Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Monitorowanie niepożądanych działań leków Niepożądane następstwa interakcji leków w praktyce lekarskiej Anna Wiela-Hojeńska Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu

Niepożądane działanie leku (ndl) Adverse Drug Reaction (ADR) (definicja przyjęta przez WHO w 1972 r.) Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (zm. 2007, 2011) każde szkodliwe i niezamierzone działanie leku, które występuje podczas stosowania dawek zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych, diagnostycznych, terapeutycznych lub dla modyfikacji funkcji fizjologicznych nie można wykluczyć związku przyczynowego między zastosowanym lekiem a powikłaniem

Zdarzenie niepożądane adverse event każda niepożądana reakcja, występująca u pacjenta w czasie lub po leczeniu, niezależnie czy jest uznana za związaną z danym produktem leczniczym, czy nie przyczyną nie musi być (chociaż może) zastosowany lek

Niepożądane działanie leku (ndl) Adverse Drug Reaction (ADR) Dyrektywa 2010/84/UE, Rozporządzenie 1235/2010 Official Journals, 31.12.2010 szkodliwe i niezamierzone reakcje, które wynikają z błędnego stosowania, stosowania we wskazaniach, które nie zostały potwierdzone (off-label use), reakcje będące konsekwencją stosowania niezgodnego z przeznaczeniem, nadużywania leku, jego przedawkowania

Ciężkie niepożądane działanie leku serious adverse drug reaction  zgon pacjenta  zagrożenie życia (krwotok śródmózgowy, wstrząs anafilaktyczny)  konieczność leczenia szpitalnego lub jego przedłużenie (>24 h)  trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu (upośledzenie zdolności do wykonywania prawidłowych czynności życiowych – FDA)  choroba, wada wrodzona, uszkodzenie płodu  inne, które lekarz według swojego stanu wiedzy uzna za ciężkie („Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approach” – Report of CIOMS Working Group V, Geneva 2001)

Czy reakcja ciężka = poważna? NIE!

Poważne niepożądane działanie leku severe adverse drug reaction  określa stopień nasilenia reakcji  reakcja łagodna, o średnim stopniu nasilenia, o dużym nasileniu  nasilenie reakcji może decydować o tym czy jest ona ciężka

Niespodziewane niepożądane działanie leku unexpected adverse reaction każde działanie niepożądane, którego charakter lub stopień nasilenia nie jest zgodny z informacjami zawartymi w: - Charakterystyce Produktu Leczniczego (Summary of Product Characteristics, SPC) - zatwierdzonych drukach informacyjnych dla produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu - Broszurze Badacza dla produktów leczniczych nie dopuszczonych do obrotu

Niepożądane działania leków typu A (drug actions) reakcje zależne od właściwości farmakologicznych leku, podanej dawki, obserwowane w czasie prowadzenia badań klinicznych, możliwe do przewidzenia - hipotonia po zastosowaniu dużej dawki inhibitora konwertazy angiotensyny - hipoglikemia podczas terapii lekami przeciwcukrzycowymi - ototoksyczność antybiotyków aminoglikozydowych (zwłaszcza: streptomycyny, kanamycyny, neomycyny, amikacyny, gentamycyny, tobramycyny) - uszkodzenie wątroby związane z terapią paracetamolem

Niepożądana interakcja leków terapeutycznie niepożądane działanie, które może wystąpić podczas równoczesnego zastosowania u chorego dwu lub więcej leków, polegające na osłabieniu lub nasileniu działania, na pojawieniu się objawów toksycznych, lub jakościowo odmiennego od spodziewanego działania farmakologicznego.

Rodzaj i następstwo interakcji Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych (A) z równocześnie stosowanymi lekami (B) Leki (B) stosowane równocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (A) Rodzaj i następstwo interakcji Amoksycylina, ampicylina, cefalosporyny, erytromycyna, penicylina G, karbenicylina, klarytromycyna, kloksacylina, kotrymoksazol, duże dawki witaminy C, sole żelaza, sukralfat, tetracykliny (B) zmniejszają wchłanianie i krążenie wątrobowo-jelitowe (A) – zmniejszenie skuteczności (A)

Rodzaj i następstwo interakcji Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych (A) z równocześnie stosowanymi lekami (B) Leki (B) stosowane równocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (A) Rodzaj i następstwo interakcji Efawirenez, felbamat, fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, newirapina, okskarbazepina, prednizon, preparaty dziurawca, topiramat, ryfampicyna (B) pobudzają metabolizm (A) – osłabienie działania, zmniejszenie skuteczności

Rodzaj i następstwo interakcji Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych (A) z równocześnie stosowanymi lekami (B) Leki (B) stosowane równocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (A) Rodzaj i następstwo interakcji Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (A) zwiększają wchłanianie i hamują metabolizm (B) – nasilenie działania (B), zwiększenie toksyczności Cyklosporyna, teofilina (A) hamują metabolizm (B) – nasilenie działania (B), zwiększenie toksyczności

Rodzaj i następstwo interakcji Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych (A) z równocześnie stosowanymi lekami (B) Leki (B) stosowane równocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (A) Rodzaj i następstwo interakcji Pochodne kumaryny, leki przeciwcukrzycowe (A) działają antagonistycznie z (B) – osłabienie działania (B)

Leki nasilające gastrotoksyczność NLPZ  równoczesne stosowanie 2 lub większej liczby NLPZ – błąd, brak synergizmu terapeutycznego, synergizm działań niepożądanych  glikokortykosteroidy  bifosfoniany stosowane doustnie  doustne leki przeciwzakrzepowe – wzrost ryzyka krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego  inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny  spironolakton

Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi nie łączyć NLPZ ! znacząco zwiększa się ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, wątroby, nerek

Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi dobór leku dostosować do potrzeb chorego, uwzględniając dobowy rytm dolegliwości  chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów cierpią najbardziej w nocy i nad ranem  chorzy na chorobę zwyrodnieniową stawów cierpią najbardziej w godzinach popołudniowych i wieczornych

Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi  wybierać leki o krótkim biologicznym okresie półtrwania, gdyż utrzymują one dłużej większe stężenia w jamie stawowej niż w surowicy, dawkowanie ich może być rzadsze, terapia bezpieczniejsza  pamiętać, że zwiększenie dawki NLPZ nie powoduje nasilenia działania przeciwbólowego (efekt pułapowy)

Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi  pamiętać o możliwości powikłań dotyczących zwłaszcza przewodu pokarmowego, nerek, u osób starszych NLPZ nasilają objawy niewydolności krążenia  zaleca się na 1-2 tyg. przed planowanym zabiegiem chirurgicznym zaprzestać stosowania kwasu salicylowego, pozostałe NLPZ na okres 5 razy dłuższy od ich t0,5  wartość klirensu kreatyniny<30 ml/min stanowi przeciwwskazanie do stosowania NLPZ  pamiętać o dużym ryzyku wystąpienia niepożądanych interakcji podczas równoczesnego stosowania NLPZ z innymi lekami

Grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia niepożądanych interakcji NLPZ  osoby starsze  osoby cierpiące z powodu niewydolności wątroby i nerek  osoby z zaburzeniami metabolicznymi (niedoczynność tarczycy)  ciężko chorzy (niewydolność krążenia, zapalenie płuc)  chorzy z zaostrzeniem chorób, takich jak: zaburzenia rytmu serca, padaczka, cukrzyca, astma  pacjenci cierpiący z powodu przewlekłych schorzeń, wymagający długotrwałej farmakoterapii  osoby o genetycznie uwarunkowanej zmniejszonej aktywności izoenzymu CYP2C9, odpowiedzialnego za metabolizm diklofenaku, ibuprofenu, naproksenu, piroksykamu, celekoksybu

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca  stosowanie dwóch lub więcej leków wydłużających odstęp QT  stosowanie dużych dawek tych leków  łączenie z inhibitorami ich metabolizmu  płeć żeńska  predyspozycje genetyczne  ciężkie choroby serca  hipokaliemia  hipomagnezemia

Inny łącznie stosowany lek Niebezpieczna interakcja Farmakologia tajemnice, Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków, 2009 Interakcje leków. Zalecenia farmakologiczne. MedPharm Polska, Wrocław, 2009 Lek Inny łącznie stosowany lek Następstwo Tramadol – hamuje wychwyt serotoniny w układzie antynocyceptywnym zstępującym; metabolizowany przez CYP2D6 Fluoksetyna – inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny; inhibitor CYP2D6 Ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego

Interakcje furosemidu z innymi lekami Antybiotyki aminoglikozydowe, cefalosporyny III generacji, NLPZ, cisplatyna Nasilenie oto- i nefrotoksyczności leków wymienionych obok Inne diuretyki (z wyjątkiem oszczędzających potas), glikokortykosteroidy Zwiększenie ryzyka wystąpienia hipokaliemii Inhibitory konwertazy angiotenzyny Gwałtowne obniżenie ciśnienie tętniczego krwi – efekt pierwszej dawki, zwłaszcza u chorych na niewydolność krążenia Metformina Zwiększenie ryzyka wystąpienia kwasicy metabolicznej Fenytoina Osłabienie działania moczopędnego furosemidu

Uwaga, niebezpieczna fitoterapia! preparaty miłorzębu japońskiego (Ginkgo biloba) + preparaty kwasu acetylosalicylowego, klopidogrel, tiklopidyna = powikłania krwotoczne preparaty dziurawca (Hypericum perforatum) + werapamil, cyklosporyna, takrolimus, erytromycyna, atorwastatyna, lowastatyna, simwastatyna, irinotekan, imatynib = mniejsza skuteczność terapii indukcja: CYP3A4 przez hiperforynę, P-glikoproteiny przez hiperycynę preparaty dziurawca + tramadol = zespół serotoninowy (objawy: zaburzenia świadomości, poty, dreszcze, ból brzucha, gorączka, biegunka) hyperycyna i hyperforyna hamują wychwyt zwrotny serotoniny, dopaminy, noradrenaliny

Wpływ leków na wyniki badań laboratoryjnych oddziaływania farmakologiczno-toksykologiczne:  hiperkalcemia – kwas etakrynowy  zmniejszenie stężenia globuliny wiążącej tyroksynę – kortykosteroidy oddziaływania fizykochemiczne:  interakcja leku z materiałem biologicznym, odczynnikiem  zaniżone wyniki enzymatycznych oznaczeń stężenia glukozy w moczu - kwas acetylosalicylowy Przegląd Lekarski, 2005, 62, 2  fałszywie dodatnie badania immunochemiczne na obecność wirusów HPV lub HIV wykonywane na drugi dzień po spożyciu alkoholu www.rynekzdrowia.pl , 2.09.2010

Niepożądane działania leków typu B (bizarre, patient reactions) reakcje niezależne od zastosowanej dawki leku, zagrażające życiu chorego (reakcje alergiczne i pseudoalergiczne) - reakcja anafilaktyczna + pseudoalergiczny „zespół czerwonego człowieka” związany z terapią wankomycyną

Niepożądane działania leków typu C (not true drug reactions, chronic use) reakcje obserwowane z większą częstością u osób poddanych terapii danym lekiem, ale dla konkretnego pacjenta trudno wykazać czy zastosowany lek był przyczyną ich wystąpienia - choroba zakrzepowa u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne (chronic use) - reakcje zależne od przewlekłego stosowania leku osteoporoza związana z długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów lipodystrofia podskórnej tkanki tłuszczowej po insulinie - uzależnienie od opioidowych leków przeciwbólowych - tolerancja na stosowanie leków przeczyszczających, prowadząca do ich nadużywania

Niepożądane działania leków typ D (retarded actions, delayed) - reakcje ujawniające się po długim czasie od zastosowania leku, tzw. reakcje opóźnione - kardiotoksyczność antybiotyków antracyklinowych - późne dyskinezy po neuroleptykach typ E (end of use) – reakcje wywołane odstawieniem leku - nasilenie objawów choroby niedokrwiennej serca po nagłym przerwaniu terapii beta-adrenolitykiem typ F (failure of therapy) - brak skuteczności terapii (głównie z powodu oporności)

Brak właściwej relacji lekarz – pacjent zaburzona podatność chorych na zalecenia czynniki zwiększające ryzyko:  duża liczba współistniejących chorób  duża liczba stosowanych leków  stosowanie leków o skomplikowanych schematach dawkowania  długotrwała terapia  zaburzenia funkcji poznawczych prowadzące do błędu

Przyczyny wystąpienia niepożądanych działań leków stosowanie leków poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) wymienionymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego

Stosowanie leków „off label” inna:  jednostka chorobowa  dawka  droga podania (np. doustnie postać przeznaczoną do iniekcji)  forma leku (np. z tabletki sporządzenie zawiesiny celem podania noworodkowi)  populacja (np. podanie dziecku leku przeznaczonego do stosowania u dorosłych)

Przyczyny zwiększonego ryzyka stosowania leków poza wskazaniami  nieznane bezpieczeństwo stosowania  możliwość wystąpienia niepożądanej interakcji lek-choroba  ryzyko wynikające ze zmienionej farmakokinetyki leku w różnych populacjach wiekowych  nieznane czynniki zwiększające niebezpieczeństwo wystąpienia powikłań polekowych  niemożliwe wyznaczenie stosunku korzyść/ryzyko

Kiedy można stosować leki poza zarejestrowanymi wskazaniami?  istnieje dowód naukowy dotyczący skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku wyprzedzający jego rejestrację  lek znajduje się w zaleceniach towarzystw naukowych  w przypadku ciężkiej choroby zagrażającej życiu  w sytuacji gdy nie jest dostępne leczenie alternatywne lub jest ono nieskuteczne

Kiedy można stosować leki poza zarejestrowanymi wskazaniami?  po uzyskaniu pisemnej, świadomej zgody pacjenta na rozpoczęcie leczenia  poinformowaniu pacjenta o ewentualnych negatywnych konsekwencjach i potencjalnych korzyściach  prowadzeniu monitorowania stanu zdrowia pacjenta

 Indywidualizacja farmakoterapii Metody zapobiegania i zmniejszania częstości występowania niepożądanych działań leków  Indywidualizacja farmakoterapii unikanie niepotrzebnej polifarmakoterapii i zbytecznego przedłużania terapii wnikliwa obserwacja chorego w trakcie leczenia zbieranie dokładnego wywiadu uwzględnianie czynników ryzyka występowania niepożądanych działań leków przestrzeganie przeciwwskazań i ograniczeń stosowania leków - unikanie stosowania leków o podobnych niepożądanych działaniach stosowanie farmakoterapii „szytej na miarę”

 Indywidualizacja farmakoterapii Metody zapobiegania i zmniejszania częstości występowania niepożądanych działań leków  Indywidualizacja farmakoterapii kontrola stanu klinicznego chorych badanie wydolności narządów odpowiedzialnych za eliminację leków z organizmu monitorowanie stężeń leków w płynach biologicznych

 Ocena profilu bezpieczeństwa leku Metody zapobiegania i zmniejszania częstości występowania niepożądanych działań leków  Ocena profilu bezpieczeństwa leku określanie związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowanym lekiem a obserwowaną reakcją obliczanie współczynnika korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem danej substancji leczniczej

Nadzór nad bezpieczenstwem farmakoterapii Pharmacovigilance  aktywne monitorowanie i raportowanie ndl  wykrywanie oraz identyfikacja ndl, w tym niepożądanych interakcji, wykrywanie wzrostu częstości ich występowania  określanie czynników ryzyka i mechanizmów wystąpienia ndl  ocena zagrożeń i korzyści wynikających ze stosowania leku  wdrażanie działań prewencyjnych, przekazywanie nowych informacji pracownikom służby zdrowia i pacjentom

Dlaczego potrzebny jest nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii? • Nie możność zapewnienia bezpieczeństwa stosowania nowych leków u ludzi na podstawie braku obserwacji ndl u zwierząt doświadczalnych • Mała grupa osób uczestnicząca w badaniach klinicznych (średnio 1500 osób) • Szczególne warunki prowadzenia badań klinicznych, odbiegające od codziennej praktyki lekarskiej • Zbyt krótki czas trwania badań dla obserwacji odległych skutków wpływu substancji leczniczej na organizm

Co powinien zawierać raport o niepożądanym działaniu leku?  dane o produkcie leczniczym, który podejrzewa się o wywołanie ndl (ważna jest informacja o drodze podania)  dane o reakcji niepożądanej (diagnoza, ocena reakcji i jej wynik)  dane pacjenta (wiek, płeć, masa ciała, inicjały imienia i nazwiska)  dane osoby zgłaszającej (imię, nazwisko, pełny adres, numer telefonu)

Osoby uprawnione do zgłaszania ndl lekarze medycyny lekarze stomatologii lekarze weterynarii mgr farmacji pielęgniarki i położne

Droga informacji o niepożądanym działaniu leku wypełnienie formularza i przesłanie do: Wydziału Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych 03-736 Warszawa ul. Ząbkowska 41 www.urpl.gov.pl

Ośrodki regionalne monitorujące niepożądane działania leków w Polsce  Regionalny Ośrodek Monitorowania Niepożądanych Działań Leków przy Zakładzie Farmakologii Klinicznej Instytutu Kardiologii UM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu  Regionalny Ośrodek Monitorowania Niepożądanych Działań Leków przy Katedrze Farmakologii PAM w Szczecinie  Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków, Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry i Zakładu Farmakologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie  Regionalny Ośrodek Monitorowania Niepożądanych Działań Leków przy Katedrze i Zakładzie Farmakologii Klinicznej AM im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Droga informacji o niepożądanym działaniu leku  ocena raportu pod względem formalnym, nadanie numeru  ocena związku przyczynowo-skutkowego  przesłanie raportu przez WMNDPL do centralnej bazy danych Światowej Organizacji Zdrowia w Uppsali i do Europejskiej Agencji Leków (European Medicines Agency) w Londynie

Droga informacji o niepożądanym działaniu leku  uaktualnienie informacji o leku – ograniczenie wskazań, dodanie informacji o nowych ndl, zmiana dawkowania, ostrzeżenia, przeciwwskazaniach do stosowania dla poszczególnych grup pacjentów  skierowanie komunikatu do fachowych pracowników ochrony zdrowia

Źródła pozyskiwania przez URPL zgłoszeń o niepożądanych działaniach leków  raporty spontaniczne przesyłane przez fachowych pracowników służby zdrowia  raporty przesyłane przez firmy farmaceutyczne (zgłoszenia spontaniczne – uzyskane przez firmę farmaceutyczną od fachowych pracowników służby zdrowia, raporty literaturowe – opracowane w oparciu o opisy pojedynczych przypadków niepożądanych działań leków przedstawione w piśmiennictwie fachowym oraz raporty z badań obserwacyjnych)  niepożądane odczyny poszczepienne przesyłane przez stacje sanitarno-epidemiologiczne

Akty prawne  Ustawa Prawo Farmaceutyczne z dnia 6 września 2001 r. (zmiana 2007 r., 2011 r.)  Ustawa o izbach aptekarskich z dnia 19 kwietnia 1991 r.  Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego 2003 r. w sprawie monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych

Akty prawne  Dyrektywa 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego Kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi  Dyrektywa 2004/27/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. zmieniająca wyżej wymienioną dyrektywę

Akty prawne  Rozporządzenie Ministra Nauki i Szkolnictwa Wyższego z dnia 12 lipca 2007 r. w sprawie standardów kształcenia dla poszczególnych kierunków oraz poziomów kształcenia, a także trybu tworzenia i warunków, jakie musi spełniać uczelnia, by prowadzić studia międzykierunkowe oraz makrokierunki  Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 15 maja 2003 r. w sprawie standardów kształcenia specjalizacyjnego farmaceutów

Etyka w Pharmacovigilance – Światowa Organizacja Zdrowia Wiedzieć o czymś, co jest szkodliwe dla innej osoby, która o tym nie wie, i nie powiedzieć jej – to nieetyczne Etyka w Pharmacovigilance – Światowa Organizacja Zdrowia