. Ze względu na dużą zawartość wody hydrożele charakteryzują się elastycznością zbliżoną do naturalnej tkanki, co minimalizuje potencjalne podrażnienia w kontakcie z sąsiadującymi tkankami i błonami. Poza typowymi medycznymi zastosowaniami, jak składniki opatrunków obecnie opracowywane są inteligentne systemy dozowania leków wrażliwe na otoczenie (enviro-intelligent) i na różnego rodzaju czynniki zewnętrzne (stimuli-sensitive). Hydrożele takie wykazują zmiany objętości pod wpływem takich czynników jak: zmiana pH, temperatury, siły jonowej, pola elektrycznego, czy stężenia substancji chemicznej http://www.nanotech-now.com/news_images/36768.jpg

Hydrożele jako nośniki w kontrolowanym dozowaniu leków Mogą być wykorzystywane jako nośniki leków, peptydów i białek. Hydrożele mogą mieć charakter neutralny kationowy lub anionowy. Lek jest uwalniany przez spęcznienie matrycy polimerowej, które następuje w wyniku działania bodźca zewnętrznego (Rys.1) Szybkość uwalniania leku jest determinowana przez szybkość napływu wody. Lek immobilizowany wewnątrz cieci polimerowej dyfunduje na zewnątrz tylko w wyniku spęcznienia polimeru. Drugim z czynników regulujących szybkość uwalniania jest zdolność łańcuchów polimerowych do relaksacji

Imprinting molekularny - idea Samoogranizacja, tworzenie kompleksu pomiędzy wzorcem analizowanego związku i monomerem funkcjonalnym (lub oligomerem lub polimerem), na tym etapie wzorzec musi tworzyć wiązanie kowalencyjne lub niekowalencyjne z monomerem. Polimeryzacja z wykorzystaniem związków sieciujących (wielofunkcyjnych) lub reakcja sieciowania łańcuchów polimerowych. Proces sieciowania musi przebiegać w odpowiednim medium, aby zapewnić odpowiednią budowę polimeru (porowatość). Usunięcie cząsteczki wzorca. http://www.pharmainfo.net/files/images/stories/article_images/schematicRepresentationImprintingProcess.jpg

Imprinting molekularny - idea Na strukturę sieci imprintowanego polimeru (MIP) mają pływ: Charakter chemiczny monomeru (neutralny, kationowy, anionowy, amfifilowy), Zastosowany rozpuszczalnik Zawartość komonomerów podczas polimeryzacji Selektywność MIP zależy od możliwości zmian kształtu trójwymiarowej luki Zmiana kształtu może następować w wyniku relaksacji łańcuchów polimerowych, pęcznienia polimeru. Zwiększenie gęstości usieciowania prowadzi do ograniczenia ruchliwości segmentów polimerowych, ale prowadzi również do ograniczenia wielkości imprintowanych cząsteczek W układach o mniejszym stopniu usieciowania może następować spadek selektywności. Fig. 3. Imprinting Process. (A) Solution mixture of template, functional monomer(s) (triangles and circles), crosslinking monomer, solvent, and initiator (I). (B) The pre-polymerization complex is formed via covalent or non-covalent chemistry. (C) The formation of the network. (D) Wash step where original template is removed. (E) Rebinding of template. (F) In less crosslinked systems, movement of the macromolecular chains will produce areas of differing affinity and specificity (filled molecule is isomer of template).

Imprinting molekularny - idea Fig. 4. Crosslinking to Functional Monomer Ratio. (A) Appropriate crosslinking to functional monomer size. (B) An increase in crosslinker molecular mass (linear size) without a change in functional monomer size. Note possible loss of effective recognition in some areas. (C) A corresponding increase in functional monomer molecular mass (linear size) compared to crosslinking monomer. Post stabilization of these more flexible functional monomer chains might be needed for binding specificity.

Imprintowane hydrożele jako nośniki w kontrolowanym dozowaniu leków Ponieważ hydrożele pęcznieją w dużym stopniu i pochłaniają duże ilości hydrofilowego rozpuszczalnika Imprinting w tych układach wymaga innej metodyki. Systemy naturalne: białka – posiadają struktury elastyczne i sztywne, które mogą pełnić funkcje receptorowe. Na trójwymiarową strukturę białka ma wpływ sekwencja aminokwasów. Założenia dla imprintingu w hydrożelach: 1. Struktura polimeru musi być zróżnicowana pod względem gęstości usieciowania, powinna zawierać obszary makroporowate i mikroporowate. 2. Obszarami efektywnymi pod względem imprintingu powinny być obszary o dużej gęstości usieciowania 3. Obszary o większej gęstości usieciowania można uzyskiwać w wyniku reakcji na usieciowanej strukturze. Reakcje monomeru z siecią polimerową, reakcje pomiędzy łańcuchami polimerowymi.

Przykłady kontrolowanego uwalniania z „inteligentnych” hydrożeli Fig. 5. Intelligent Analyte-Sensitive Hydrogel Networks. (A) Induced Swelling — As analyte (A) binds, the enzymatic reaction (E denotes covalently attached enzyme) produces a local pH decrease. For the cationic hydrogel, which is weakly basic, the result is ionization, swelling, and release of drug, peptide, or protein (filled circle). When A decreases in the bulk concentration, the gel shrinks .(B) Loss of Effective Crosslinks — Analyte competes for binding positions with the protein (P). As free analyte binds to the protein, effective crosslinks are reversibly lost and release occurs. Picture not to scale, binding protein is much larger than released drug, peptide, or protein (C) Artificial System: Bound Analyte Induced Swelling — When analyte binds to a pendent functional group, an ionized complex forms which swells the network and release occurs . (D) Artificial System: Analyte Binding Switch — Analyte binding groups are randomly introduced into the network during polymerization. Then chemically modified (analyte (A) attached) drug, peptide, or protein is bound. As analyte from solution competes for binding sites, release occurs.

Imprinting molekularny - zastosowania Fig. 2. Applications of Imprinted Gels. A: Intelligent release — Imprinted polymer (IP) binds analyte covalently attached to macromolecular chains. As free analyte (A) competes for binding sites, the network opens, and release occurs (the imprinted polymer is covalently attached or bigger than network mesh). (B) Targeted Drug Delivery — Imprinted film binds to specific cellular receptor (R), then release occurs by other stimuli-release mechanism (pH, temp, etc.). (C) Microfluidic Devices — Imprinted gel binds analyte causing the network to swell thereby opening the mesh size and allowing analyte X to diffuse through matrix. Sensing the concentration of X (fluorescence, etc.) would yield analyte concentration. Projektowanie polimerów potrafiących rozpoznawać wybrane cząsteczki może prowadzić do zastosowań w dziedzinach: Separacji (Chromatografii, Elektroforezie kapilarnej, Ekstrakcji do fazy stałej, Membranowych technikach rozdziału) Testów biochemicznych (na obecność substancji lub oznaczających stężenie substancji) Biosensorów Katalizie Konstruowaniu sztucznych enzymów Obecnie nie ma komercyjnych zastosowań technologii imprintingu. (Testy biochemiczne opierają się głównie na immobilizowanych biocząsteczkach)

Polimery z pamięcią kształtu Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2034 Shape memory polymers (SMPs) materiały polimerowe posiadające zdolność do powrotu ze stanu zdeformowanego (kształtu tymczasowego) do stanu wyjściowego (kształtu trwałego) pod wpływem działania czynnika zewnętrznego jak np. zmiana temperatury.

Polimery z pamięcią kształtu Większość SMPs może występować w dwóch kształtach. Przejście pomiędzy tymi kształtami – powrót do kształtu podstawowego może nastepować w wyniku działania temperatury, a także działania pola magnetycznego, światła, czynników chemicznych (pH) itp. Polimery z pamięcią kształtu mogą reprezentować różne formy od stabilnych, po biodegradowalne, od elastomerów po tworzywa konstrukcyjne, od termoplastycznych po termoutwardzalne. W fazie amorficznej łańcuchy polimerowe mogą przyjmować dowolną konformację. Wszystkie możliwe konformacje charakteryzują się taką samą energią wewnętrzną. Najczęściej jest to przyjmują postać kłębka statystycznego. W stanie szklistym wszystkie ruchy łańcucha polimerowego są zamrożone. Jeśli w stanie elastycznym polimer o wystarczająco dużym ciężarze cząsteczkowym poddamy działaniu siły zewnętrznej łańcuchy ulegną wyprostowaniu. Jeśli siła rozciągająca będzie działała krótko, dzięki splątaniu nie nastąpią większe przesunięcia łańcuchów między sobą. Po ustąpieniu naprężenia polimer odzyskuje swój kształt kłębka. Zjawisko takie nazywa się pamięcią kształtu. I wynika z dążenia polimeru do uzyskania stanu o najwyższej entropii – kłębka statystycznego. Gdy zewnętrzna siła zostanie przyłożona na dłuższy czas mogą trwałe przesunięcia łańcuchów polimerowych między sobą, czego rezultatem będzie trwałe odkształcenie plastyczne. Po ustąpieniu naprężenia i procesie relaksacji, łańcuchy polimerowe przyjmują nowe, bardziej faworyzowane entropowo kłębki.

Polimery z pamięcią kształtu Wzajemne przesuwanie się łańcuchów polimerowych można całkowicie zablokować w procesie sieciowania. Punkty sieciowania działają jak kotwice zapobiegające przesuwaniu się łańcuchów i utrwalają kształt polimeru. Sieciowanie może być chemiczne lub fizyczne. Polimery składające się z elastycznych łańcuchów poddanych sieciowaniu nazywane są elastomerami. Polimery usieciowane chemicznie są nierozpuszczalne. Mogą pęcznieć w rozpuszczalniku. Do grupy elastomerów sieciowanych fizycznie należą elastomery termoplastyczne. Zwykle mają budowę segmentową na którą składają się segmenty sztywne zdolne do krystalizacji oraz segmenty elastyczne w formie amorficznej. Temperatura topnienia fazy krystalicznej jest górną temperaturą przy której zachowany jest kształt polimeru. Powyżej tej temperatury mogą zachodzić nieodwracalne przesunięcia pomiędzy łańcuchami. Część amorficzna polimeru posiada temperaturę zeszklenia powyżej której łańcuchy polimerowe są elastyczne. W tych warunkach kłębki polimerowe mogą być rozciągane, co powoduje ich uporządkowanie, a w rezultacie spadek entropii. Po ustąpieniu naprężenia kłębki wracają do swojej poprzedniej konfiguracji.

Polimery z pamięcią kształtu Elastomer może uzyskać funkcjonalność pamięci kształtu tylko wtedy, gdy uda się utrwalić go w stanie zdeformowanym, w zakresie temperatur, który dotyczy danego zastosowania. Kształt można utrwalić wykorzystując łańcuchy pomiędzy punktami sieciowania jako przełączniki molekularne. W tym celu elastyczność łańcuchów musi być funkcją temperatury. Powyżej temperatury transformacji (Ttrans) łańcuchy polimeru powinny być w stanie elastycznym, poniżej ich elastyczność powinna być przynajmniej częściowo ograniczona. Do tego celu wykorzystuje się zwykle temperaturę zeszklenia, lub temperaturę topnienia fazy krystalicznej. Figure 5. Schematic representation of the molecular mechanism of the thermally induced shape-memory effect for a) a multiblock copolymer with TtransTm, b) a covalently cross-linked polymer with TtransTm, and c) a polymer network with TtransTg . If the increase in temperature is higher than Ttrans of the switching segments, these segments are flexible (shown in red) and the polymer can be deformed elastically. The temporary shape is fixed by cooling down below Ttrans (shown in blue). If the polymer is heated up again, the permanent shape is recovered.

Charakteryzacja materiałów z pamięcią kształtu The shape-memory effect can be quantified by cyclic, thermomechanical investigations. The measurements are performed by means of a tensile tester equipped with a thermochamber. – pomiar wytrzymałości na rozciąganie w komorze termicznej.

Przykłady polimerów z pamięcią kształtu – sieciowane fizycznie

Przykłady polimerów z pamięcią kształtu segment elastyczny wiązania wodorowe segment sztywny Segmenty sztywne Segmenty elastyczne

Przykłady polimerów z pamięcią kształtu

Przykłady polimerów z pamięcią kształtu – sieciowane chemicznie There are two strategies for the synthesis of polymer networks. Firstly, the polymer network can be synthesized by polymerization, polycondensation, or polyaddition of difunctional monomers and macromonomers by the addition of tri or higher functional cross-linkers. Figure 7 a shows the synthesis of covalently bound networks by treating methacrylate monomers with an oligomeric dimethacrylate as a crosslinker. The chemical, thermal, and mechanical properties of the network can be adusted by the choice of monomers, their functionality, and the cross-linker content. The second strategy to obtain polymer networks is the subsequent crosslinking of linear or branched polymers (Figure 7 b).

Zastosowania Potential applications for shape-memory polymers exist in almost every area of daily life: self-repairing auto bodies, kitchen utensils, switches, sensors, intelligent packing, tools, reusable molds, Eyeglass Frames Only a few of these applications have been implemented to date, since only a few shape-memory polymers have so far been investigated and even less are available on the market. The majority of these polymers have not been designed especially as shape-memory materials. Here, the material design is at its very beginning. Biodegradable biomedical stents. Artificial muscles Aeronautical Morphing Wings Outer Space self deployment systems Self stitching biodegradable materials