Sunitynib, postepowanie w toksyczności terapii sunitynibem. Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich/Kości i Czerniaka Skóry Postępowanie w przypadku oporności na leczenie imatinibem; inne inhibitory kinaz tyrozynowych. Sunitynib, postepowanie w toksyczności terapii sunitynibem. 06/2009

Pierwotna i wtórna oporność 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 10 20 40 50 60 70 80 90 100 400 mg o.d. 400 mg b.i.d. Overall Logrank test: p=0.026 Przeżycia wolne od progresji w trakcie leczenia imatinibem (months)

Postępowanie w wypadku progresji Jeżeli większość ognisk jest pod kontrolą, nie należy przerywać leczenia imatinibem!!!!!! Należy rozważyć leczenie operacyjne w przypadku ogniskowej progresji Zwiększenie dawki imatinibu do 800 mg/dzień Nowe leki: SU11248 (sunitinib [SUTENT] – zarejestrowany w USA i UE); można rozważać powrót do imatinibu Leki w badaniach: RAD001, AMN 107 (nilotinib), PTK787, …….… The focal nature of imatinib mesylate resistance in GIST governs the strategies for dealing with resistance. If the majority of tumor is controlled by imatinib mesylate, then therapy should continue, although surgical resection of progressing as well as other easily resected sites should be considered. Although the therapeutic value of higher-dose imatinib mesylate therapy has not been strongly evidenced in trials, increased dosing should be considered if resistance occurs. Finally, other experimental protocols should be considered, especially if resistance is broad. W przypadku wczesnej oporności zawsze należy sprawdzić rozpoznanie !!! Demetri GD, Benjamin R, Blanke CD, et al. NCCN task force report: optimal management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) – expansion and update of NCCN clinical practice guidelines. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1-S26.

Progresja GIST… sunitynib PD?! wczesna Wtórna, późna GIST?! PTK787 AMN107 sorafenib ….. Glivec 800 mg/d sunitynib PD Częściowa oporność Chirurgia, termoablacja standard individualized investigational Milan Consensus

Sunitinib PD IM 800 PD IM 400 Ablations Surgery IM 800 Sunitinib PD IM 800 Ablations Surgery R

Inhibitory angiogenezy działania inhibitorów drobnocząsteczkowych: -zahamowanie rozwoju nowotworu -efekt antyproliferacyjny, -wywołanie szlaku apoptozy, -przeciwdziałanie angiogenezie, -zahamowanie przerzutowania.

Sunitynib [SU 011248; Sutent]

Podstawy dla zastosowania sunitynibu po leczeniu imatinibem Sunitynib hamuje wiele celów molekularnych KIT PDGFR FLT3 VEGFR Sunitynib może przezwyciężać oporność na imatinib w GIST Alternatywne strukturalne mutacje kinaz lub komórkowych szlaków sygnałowych mogą być wrażliwe na leczenie za pomocą SU11248 Jednoczesne zahamowanie wielu szlaków przekazywania sygnału przez SU11248 może: Prowadzić do obiektywnych odpowiedzi na leczenie Opóźnienia progresji/nawrotu choroby Clinical experience with imatinib in GIST confirms the validity of targeting KIT. Mechanisms of imatinib resistance in GIST were studied by Fletcher and colleagues (Fletcher et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:815). Mechanisms were heterogeneous. At progression, all tumors demonstrated activation of essential downstream signaling pathways dependent on KIT or PDGFR oncogenic stimulation in untreated GISTs. These pathways can potentially be targeted to improve biologic response and prevent clinical resistance. SU11248 targets multiple RTKs in addition to KIT (PDGFR, FLT3, VEGFR) and may potentially overcome imatinib resistance. Demetri. ASCO Virtual Meeting 2004. Dostępne na stronie internetowej: http://www.asco.org

Sunitynib Inhibitor oksyindolowych TK Inhibitor wielu kinaz tyrozynowych (TK) Inhibitor oksyindolowych TK Drobnocząsteczkowy związek o doustnej biodostępności Wybiórcze hamowanie kilku celów PDGFR VEGFR KIT FLT3 Aktywność przeciwnowotworowa i antyangiogenna Długi okres półtrwania w osoczu 40 godzin Aktywny metabolit N H O F

SU11248: selektywny inhibitor wielu kinaz tyrozynowych Spośród około 40 badanych kinaz SU11248 wybiórczo hamował kinazy należące do członków rodziny receptorów kinaz tyrozynowych Receptor kinazy tyrozynowej (RTK) Komórkowe IC50* (μM) VEGFR2 0.07 VEGFR1 0.002 VEGFR3 0.017 PDGFRa/b KIT 0.022 FLT3 ITD 0.05 FLT3 0.25 RET 0.1 Domena wiążąca ligand Powierzchnia komórki Domeny kinaz Assays establishing the ability of SU11248 to inhibit the functioning of multiple receptor tyrosine kinases (RTKs) of the split-kinase domain family but not that of unrelated RTKs: Biochemical assay: uses isolated receptors to measure the concentration of SU11248 necessary to inhibit receptor kinase function (Ki). Receptor phosphorylation assay: uses whole cells in vitro to determine the concentration that would inhibit 50% (IC50) of the ligand-induced phosphorylation. *Fosforylacja receptora Mendel i wsp. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337; Dane Pfizera

Aktywacja receptora kinazy tyrozynowej Wzrost komórki nowotworowej a przekazywanie sygnału – wiązanie ligandu do receptora Błona komórkowa Region pozakomórkowy Region cytoplazmatyczny Ligand (np. VEGF, PDGF) Domena kinazy tyrozynowej Przekazywanie Jądro komórkowe sygnału Sutent Fosforylacja Miejsce wiązania ligandu Miejsce wiążące ATP Region przezbłonowy Zaadaptowano z pracy Raymond i wsp. 2000

SUTENT Działanie na naczynia krwionośne Działanie na naczynia chłonne Ligandy VEGF D. (Limfangiogeneza – tworzenie naczyń chłonnych) C. (Limfangiogeneza- tworzenie naczyń chłonnych) VEGFR-1S A. (Proliferacja komórek śródbłonka/Przeżycie) VEGF-D E. (Angiogeneza/Przepuszczalność naczyń) VEGF-C VEGF-E VEGF-A B. (Degradacja macierzy pozakomórkowej) PIGF: (Endogenny antagonista VEGF-A) VEGF-A – ECM VEGF-B PIGF R1 R2 NP-1 R3 Receptory VEGF Neuropilina-1 PY PY Substrat PY PY Substrat K K K K K K K Substrat PY PY Substrat PY PY PY PY PY Działanie na naczynia krwionośne Proliferacja Migracja Różnicowanie Przeżycie Produkcja NO Przepuszczalność naczyń Angiogeneza nowotworowa PY Działanie na naczynia chłonne Proliferacja Migracja Limfangiogeneza (tworzenie naczyń chłonnych) Angiogeneza nowotworowa SUTENT

Sunitynib (SU011248; Sutent) – zarejestrowany w USA (od 3 lutego) i Unii Europejskiej (od 19 lipca) do leczenia osób chorych na raka nerki lub GIST oporny na imatinib 50 mg dziennie - 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy; W trwającym obecnie badaniu A6181036 ponad 1000 chorych (w PL 35 chorych); Odpowiedź na leczenie u ponad 60% (głównie SD), z czego u > 40% ponad rok

GIST - Sutent (SU11248) wyniki leczenia Podstawowe pytanie w leczeniu Sutentem to jaki jest najlepszy schemat leczenia? - 4 tyg. po 50 mg/dz i 2 tyg. przerwy lub - codziennie w dawce 37,5 mg bez przerw Ten drugi schemat wydaje się być bardziej skuteczny: odpowiedzi przynajmniej tak samo dobre; PFS 34,1 tygodnia; CBR24 tygodnie 52%; brak akumulacji leku) – zawsze należy rozważyć dawkowanie ciągłe w przypadku progresji choroby w przerwie w dawkowaniu 4/2 ASCO 2007, # 10015

Badanie kliniczne III fazy nad zastosowaniem SU11248 w GIST wykazującym oporność na leczenie imatinibem lub jego nietolerancję Przeprowadzono w 56 ośrodkach w Europie, USA, Australii i Azji (Singapur) SU11248 (N=207) Kontynuacja tak długo jak stwierdza się korzyść kliniczną z terapii SU11248 Randomizacja 2:1 Chorzy na GIST oporny na imatinib lub z nietolerancją imatinibu 50mg/D, 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy (SU11248: Placebo) Placebo (N=105) Przejście do leczenia SU11248 w wypadku progresji Speaker notes: Patients stratified by: Prior response to imatinib: PD 6 mo after start of therapy vs PD >6 mo vs imatinib intolerance Baseline pain score (McGill 0 vs ≥1) Total number of events required: 281 patients with PD. Planned interim analyses after first 141 and 211 events (50% and 75% of events, respectively). Patients on placebo crossed over on RECIST-defined progression Placebo 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy

Oszacowane prawdopodobieństwo TTP (%) Leczenie za pomocą sunitynibu znacząco zwiększyło czas do progresji choroby (TTP) – badanie III fazy Oszacowane prawdopodobieństwo TTP (%) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Sunitynib (N=207) Placebo (N=105) Mediana 27,3 tygodnia 6,4 tygodnia Iloraz hazardu = 0,33 95% CI (0,23; 0,47) p<0,00001 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Czas (tygodnie)

Leczenie za pomocą sunitynibu istotnie poprawiło przeżycia całkowite – badanie III fazy Oszacowane prawdopodobieństwo przeżycia (%) 100 90 80 70 60 50 40 Sunitynib (N=207) Placebo (N=105) Sunitynib Placebo Przeżycie 6-miesięczne 79,4% 56,9% Zgony ogółem 14,0% 25,7% 30 Iloraz hazardu = 0,49 95% CI (0,29; 0,83) P=0,007 20 10 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Czas (tygodnie)

Odpowiedzi (korzyści kliniczne) z leczenia za pomocą sunitynibu – wyniki badania III fazy Chorzy (%) Sunitynib (N=207) Placebo (N=105) Najlepsza odpowiedź (RECIST) Częściowa odpowiedź Stabilizacja choroby Progresja choroby Nie oceniono* Odsetek korzyści klinicznych† 14 (7) 120 (58) 39 (19) 34 (16) 134 (65) 0 50 (48) 39 (37) 16 (15) 50 (48) *Chorzy, u których nie były dostępne do oceny badania obrazowe; †Odsetek korzyści klinicznych = Częściowa odpowiedź + stabilizacja choroby; ‡ Odsetek korzyści klinicznych = Częściowa odpowiedź + stabilizacja choroby po 22 tygodniach Demetri et al. ASCO

FDG-PET u chorych na GIST opornych na imatinib Badanie 0 Wyjściowo Cykl 1, dzień 0 Badanie 1 W czasie leczenia SU11248 Cykl 1, dzień 7 Badanie 2 Przerwa w leczeniu SU11248 Cykl 1, ostatni dzień Badanie 3 W czasie leczenia SU11248 Cykl 2 A.D. Van den Abbeele i wsp., ASCO, 2005

GIST - sutent (SU11248) wyniki leczenia II rzutu. A6181036 GIST - sutent (SU11248) wyniki leczenia II rzutu A6181036 (kryteria RECIST) W leczeniu pozostało 448 chorych (na 1012 analizowanych) co stanowi 45% przy medianie 4 cykli leczenia (16% >9 mc-y leczenia). Leczenie zakończono w 29% z powodu progresji choroby i 14,5% z powodu objawów ubocznych. Mediana TTP 36 tygodni Mediana OS 68 tygodni Najczęstsze AE: zmęczenie (46%), biegunka (42%) i nudności (33%) ASCO 2007, # 10022

SU 011248 Odpowiedzi również skorelowane z rodzajem mutacji: – lepsze przy obecności mutacji w eksonie 9, gorsze w 11 dla KIT oraz odpowiedzi przy mutacjach eksonu 18 PDGFR i przy WTÓRNYCH MUTACJACH. Czyli SUTENT jest bardziej aktywny w tych mutacjach, które wydają się być oporne na imatinib

GIST - Sutent (SU11248) wyniki leczenia Pierwotne mutacje GIST: (CB) (PR) KIT exon 11 36% 5% KIT exon 9 63% 37% PDGFRA 25% b.d. wild-type (WW) 56% b.d. ASCO 2006, # 9502,

GIST - Sutent (SU11248) problem mutacji Częstość wtórnych mutacji po IM: pierwotnie exon 11 62% pierwotnie exon 9 16% pierwotnie PDGFRA/ WW 0% Wyniki leczenia zależnie od mutacji: Wtórne mutacje GIST: (CB) KIT exon 13/14 65% KIT exon 17/18 9% ASCO 2006, # 9502, Heinrich grupa bostońska

GIST – imatinib (I rzut) i sutent (II rzut) wyniki leczenia zależnie od mutacji Pierwotne mutacje GIST: IM* SU** KIT exon 11 92% 36% KIT exon 9 74% 42% KIT exon 13/17 50% PDGFRA 67% 25% wild-type (WW) 33% 56% Wtórne (po IM) mutacje GIST: KIT exon 13/14 65% KIT exon 17/18 9% *JCO, 21, Dec 1, 2003, 4342-4349 **ASCO 2006, # 9502

Badanie kliniczne I/II fazy w SU11248 Czas do progresji nowotworu w zależności od wyjściowego stanu mutacji Mediana (95% CI) KIT WT vs Ekson 11: p=0,01 14,3 miesiąca (11,1; NA) KIT Ekson 9 vs 11: p<0,0003 13,8 miesiąca (3,9; NA) KIT Ekson 9 vs KIT WT: NS 5,1 miesiąca (4,5; 7,8) Oszacowane prawdopodobieństwo TTP (%) Czas (miesiące) NA = dane niedostępne; WT (Wild Type) = brak mutacji

Badanie kliniczne I/II fazy w SU11248 Czas do progresji nowotworu w zależności od stanu mutacji po leczeniu imatinibem 100 KIT Ekson 9 [tylko] (N=13) KIT WT (N=8) KIT Ekson 11 [tylko] (N=7) KIT Exon 11 + Sec (N=25) 90 80 70 KIT Ekson 9 [tylko] vs 11 [tylko]: p<0.002 KIT Exon 9 [tylko] vs 11 + Sec: p<0.003 60 50 Oszacowane prawdopodobieństwo TTP (%) 40 30 Mediana (95% Cl) 31,8 miesiąca (4,7; NA) 13,8 miesiąca (1,4; NA) 3,3 miesiąca (1,9; NA) 5,1 miesiąca (2,3; 8,3) 20 10 6 12 18 24 30 Czas (miesiące) NA = dane niedostępne; Sec = wtórne mutacje; WT (Wild Type) = brak mutacji

Wtórne mutacje KIT w GIST opornych na imatinib ATP Binding Activation loop Heinrich, M. C. et al. J Clin Oncol 24:4764-4774, 2006

Problem oporności – mutacje wtórne Wiele grup obserwowało dwie (lub więcej) mutacji w obrębie różnych zmian u tego samego chorego

Wtórne mutacje mogą być różne , zarówne w ognisku pierwotnym jak i przerzutowym Liegl et al, J Pathology 2008

GIST - sunitinib (sutent, SU11248) u dzieci U większości dzieci chorych na GIST w obrębie komórek nowotworu obserwuje się, nietypowe dla dorosłych chorych, zaburzenia genetyczne typu wild-type bez mutacji w KIT i PDGFRA. Leczono 3 chorych w wieku 17, 8 i 13 lat: - wszyscy otrzymali 5 cykli leczenia (4/2), - CB 3/3 Wniosek: Sutent wykazał aktywność leczniczą u dzieci opornych na leczenie imatinibem. ASCO 2006, # 9519

sunitynib sunitynib sunitynib Chorzy z zaawansowanym nowotworem po niepowodzeniu leczenia Imatinibem lub nietolerancji Imatinibu Kontynuacja leczenia sunitynibem aż do progresji lub nietolerancji terapii sunitynib 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy (4/2) Schemat dawkowania sunitynib sunitynib 50mg/dobę* *Dozwolone zmniejszenie dawki (do 37.5mg dziennie, a następnie do 25mg dziennie)

Sunitynib WCHŁANIANIE BIOTRANSFORMCJA ELIMINACJA maksymalne stężenie po 6-12 godz. pokarm nie wpływa na dostępność leku BIOTRANSFORMCJA metabolizm przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450!!! – inne leki (induktory , jak ryfampicyna, fenobarbital, deksametazon czy inhibitory , jak ketokonazol, sok grejpfrutowy ELIMINACJA głównie z kałem, z moczem 25% Okres półtrwania ok. 60 godzin

Objawy uboczne (najczęstsze; rzadko 3/4 stopień) sunitynibu: zmęczenie; nudności, biegunka, brak łaknienia; zapalenie jamy ustnej; bóle/zmiany skórne na rękach i stopach, zmiana zabarwienia skóry; nadciśnienie tętnicze; perforacja jelita/guza nowotworowego; neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość; niedoczynność tarczycy; LVEF

Tolerancja sunitynibu AE Częstość występowania (%) SU11248 (N=202)* Placebo (N=102)* Gr 1-2 Gr 3-4 Zmęczenie 29 5 20 2 Biegunka 26 3 8 Zmiana zabarwienia skóry 25 6 Nudności 23 1 10 Brak łaknienia 19 Zaburzenia smaku 18 Zapalenie jamy ustnej 15 Wymioty * Populacja zgodnie z leczeniem; AE = Zdarzenia niepożądane występujące u ≥ 10% chorych; Gr = Maksymalny stopień toksyczności według Maximum NCI CTCAE

Tolerancja sunitynibu Najczęstsze zdarzenia niepożądane (AE) związane z leczeniem* (ciąg dalszy) AE Częstość występowania (%) SU11248 (N=202)* Placebo (N=102)* Gr 1-2 Gr 3-4 Zespół ręka-stopa 9 4 2 Wysypka 12 1 5 Niedokrwistość 7 Osłabienie 3 Zapalenie błon śluzowych Objawy dyspeptyczne 11 Nadciśnienie tętnicze * Populacja zgodnie z leczeniem; AE = Zdarzenia niepożądane występujące u ≥ 10% chorych; Gr = Maksymalny stopień toksyczności według Maximum NCI CTCAE

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE - skóra i tkana podskórna - 30% Zmiany zabarwienia - 25% Rasa biała  żółtawy odcień (nie plamy, nie zapalenie wątroby) Ciemne zabarwienie skóry  odbarwienie (plamiste lub jednolite) Włosy – 7 % Odbarwienie (białe zabarwienie w czasie leczenia, naturalny kolor w czasie przerwy; co daje wygląd „pasów zebry”)

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE - skóra i tkana podskórna - 30% Sucha, zaczerwieniona, popękana skóra: twarz, ręce Wysypka (kończyny): okrągłe, ciemnoczerwona/koloru głębokiej purpury, do wielkości gumki do ołówka, dobrze określone brzegi, nieswędząca

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE - skóra i tkana podskórna - 30% Rumień obwodowych części kończyn (bolesne zapalenie skóry z zaczerwieniem dłoni/ stóp; palmar/plantar erythrodysesthesia; PPE) Modzele: bolesne, głównie w miejscach ucisku (ale również w okolicach stawów śródręczno-paliczkowych); może rozwijać się w postaci rosnących modzeli w miejscach ucisku i palcach i łuszczyć się w czasie ustępowania

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE - skóra i tkana podskórna - leczenie Właściwa opieka skóry: od początku środki nawilżające Stopy: miękkie żelowe wkładki, właściwe obuwie, produkty z owczej wełny, Odpoczynek/uniesienie stóp, Ból: acetaminofen (Paracetamol), ibuprofen, lignokaina, Zapalenie czerwieni wargowej: ochrona i nawilżanie, Czasowe przerwanie dawkowania, rzadko zmniejszanie dawki. Niekiedy zalecana jest ponowna ocena w kolejnym cyklu przed modyfikacją dawki. Bolesne modzele: podstawowa przyczyna przerwania podawania leku

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE - zaburzenia łaknienia > 30% Związek z zaburzeniami smaku, biegunką i nudnościami Pojawienie się: różnie, w zależności od związku z innym AE Leczenie: Nie należy jedynie z tego powodu zmniejszać dawki Postępowanie związane z innym AE (np. biegunką, nudnościami) Należy dociekać przyczyny, jeżeli utrata masy ciała (> 3 kg)

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE - problemy z jamą ustną -50% Zaburzenia smaku Nadwrażliwość/bolesność jamy ustnej, pieczenie języka Owrzodzenia jamy ustnej Pęknięcia w kącikach jamy ustnej (zapalenie czerwieni wargowej) Suchość w jamie ustnej Chrypka (rzadsze) Pojawienie się: 1-2 tydzień Ustępuje po 7 dniach przerwy w leczeniu Może pogarszać się lub polepszać wraz z kolejnymi cyklami, brak zgodności Nawracający problem Zaburzenia smaku mogą nie ustępować

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE - problemy z jamą ustną - leczenie Leczenie objawowe Płyny do płukania jamy ustnej; pasty do zębów naturalne lub dziecięce, bez nadtlenków Lidokaina w żelu; żele (powłoka w czasie posiłku) Zmiany dietetyczne Ambusol (w pojedynczym owrzodzeniu) Suplementacja dietetyczna z lecytyną w zapaleniu jamy ustnej Unikanie płynów do płukania jamy ustnej zawierających alkohol Kremu i balsamy do warg w przypadku pęknięć warg Modyfikacja dawki: czasowe odstawienie w stopniu 3, redukcje dawki w stopniu 4.

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE - Nadciśnienie tętnicze Występuje u chorych z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie oraz tych, u których pojawia się ono jako AE w czasie leczenia Pojawienie się: Rozmaicie – może rozpoczynać się w każdym cyklu (często rozpoznawane w 14 dniu cyklu podczas wizyty) Pogorszenie się: niewielki, początkowy wzrost, który może prowadzić do większego, objawowego zwiększenia wartości ciśnienia tętniczego Może nawracać

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE - zaburzenia krwi i układu chłonnego – leczenie Przetaczanie preparatów ME Generalnie nie należy stosować czynników wzrostu W 3 stopniu toksyczności (zarówno dla neutropenii, jak i trombocytopenii) należy dokonać ponownej oceny w planowanym 1. dniu kolejnego cyklu w celu ewentualnego opóźnienia rozpoczęcia podawania leku

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE - serce Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) - 2% niepostępujące zdarzenie częsta poprawa w trakcie leczenia wydłużenie odcinka QT W razie potrzeby obniżenie dawki sunitynibu

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE - Inne zdarzenia niepożądane Wylewy podpaznokciowe Obrzęki okołoczodołowe Łysienie czołowe (szczególnie u kobiet) Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego – leki przeciwwymiotne, omeprazol, przyjmowanie sunitynibu wieczorem Niedoczynność tarczycy – ok. 50% chorych leczonych; kontrola poziomu TSH wyjściowo i co 2 miesiące; ew. terapia substytucyjna hormonami tarczycy

♀, mutacja w eksonie 9 KIT

GIST - sunitynib - wnioski Dowody naukowe z badań klinicznych potwierdzają, że Sutent jest aktywny u chorych na rozsiany/nieoperacyjny GIST oporny na leczenie imatinibem, Sutent został zarejestrowany do leczenia II rzutu (chorych na GIST opornych na IM) w USA i w UE Sutent powinien być zarejestrowany do leczenia dzieci chorych na GIST, opornych na imatinib, Sutent jest bardziej aktywny w tych mutacjach, które wydają się być bardziej oporne na imatinib.

Strategie lecznicze w walce z heterogennością oporności na imatinib Szersze spektrum i efektywność inhibitorów kinazy KIT/PDGFRA Uderzenie w znaczące geny szlaków sygnalizacyjnych Inhibitory PI3-K, PKC-θ, mTOR Degradacja KIT Inhibitory HSP, inhibitory HDAC Synteza i rekrutacja KIT Flavopiridol Dimeryzacja KIT – przeciwciała? Drogi alternatywne – BRAF, IGFR1?

Inne leki Sorafenib (ASCO 2008) – badanie II fazy Imatinib + RAD001 Nilotinib Anty IGFR-1 Dasatinib AB1010 (masatinib) OSI 930 XL 820 Inhibitory HSP-90 Pazopanib Other “multi-targeted” agents (“Sunitinib-oid”)

Dziękuję!

Rejestr Kliniczny GIST Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich i Kości Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie 02-781 Warszawa ul. Roentgena 5 Tel. (022) 5462172 Fax. (022) 6439791 E-mail: gist@coi.waw.pl Strona internetowa: http://www.coi.waw.pl/ Stowarzyszenie Pomocy Chorym na GIST: www.gist.pl stowarzyszenie@gist.pl