Farmakokinetyka populacyjna * 96-07-16 Farmakokinetyka populacyjna farmacja.uj.edu.pl/dyd/fkin/fakultet <wojciech.jawien@uj.edu.pl> *

Motta Repetitio est mater studiorum (starożytna mądrość łacińska) ... i nie mogę zrozumieć jaki jest cel uczenia się na pamięć 40 stron nikomu niepotrzebnych p∙∙∙dół ... (mądrość lokalna, Forum Farmacja CM UJ, AD 2008) Wszystko należy robić tak prosto, jak tylko to jest możliwe. Ale nie prościej. (A.Einstein)

Zmienna losowa Jeżeli wynik eksperymentu wyrazimy w postaci liczbowej, to otrzymamy zmienną losową. Gdy zmienna losowa może przybierać dowolne wartości z pewnego przedziału, nazywamy ją zmienną losową ciągłą. Dla zmiennych losowych ciągłych celowe jest rozważanie prawdopodobieństw w przedziałach a nie punktach.

Zmienna losowa ciągła Losujemy w sposób równomierny liczbę z przedziału [0,1] – to nasza zmienna losowa X. Jakie są prawdopodobieństwa:

Funkcja gęstości rozkładu prawdopodobieństwa

Rozkład normalny Parametry rozkładu: wartość oczekiwana odchylenie standardowe

Wielowymiarowa zmienna losowa Wynik eksperymentu polegającego na równoczesnym pomiarze n liczb nazywamy n -wymiarową zmienną losową. Jeśli składniki tej zmiennej są ciągłe, można zdefiniować funkcję gęstości prawdpodobieństwa, analogicznie jak w przypadku jednowymiarowym.

Przykład: dwuwymiarowy rozkład normalny Jeśli obydwa składniki dwuwymiarowej zmiennej losowej podlegają rozkładom normalnym, to mamy do czynienia z dwuwymiarowym rozkładem normalnym. Do pełnego scharakteryzowanie tego rozkładu potrzeba pięciu parametrów. Rozkład każdego ze składników rozpatrywany oddzielnie nazywa się rozkładem brzegowym.

Parametry dwuwymiarowego rozkładu normalnego Mamy więc po dwa parametry rozkładów brzegowych: i dla pierwszego składnika (x) i dla drugiego składnika (y) Piątym parametrem jest kowariancja Kowariancja jest spokrewniona z bardziej znanym współczynnikiem korelacji:

Funkcja gęstości dwuwymiarowego r. norm.

Wielowymiarowy rozkład normalny W podobny sposób można usiłować sobie wyobrazić n – wymiarowy rozkład normalny. Parametry przedstawiamy jako wektor wartości oczekiwanych i tzw. macierz kowariancji

n – wymiarowy rozkład normalny - parametry

Jednokompartmentowy model farmakokinetyczny Vd [l] – objętość dystrybucji Cl [l/h] – klirens

Jednokompartmentowy model farmakokinetyczny

Model farmakostatystyczny stałego błędu (homoschedastyczny) stałego wsp. zmienności (heteroschedastyczny) ogólny Modele błędu (statystyczne):

Jednokompartmentowy model farmakokinetyczny

Metody estymacji: metoda największej wiarygodności Funkcja wiarygodności (ang. likelihood) określa (gęstość) prawdopodobieństwa uzyskania otrzymanych wyników pomiarów w zależności od parametrów modelu. W naszym przykładzie: MNW uczy, że jako estymaty szukanych parametrów należy przyjąć takie ich wartości przy których funkcja wiarygodności L osiąga maksimum.

Metoda najmniejszych kwadratów – MNK W naszym przypadku, w zależności od modelu błędu, MNW prowadzi do postępowania zwanego: Nieliniową metodą najmniejszych kwadra-tów (zwykłą – OLS = ordinary least squares) Ważoną metodą najmniejszych kwadratów (WLS – weighted LS ) Rozszerzoną metodą najmniejszych kwadratów (ELS – extended LS )

Zwykła MNK (OLS) Najlepsze oszacowania (estymaty) parametrów modelu otrzymujemy wybierając je tak, aby suma kwadratów różnic wartości zmierzonych i przewidy-wanych osiągnęła minimum. W rozważanym przykładzie:

Funkcja celu Minimalizowane wyrażenie nazywa się funkcją celu (objective).

MNK:

MNK: przykład

Ważona MNK W ważonej MNK w minimalizowanej funkcji celu uwzględnia się wagi pomiarów. Im mniejszy błąd (wariancja) pomiaru, tym większa waga. W naszym przykładzie:

MNK Problem MNK ma jednoznaczne rozwią-zanie tylko wtedy, gdy liczba oznaczeń jest co najmniej równa liczbie parame-trów modelu farmakokinetycznego. Jeśli oznaczeń jest więcej, możliwa jest również estymacja parametrów modelu statystycznego, a także przybliżone określenie dokładności, z jaką wyzna-czono parametry farmakokinetyczne.

Parametry farmakokinetyczne jako zmienne losowe Różni pacjenci mogą się różnić parametrami farmakokinetycznymi tego samego leku. Są to różnice międzyosobnicze. Możemy jednak oczekiwać istnienia pe-wnych prawidłowości. Możemy więc parametry farmakokinetyczne traktować też jak wielkość losową, opisywaną pew-nym rozkładem prawdopodobieństwa.

Jeśli ten rozkład jest znany, MNW prowadzi do funkcji celu metody zwanej MAP (Maximum a posteriori ). Częsta jest też nazwa „metoda bayesowska”.

Metoda Maximum a posteriori

MAP Gdy nie ma wcale oznaczeń, oceny parametrów są równe wartościom populacyjnym. Przy dużej liczbie oznaczeń wpływ wiedzy o populacji staje się znikomy. MAP jest podstawową metodą indywidualizacji farmakoterapii w ramach TDM. Spytajcie lekarzy, czy ją stosują!

Modelowanie populacyjne Zadaniem farmakokinetyki populacyjnej jest wyznaczenie rozkładu parametrów w populacji. Często badane parametry nie są parametrami farmakokinetycznymi, a jedynie są z nimi powiązane.

Populacyjny model farmakostatystyczny a,b,c... – parametry efektów stałych , Cl, Vd, Cl,Vd – parametry efektów losowych

Modelowanie nieliniowych efektów mieszanych (NLMEM) Przedstawiony model nazywa się nieliniowym modelem efektów mieszanych (bo występują w nim zarówno efekty stałe, jak i losowe). Jest on podstawą większości metod obliczeniowych farmakokinetyki populacyjnej.

Modelowanie populacyjne - metody STS tzw. metody naiwne Metody oparte na MNW FO/FOCE/Laplace’a EM ITS SAEM M. nieparametryczne NPML/NPEM/NPAG MCMC

STS – standardowa metoda dwuetapowa I etap: Dla każdego podmiotu oddzielnie wyznaczamy MNK indywidualne parametry farmakokinetyczne. II etap: Parametry wyznaczone w I etapie poddajemy zwykłej analizie statystycznej, tj. obliczamy średnie, odchylenia standardowe, współczynniki regresji itp. Wada: konieczna duża liczba oznaczeń u każdego podmiotu i duża liczba podmiotów. Pozostałe metody można stosować dla danych rzadkich, nawet wtedy, gdy jeden podmiot dostarcza tylko jednego oznaczenia.

Metody oparte na MNW Praktyczne zastosowanie metody największej wiarygodności napotyka na szereg trudności obliczeniowych: Funkcja wiarygodności wyrażona jest całką, której nie można obliczyć analitycznie. Poszukiwanie maksimum funkcji wiarygodności jest trudnym problemem optymalizacyjnym.

Poszczególne metody różnią się sposobem radzenia sobie z tymi trudnościami.

FO, FOCE, met. Laplace’a Dokładne wyrażenie podcałkowe przybliża się jego rozwinięciem w szereg Taylora. Umożliwia to obliczenie całki. Minimum poszukuje się jednym ze znanych algorytmów optymalizacji. Metody te po raz pierwszy zaimplemen-towano w programie NONMEM.

NONMEM (NON-linear Mixed-Effect Modelling) Cena edu: $500 / rok / 4CPU Program ten powstał na Uniwersytecie Kalifornijskim San Fransisco ok. 1980r. Autorzy Lewis Sheiner (1940-2004) Stuart L. Beal (1941-2006) Allison Boeckmann Robert Bauer (wersja VII, 2009) Obecnie rozwojem i dystrybucją zajmuje się ICON.

Lewis Sheiner (1940-2004) Stuart L. Beal (1941-2006)

SAS Proc NLMIXED Cena: UJ – site license / rok Procedura wbudowana w potężny system analityczny SAS. Początki SAS Institute można wiązać z NCSU. Początki NLMIXED można wiązać z nazwiskami Gałeckiego i Wolfingera (ok. 1996). Całkowanie numeryczne przeprowadza się np. metodą Gaussa-Hermite’a (bez przybliżania funkcji). Poszukiwanie maksimum odbywa się jedną z typowych metod, np. pełzającego sympleksu lub DFP. Andrzej T. Gałecki

Metody obliczania całek oznaczonych metoda prostokątów metoda trapezów metody Simpsona, Milne'a itp. metody Gaussa (np. Gaussa-Legendre'a) metoda Romberga

Najbardziej znane metody poszukiwania minimum: metoda Monte-Carlo metoda pełzającego sympleksu (ameby, Nelder-Mead) metoda DFP (Davidon-Fletcher-Powell) metoda Marquardta-Levenberga (dla problemów MNK)

EM – expectation maximization Dempster i wsp. odkryli ogólną metodę wyznaczania położenia maksimum bez obliczania funkcji wiarygodności. R. Gomeni z Uniwersytetu w Montpellier zaadaptował ją do obliczeń farmakoki-netycznych w postaci ITS. Innowacja polegała na przyjęciu, że położenia wartości oczekiwanej (trudnej do obliczenia) i modalnej są zbliżone.

ITS – iterative two-stage. Przyjmujemy pewne startowe wartości parametrów populacyjnych (PP). Metodą MAP wyznaczamy parametry indywidualne dla każdego podmiotu. Tak jak w STS, z parametrów indywidualnych wyznaczamy nowe wartości PP. Czynności 2 i 3 powtarzamy, aż do ustabi-lizowania się wyników.

ITS i Thermo-Kinetica Cena edu: 2000 zł / zawsze Metodę ITS zaimplemen-towano w postaci modułu farmakokinetyki populacyjnej w kombajnie Thermo Scientific Kinetica. Roberto Gomeni

SAEM – stochastic approximation EM Metodę tę zaimplementował Marc Lavielle z L'université Paris-Sud w programie Monolix. Obliczanie wartości oczekiwanej parametrów zastąpiono losowaniem. Losowanie musi odbywać się zgodnie z odpowiednim, skomplikowanym rozkładem prawdopodobieństwa.

SAEM i Monolix Cena edu: 0 / rok Takie losowanie umożliwia algorytm Metropolisa-Hastingsa wykorzystujący tzw. łańcuchy Markowa. Należy on do klasy metod Monte-Carlo. Program Monolix udostęp- nia firma Lixoft. Marc Lavielle

Metody nieparametryczne: NPML / NPEM / NPAG W metodach tych nie zakłada się normalności rozkładu parametrów farmakokinetycznych. Nie oblicza się parametrów statystycznych, takich jak średnia, czy macierz kowariancji. Metody te umożliwiają np. wykrycie wielomodalnych rozkładów parametrów farmakokinetycznych.

NPEM/NPAG Cena: 0, ale wsparcie mile widziane... Podejście to zapoczątkował Mallet 1986, a rozwinęli Schumitzky i Leary z zespołu Jelliffe’a (USC, Los Angeles).

MCMC – Markov Chain Monte Carlo Metoda ta polega na symulacji pełnego rozkładu prawdopodobieństwa badanych parametrów w populacji. Losowanie odbywa się przy wykorzysta-niu algorytmu Metropolisa-Hastingsa. Metodyka ta była wielokrotnie stosowana w innym celu, np. do symulacji dynamiki molekularnej.

MCMC - PKBUGS Źródło: cmcsn.phys.washington.edu/ book/export/html/482 Źródło: M.Chmura, praca magisterska 2010

WinBUGS/PKBUGS Cena 0 / zawsze David Lunn stworzył nakładkę PKBugs na program ogólnego zastosowania (WinBugs, Gilks i wsp.). Walter Gilks David Lunn

Przykład – zatrucia CBZ

Zastosowanie badań populacyjnych TDM, za pośrednictwem MAP. Badania kliniczne leków innowacyjnych (FDA/EMA). Badanie specjalnych subpopulacji. Wpływ dodatkowych czynników, np. alkohol, nikotyna w badaniach toksykokinetycznych.

Bibliografia Zainteresowanych zapraszam do siebie, bo literatura jest bardzo obszerna. Można spróbować zacząć od farmacja.uj.edu.pl/poppk (2008).