Podstawy farmakokinetyki i farmakodynamiki

Cele wykładu Poznanie pojęć farmakodynamiki i farmakokinetyki   Poznanie pojęć farmakodynamiki i farmakokinetyki Znaczenie praktyczne PK i PD dla młodego adepta anestezjologii

FARMAKOKINETYKA (PK) Losy leku po dostaniu się do organizmu: absorpcja dystrybucja metabolizm eliminacja Wszystko przedstawione w postaci wzorów, funkcji i działań matematycznych

FARMAKODYNAMIKA (PD) Biochemiczny i fizjologiczny wpływ leków na systemy biologiczne Odpowiedź organizmu na efekt terapeutyczny

Farmakokinetyka i farmakodynamika antybiotyków

PK Farmakokinetyka i farmakodynamika antybiotyków profil stężenia penetracja do miejsca zakażenia

PD zależność od stężenia zależność od czasu efekt poantybiotykowy Farmakokinetyka i farmakodynamika antybiotyków PD zależność od stężenia zależność od czasu efekt poantybiotykowy

właściwości farmakokinetycznych leku Praktyczna znajomość właściwości farmakokinetycznych leku jest konieczna dla: ustalenia schematu (modyfikacji) dawkowania leku  rozpoznania przyczyn braku skuteczności działania leku oceny polekowych objawów niepożądanych

Badane parametry farmakokinetyczne leku Stała szybkości wolnej i szybkiej dyspozycji (beta, alfa) Stała absorpcji (Ka) Stałe szybkości dla procesów dystrybucji (K12, K21) Stała eliminacji (Kel ) Średnia z maksymalnych stężeń (Cmax) Średni czas wystąpienia maksymalnego stężenia (tmax) Pole powierzchni pod krzywą (AUC) Objętość dystrybucji i zredukowana objętość dystrybucji (Vd, Vd`) Okres półtrwania leku (t1/2) Klirens osoczowy i nerkowy leku (Clos, Clnerk)

ABSORBCJA

Uwalnianie substancji chemicznej z jej postaci rozpad postaci leku rozpuszczenie substancji leczniczej dyfuzja leku do miejsca wchłaniania ABSORBCJA

Pierwszym etapem losów leku w organizmie zajmuje się BIOFARMACJA

Czynniki wpływające na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego ABSORBCJA Czynniki wpływające na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego właściwości postaci leku stopień jonizacji leku pH środowiska przewodu pokarmowego aktywność enzymów trawiennych wypełnienie żołądka treścią pokarmową

Czynniki wpływające na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego ABSORBCJA Czynniki wpływające na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego rodzaj pokarmu ukrwienie przewodu pokarmowego schorzenia przewodu pokarmowego równoczesne stosowanie innych leków

Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków ABSORBCJA Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków stała szybkości wchłaniania leku Ka stężenie leku we krwi C początkowe C0 maksymalne Cmax

Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków ABSORBCJA Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków czas po którym obserwujemy stężenie początkowe T0 maksymalne Tmaks dostępność biologiczna F

Farmakokinetyka leku we krwi C max 10 C 50 8 6 Stężenie leku w surowicy (mcg/ml) 4 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Dawka Dawka Czas (godziny)

Dostępność biologiczna F określa ułamek (%) dawki leku, jaki przechodzi do krążenia ogólnego po pozanaczyniowym jego podaniu i czas, w którym ten proces zachodzi ograniczona przez first pass effect, tj. przez metabolizm, jakiemu ulegają leki w wątrobie przed osiągnięciem krążenia ogólnego podanie dożylne F = 100%

Efekt pierwszego przejścia Zmniejszanie ilości leku po jego wchłonięciu z przewodu pokarmowego a przed dotarciem do krążenia ogólnego

Efekt pierwszego przejścia ZNACZENIE PRAKTYCZNE dawka opioidów podanych doustnie musi być znacznie większa od tych podanych dożylnie (z wyjątkiem metadonu)

Leki ulegające znacznemu efektowi pierwszego przejścia Alprenolol Lidokaina Metoprolol Nitrogliceryna Propranolol

Dostępność biologiczna F Parametry określające biodostępność AUC - pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie Cmax - stężenie maksymalne tmax - czas zaobserwowania stężenia maksymalnego

Pole pod krzywą stężeń AUC Jest to miara ilości leku, jaka dociera do krążenia ogólnego w postaci nie zmienionej

Farmakokinetyka leku we krwi 10 Area Under Curve (AUC) 8 6 MIC Stężenie leku w surowicy (mcg/ml) 4 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Dawka Czas (godziny)

Parametry określające biodostępność

Aktywność biologiczna leku stopień wiązania z białkami krwi stałej dysocjacji leku drogi podania leku aktywności receptorowej leku aktywności receptora stężenia leku w tkankach efektorowych właściwości farmakokinetyczych

DYSTRYBUCJA

To rozmieszczenie wchłoniętej substancji w organizmie DYSTRYBUCJA To rozmieszczenie wchłoniętej substancji w organizmie

Czynniki wpływające na dystrybucję pojemność wyrzutowa serca przepływ krwi przez tkanki stopień wiązania leku z białkami krwi i tkanek pH krwi transport przez błony biologiczne właściwości fizyko - chemiczne substancji

Parametry charakteryzujące dystrybucję leków objętość dystrybucji Vd współczynnik dystrybucji stopień wiązania leku z białkami ( EPB)

Kompartment to zespół tkanek i narządów, których wspólną cechą jest zdolność do równomiernej dystrybucji leków lub ich metabolitów

Kompartment kompartment jest obszarem kinetycznie jednorodnym, w którym lek po rozmieszczeniu ma jednakowe stężenie w danym momencie czasowym.

Model trójprzedziałowy kompartment centralny (krew) kompartment drugi – dobrze ukrwione tkanki (mózg, serce) kompartment trzeci – słabo ukrwione tkanki (tkanka tłuszczowa)

Model dwukompartmentowy Po podaniu dożylnym leku jego stężenie w osoczu obniża się w sposób wykładniczy na drodze zarówno eliminacji jak i redystrybucji do tkanek

Model jednoprzedziałowy

Model dwuprzedziałowy

Model dwukompartmentowy Znaczenie praktyczne podanie w fazie indukcji znieczulenia początkowych dawek fentanylu i propofolu - pacjent budzi się, bo leki uległy redystrybucji nie metabolizmowi. podstawa do stworzenia TCI (target controlled infusion)

TCI - target controled infusion to system komputerowy, w którym wybierane jest stężenie docelowe we krwi podawanego środka a szybkość podawania leku zmienia się według modelu farmakologicznego tak, aby uzyskać zakładane stężenie docelowe (target concetrantion)

Objętość dystrybucji (Vd) "Oznaczając ilość lub stężenie leku w dostępnych płynach organizmu (krew, mocz) i wykorzystując pewne prawidłowości kinetyczne, można wnioskować o rozmieszczeniu leku w miejscach niedostępnych badaniom, a więc prawdopodobnie również o miejscu jego działania". Notari R.E.: " Wstęp do biofarmacji i farmakokinetyki" PZWL Warszawa 1978

Objętość dystrybucji (Vd) Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w których lek po równomiernym rozmieszczeniu osiągałby takie samo stężenie jak we krwi

Dawka leku = Vd x C (stężenie we krwi) Objętość dystrybucji (Vd) Jest to współczynnik proporcjonalności między dawką leku a jego stężeniem we krwi C Dawka leku = Vd x C (stężenie we krwi) Vd = dawka leku / C

Vd - Jakie ma to znaczenie w praktyce? liczbowa wartość parametru daje wyobrażenie o rozmieszczeniu leku w organizmie leki nie penetrujące do tkanek - niska Vd (leki zwiotczające mięśnie NLPZ) wysokie Vd - anestetyki dożylne, najczęściej dobrze rozpuszczalne w tłuszczach bardzo wysokie Vd - leki łączące się z białkami osoczowymi (anestetyki miejscowe, preparaty naparstnicy)

Vd - Jakie ma to znaczenie w praktyce? Pamietaj! Vd to wartość matematyczna, czasami abstrakcyjna Vd > całkowitej wody w ustroju

Vd Rozmieszczenie leku w organizmie w zależności od objętości dystrybucji Vd < 7 l (ok. 1% masy ciała): lek ulega dystrybucji jedynie w łożysku naczyniowym; Vd = 7÷20 l (ok. 30% masy ciała): lek przenika do przestrzeni pozanaczyniowej i ulega rozmieszczeniu w płynach pozakomórkowych; Vd = 20÷40 l (ok. 60% masy ciała): lek ulega rozmieszczeniu w całkowitej wodzie organizmu; Vd > 40 l (nawet powyżej 100% masy ciała): lek w znacznym stopniu wiąże się ze strukturami wewnątrzkomórkowymi i kumuluje się w organizmie.

Vd - sytuacje kliniczne Pacjenci odwodnieni, wykrwawieni- wysokie C możliwość wystąpienie objawów ubocznych   Noworodki- wyższa objętość płynu zewnątrzkomórkowego, wyższa objętość dystrybucji

Współczynnik dystrybucji Określa ułamek objętości ciała, do której dociera lek  

Pojedynczy bolus

Powtarzalny bolus

Wlew ciągły

Antybiotyki ß-laktamowe Efekt leczniczy zależy od czasu, w jakim stężenie leku w surowicy przekracza MIC (T > MIC) Optymalizacja leczenia: zmniejszenie odstępów między dawkami lub wlewy ciągłe Leczenie wewnątrzszpitalnego zapalenia płuc cefotaksymem W badaniu stosowano bolus 1g i wlew ciągły 2g/dobę Uzyskane stężenie w surowicy było 5-krotnie wyższe niż MIC (dla dawkowania standardowego tj. 1 g co 8 h stężenie leku w surowicy jest równe MIC) van Zanten, 2005

Antybiotyki wlew ciągły i bolus

Przemiany biochemiczne, którym ulega lek w organizmie METABOLIZM LEKÓW Przemiany biochemiczne, którym ulega lek w organizmie

Czynniki wpływające na metabolizm leków wiek płeć choroby wątroby alkohol czynniki środowiskowe czynniki genetyczne równoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez ten sam enzym

Usuwanie leku z organizmu WYDALENIE LEKU Usuwanie leku z organizmu

Parametry charakteryzujące wydalanie leku: stała szybkości eliminacji Kel biologiczny okres półtrwania klirens

Określa ułamek dawki leku eliminowany z organizmu w jednostce czasu Stała eliminacji K Określa ułamek dawki leku eliminowany z organizmu w jednostce czasu ln C1 – ln C2 K = ------------------------- t2 - t1

Biologiczny okres półtrwania (HLT, t1/2, t0,5, t50% – biological half life time) Czas, w którym stężenie leku we krwi, surowicy lub osoczu zmniejszy się do połowy wartości początkowej, po zakończeniu fazy wchłaniania i dystrybucji ln2 (0,693) t 0,5 = ------------- K

Biologiczny okres półtrwania (HLT, t1/2, t0,5, t50% – biological half life time) Biologiczny okres półtrwania odzwierciedla długość jego działania farmakologicznego, z wyjątkiem leków działających nieodwracalnie (np. niektóre NLPZ), oraz tworzących aktywne metabolity.

Klirens to objętość krwi lub osocza , w której w danej jednostce czasu lek jest całkowicie usuwany klirens całkowity jest miarą wydajności wszystkich dróg procesu eliminacji leku.

C = V / P Klirens C - klirens [jednostka objętości/jednostkę czasu] P - stężenie substancji w osoczu [jednostka masy zastosowana niżej/jednostkę objętości zastosowaną wyżej] V - ilość substancji usuniętej z krwi w jednostce czasu [jednostka masy te same co wyżej]

Aspekty praktyczne klirensu klirens określa właściwości leku klirens przewyższa wartość przepływu krwi przez wątrobę - lek musi być eliminowany przez czynniki pozawątrobowe klirens większy niż pojemność minutowa serca - czynniki osoczowe (rozkład sukcynylocholiny); tkankowy metabolizm (remifentanyl)

Klirens nerkowy (ClR) Objętość osocza przepływającego przez nerki, jaka zostaje oczyszczona z leku w jednostce czasu. Zależy od szybkości procesu przesączania kłębkowego leku, jego aktywnego wydzielania kanalikowego oraz wchłaniania zwrotnego.

Klirens nerkowy (ClR) klirens kreatyniny - funkcja nerek (prawidłowe wartości 90- 160 ml/minutę) klirens insuliny - bardziej dokładna forma określenia funkcji nerek

Farmakokinetyki używamy na co dzień, nie zdając sobie z tego sprawy WNIOSKI Farmakokinetyki używamy na co dzień, nie zdając sobie z tego sprawy

PYTANIA?

Dziękuję za uwagę