Hipoglikemia – ile endokrynologii w neonatologii ? Piotr Fichna Konferencja NEONATUS 2015 Poznań Klinika Diabetologii i Otyłości Wieku Rozwojowego Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Homeostaza glikemii jest pod znaczną kontrolą hormonalną, jednakże stroną „wykonawczą” dla tego stanu jest sprawność komórkowego metabolizmu oraz dostępność substratów i ich wykorzystywanie energetyczne. Czyli nie tylko hormony są ważne!

HIPOGLIKEMIA – DEFINICJA Glukoza jako główny substrat energetyczny Hipoglikemia: zbyt niskie stężenie glukozy wobec zapotrzebowania tkanek Glikemia na czczo w normie: 4-5.5 mmol/l (72 - 99 mg/dl) Wszystkie stężenia glukozy <45 mg/dl wymagają wyjaśnienia / diagnozy !

Pomiary glukozy we krwi Osoczowe stężenie glukozy jest o ok. 15% większe, niż w pełnej krwi Stężenia krwi włośniczkowej i tętniczej są ok. 10% większe, niż we krwi żylnej Najdokładniejsze są pomiary glikemii w laboratorium (!), ale . . . . . . co z szybkością oznaczania ? . . . co z ciągłym monitorowaniem glikemii ?

DIAGNOZA biochemiczna Hipoglikemia u noworodków od jakiej wartości? Od dawna mimo kontrowersji dot. definicji hipoglikemii dla przypadków hiperinsulinizmu granicę „normy” stawia się na : > 3,3 mmol/L (>60 mg/dL), zalecając trzymanie glikemii w granicach : 3,9–5,6 mmol/L (70–100 mg/dl) . Koh TH, Eyre JA, Aynsley-Green A. Neonatal hypoglycaemia: the controversy regarding definition. Arch Dis Child. 1988; 63:1386–88. Bardziej współczesne publikacje sugerują wartości normy >2 mmol/L blood (>36 mg/dL) jako zalecane u noworodka Kalhan, SC.; Parimi, PS. Metabolic and endocrine disorders, part one: disorders of carbohydrate metabolism. In: Martin, RJ.; Fanaroff, AA.; Walsh, MC., edts. Neonatal-Perinatal Medicine: Mosby-Elsevier; 2006. p. 1467-1491. next !

Dostępność glukozy dla płodu Praktycznie płód korzysta z glukozy od matki. Niedobór jest zastępowany przez beta-oksydację kwasów tłuszczowych. Przewlekły brak glukozy uruchamia u płodu glikogenolizę i glukoneogenezę. IUGR ma zwykle niższe stężenia glukozy i insuliny, ale jednocześnie lepsze wykorzystanie glukozy w komórkach , jednak z czasem . . . . .

Dostępność glukozy dla płodu IUGR z czasem . . . zmienia homeostazę : Ogranicza się rozwój populacji komórek β , maleje sekrecja insuliny w życiu płodowym. ______________________________________________________________ Rozwija się centralna (=wątrobowa) oporność na insulinę : rośnie aktywność PEPCK i nasila glukoneogenezę => wątrobową produkcję glukozy => czasem nawet do hiperglikemii !

Zużycie glukozy po urodzeniu Donoszony noworodek: 4 - 6 mg/min./kg Płód lub wcześniak zwykle 8-9 mg/min./kg Zużycie glukozy zwiększają: Hipoksja (nie wystarcza anareobowa glikoliza) Hiperinsulinemia (zbyt duży wychwyt glukozy) Oziębienie (stymuluje ukł. nerw. wsp. i tarczycę) Inne okoliczności (np. sepsa , przepływ krwi itp.)

Dostawa glukozy po urodzeniu Odżywianie drogą doustną powoduje: Więcej glicerolu i aminokwasów dla glukoneogenezy: adrenalina, glukagon, kortyzol ___________________________________________________________________________________________________________________________ Galaktoza z mleka zwiększa produkcję glikogenu wątrobowego, co wspomaga glikemię w przerwach między kolejnymi karmieniami.

Dostawa glukozy po urodzeniu Odżywianie drogą doustną powoduje: Karmienie pobudza oś entero-insularną i wzmaga sekrecję insuliny. Insulina zwiększa wykorzystanie energetyczne glukozy oraz jej magazynowanie w formie glikogenu. Insulina nasila też lipogenezę.

Insulina wydzielana przez komórki beta : Zmniejsza gklikemię poprzez: Wychwyt i wykorzystanie glukozy w komórkach Magazynowanie glukozy w glikogenie wątroby i mięśni Zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie Hamuje powstawanie ketonów w wątrobie Zwiększa produkcję białek w mięśniach Zwiększa lipogenezę, zmniejsza lipolizę

Wiek dzieci a hipoglikemia Przejściowa hipoglikemia noworodków (zwykle przemija w ciągu 1-2 tygodni) a. wcześniaki oraz SGA / IUGR b. noworodki poddane stresowi c. noworodki matek z cukrzycą noworodki z erytroblastozą Przetrwała hipoglikemia noworodków i niemowląt Hipoglikemia dzieci starszych (zwykle ponad 2 letnich)

CZĘSTE POWODY HIPOGLIKEMII Hiperinsulinizm Deficyt hormonów kontr-regulacyjnych Defekt oksydacji kwasów tłuszczowych Hipoglikemia ketotyczna (90% dzieci z pierwszym epizodem po 2 r.ż.) Deficyt substratów (alanina) Deficyt adrenaliny

POWODY HIPOGLIKEMII c.d. Defekt glikogenolizy (glycogen storage diseases) Child with debrancher deficiency (type III GSD) Typowy (cherubinowy) wygląd twarzy Znaczna hepatomegalia i / lub glukoneogenezy oraz inne zaburzenia metaboliczne

Różnicowa diagnostyka hipoglikemii Próba głodowa wymaga ostrożności, gdyż w przypadku defektu oksydacji kwasów tłuszczowych grozi zaburzeniem pracy serca, do zatrzymania włącznie. Należy poprzedzić ją wykluczeniem defektu β-oksydacji poprzez ocenę stężenia wolnych kwasów tłuszczowych *, maślanu oraz stężenia karnityny w surowicy lub w moczu L-karnityna wolna - 35-70 µmol/l albo L-karnityna całkowita - 42-85 µmol/l lub w moczu (nmol/mg kreatyniny) : wolna karnityna 77-214 ;  całkowita 180-412 ;  proporcja karnityny acylowanej do wolnej: 0,7-3,4 Wtórne niedobory karnityny mogą występować nawet 1: 1000 noworodków, a pierwotne 1: 21000 (Minnesota, US)

Różnicowa diagnostyka hipoglikemii GŁODZENIE do: 12h wiek < 6 mies. lub 24h gdy > 12 mies. Bez HIPOGLIKEMII norma lub łagodna hipoglikemia ketotyczna HIPOGLIKEMIA Bez HEPATOMEGALII oznacz: glukozę i insulinę, kortyzol, GH, mleczan, WKT i βOH-maślan HEPATOMEGALIA * mleczan w normie lub niski wyniki w normie wysoka insulina niski maślan niskie hormony wysoki mleczan * * deficyt hormonów defekt glikogenolizy hiperinsulinizm hipoglikemia ketotyczna defekt β-oksydacji defekt glukoneogenezy

Hormony kontr-regulacyjne Glukagon Adrenalina Kortyzol (Tpit => ACTH) Hormon wzrostu Hormony tarczycy

Aml Mohammed Erhuma http://dx.doi.org/10.5772/50798

Aml Mohammed Erhuma http://dx.doi.org/10.5772/50798

Ocena sprawności kory nadnerczy noworodka Czy mamy z tym kłopot ? Chyba tak. Fizjologicznie kora nadnerczy noworodka nie ma ostatecznej struktury, ani pełnej sprawności czynnościowej, co łatwo ujawnia się w dodatkowych chorobach. Szczególne ryzyko takiego stanu ujawnia się u wcześniaków, po trudnym porodzie, w zaburzeniach krążenia i krwawieniach. Bierzemy wtedy pod obserwację objawy względnej niedoczynności nadnerczy. Journal of Perinatology (2010) 30, 814–818.

Wymaga wywiadu, oceny przedmiotowej i wyników Ocena sprawności kory nadnerczy noworodka Wymaga wywiadu, oceny przedmiotowej i wyników łącznie: Wywiad rodzinny obciążony niedoczynnością nadnerczy u dzieci, zaburzeniami w układzie płciowym, dexametazon u matki w ciąży itp. Noworodek z objawami wstrząsu lub słabym napięciem mięśniowym, z wymiotami, skórą szarą lub z przebarwieniami, z odwodnieniem z zaburzeniem rozwoju narządów płciowych. Wyniki lab.: hiponatremia (czasem także hiperkaliemia), hipoglikemia, niski kortyzol, wysoki ACTH, wysoki 17αOHprogesteron, osłabiona reakcja na Synacthen lub stres.

Przyczyny niewydolności kory nadnerczy noworodka Defekty rozwoju nadnerczy; Dysfunkcje podwzgórza / przysadki wiodące do deficytu ACTH i wtórnej niewydolności kory nadnerczy; Wrodzone defekty steroidogenezy; Nie-endokrynne: krwiaki, infekcje, rzadko u noworodków ujawnia się degeneracyjne wady metaboliczne lub zaburzenia autoimmunizacyjne.

Agenezja nadnerczy DAX1 SF1 Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2012 Mar;17(1):53-56. DAX1 SF1

Uwaga: 1) Warto oznaczać z tej samej próby Ald i Reninę. 2) we wtórnej niedoczynności nadnerczy może występować utrata sodu bez retencji potasu !

StAR # # type 2 New MI (2006) J Clin Endocrinol Metab 91: 4205–4214. Pierwszym skutkiem wrodzonego przerostu nadnerczy jest niedobór kortyzolu, kolejnym wzrost sekrecji ACTH i androgenów, ważne są też mineralokortykosteroidy, ale zmieniają się „przy okazji” i różnie.

Krwawienie do nadnerczy Niedobór hormonu wzrostu Textbook of Clinical Pediatrics J B. Quintos 28. Common Endocrine Problems in Neonatology E. Kousta Hormones 2010, 9(3):218-231 CAH u dziewczynek Niedoczynność przysadki Krwawienie do nadnerczy i zaotrzewnowo dalej Arch Pediatr Adolesc Med. 2000;154(4):417-418 Niedobór hormonu wzrostu HESX1, LHX4, SOX3, PROP1, OTX2

POWODY HIPERINSULIZMU Hiperplazja komórek β wysp trzustkowych postać rozsiana (dawniej nesidioblastosis) postać ogniskowa (dawniej insulinoma) Nadwrażliwość na leucynę Zespoły związane z hiperinsulinizmem np.: Beckwith-Wiedemann b) Perlmann Simpson-Golabi-Behmel Wrodzone zaburzenie glikozylacji - Ia i Ib Kabuki f) Sotos g) Timothy Costello i) Ondine j) Usher Ic Hiperinsulinizm w tych zespołach jest jednym z wielu zaburzeń, a cechuje je zwykle określona wada genowa

β cell

Genetyczne przyczyny hiperinsulinizmu zaburzenia kanału potasowego Gen Białko Dziedziczenie Odp. na Histologia Diazoxide ___________________________________________________________ ABCC8 SUR1 AR nie F lub D AD zwykle D KCNJ11 Kir6.2 AR nie F lub D _________________________________________________________ AR: autosomalna recesywna; AD: autosomalna dominująca; F: postać ogniskowa ; D: postać rozsiana Arnoux et al. Congenital hyperinsulinism: current trends in diagnosis and therapy. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:63

Genetyczne przyczyny hiperinsulinizmu Gen Białko Dziedziczenie Odp. na Histologia Klinika Diazoxide ___________________________________________________________________ enzymy i transportery GLUD1 GDH AD / DN tak D z. HIHA GCK GCK AD / DN zwykle D MODY 2 HADH SCHAD AR tak D SLC16A1 MCT1 AD zwykle D EIHI UCP2 UCP2 AD tak D czynnik transkrypcyjny HNF4A HNF4A AD / DN tak D MODY 1 ____________________________________________________________ AR: autosomalna recesywna; AD: autosomalna dominująca; DN: de novo; F: postać ogniskowa; D: postać dyfuzyjna (rozsiana) ; HI/HA: hiperammonemia-hiperinsulinizm; EIHI: Exercise-induced hyperinsulinism; GDH: Glutamate Dehydrgenase; GCK: Glucokinase; HADH: Hydroxy-Acyl-CoA Dehydrogenase; MCT1: Monocarboxylate transporter 1; MODY: Maturity-onset diabetes of the young: UCP2: Uncoupling protein 2. Arnoux et al. Orph J of Rare Diseases 2011, 6:63

Thank you for your attention! POSTĘPOWANIE W HYPERINSULINIZMIE Monitorowanie glikemii: 1. Potwierdzenie dla diagnozy obecności hiperinsulinemii i hipoglikemii (laboratorium) 2. Częste bieżące oznaczenia glikemii dla dostosowania warunków terapii: glukometr i system ciągłego monitorowania glikemii CGMS 3. Okresowo ponawiana kontrola z CGMS pozwala na bezpieczną terapię. Thank you for your attention!

Marcel Obserwacja wybranego fragmentu doby (wieczór / noc / rano) z b. widocznym zróżnicowaniem glikemii od hiper- do granicy hipoglikemii, . . . dlaczego ? godziny

POSTĘPOWANIE W HIPERINSULINIZMIE doraźne / przewlekłe infuzje glukozy iv. częste karmienie, nawet przez rurkę nosowo- żołądkową (24h lub tylko w nocy), mączka kukurydziana na noc, diazoxide w dawkach 8-20 mg/kg/dzień/3-4 iniekcje analogu somatostatyny ewentualnie cynkowego glukagonu dieta niskobiałkowa (leucyno-wrażliwość) kortykosteroidów zwykle unika się w CHI po diagnozie ew. postępowanie chirurgiczne

Early Human Development 86 (2010) 287–294

Arnoux et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:63 Ogniskowy hiperinsulinizm może być definitywnie wyleczony, gdy selektywna pankreatektomia usuwa całą zmianę. Przeciwnie, subtotalną pankreatektomię, gdy hiperinsulinizm ma postać rozsianą , cechuje wielkie ryzyko cukrzycy, ale czas jej ujawnienia trudno przewidzieć. Arnoux et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:63

Bardzo dziękuję za uwagę ! Przepraszam za zbyt małą szczegółowość prezentacji, której temat okazuje się być niezwykle szeroki wobec ram czasowych.