Leki stosowane w terapii schorzeń bakteryjnych, pasożytniczych, wirusowych. Leki przeciwgrzybicze Leki przeciwgruźlicze.

Leki chemioterapeutyczne są to związki chemiczne, które wprowadzone do organizmu zakażonego nie są dla niego toksyczne a prowadzą do zniszczenia drobnoustrojów chorobotwórczych Podział: leki przeciwpierwotniakowe leki przeciwgruźlicze sulfonamidy sulfony pochodne nitrofuranu pochodne nitroimidazolu chinolony pochodne chinoliny antybiotyki

Podział w zależności od mechanizmu i punktu uchwytu działania: 1. Uszkadzające strukturę ściany i (lub) błony komórkowej oraz zaburzające czynności w nich odbywające się (cefalosporyny, penicyliny, polimiksyny, colistyna, vankomycyna). 2. Hamujące syntezę białek strukturalnych i enzymatycznych cytozolu (erytromycyna, linkosamidy, neomycyna, streptymycyna, tetracykliny). 3. Uszkadzające materiał genetyczny drobnoustrojów (ryfamycyna, ryfampicyna, etambutol, gryzeofulwina).

Antybiotyki to: substancje wytwarzane przez bakterie i grzyby, które mają zdolność hamowania procesów życiowych drobnoustrojów chorobotwórczych. Antybiotyki mogą działać bakteriostatycznie i fungistatycznie (hamować rozmnażanie bakterii i grzybów) oraz bakterio- i grzybobójczo (zabijają bezpośrednio komórki bakterii i grzybów chorobotwórczych).

Mechanizm działania antybiotyków i chemioterapeutyków na drobnoustroje Blokowanie biosyntezy białka Blokowanie biosyntezy ściany komórkowej Blokowanie syntezy DNA Uszkodzenie błony protoplazmatycznej chloramfenikol aminoglikozydy tetracykliny makrolidy kwas fusydowy p-laktamy glikopeptydy fosfomycyna bacytracyna kotrimoksazol chinolony nitrofurany metronidazol rifamycyny leki przeciw -wirusowe Polimyksyny oraz leki przeciw grzybicze

Podział ze względu na charakter działania na drobnoustroje: Bakteriobójcze (bacteriocida) – penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy, karbapenemy, aminoglikozydy, polimyksyny, wankomycyna, ryfampicyna Bakteriostatyczne (bacteriostatica) – makrolidy, chloramfenikol, tetracykliny, linkozamidy, kwas fusydowy, wiomycyna, cykloseryna, nowobiocyna (ważne gdy chcemy prowadzić leczenie skojarzone)

PODZIAŁ ZE WZGLĘDU NA SPOSÓB DZIAŁANIA ANTYBIOTYKU BAKTERIOBÓJCZE BAKTERIOSTATYCZNE MAKROLIDY SULFONAMIDY LINKOZAMIDY TETRACYKLINY CHLORAMFENIKOL TRIMETOPRIM KETOLIDY B-LAKTAMY AMINOGLIKOZYDY CHINOLONY KOTIMOKSAZOL GLIKOPEPTYDY MBC –minimal bacteriocidal activity MIC-minimal inhibitory concentration

Spektrum działania

Podział ze względu na zakres działania przeciwbakteryjnego : O szerokim zakresie działania (działające na względnie dużą liczbę różnych rodzajów drobnoustrojów): ampicylina, mezlocylina, azlocylina, cefalosporyny II i III generacji, tetracykliny, chloramfenikol, karbapenemy. (ważne gdy podejrzewamy zakażenie mieszaną florą)

Podział ze względu na zakres działania przeciwbakteryjnego O wąskim zakresie działania a/ działające głównie na drobnoustroje Gram-dodatnie – penicyliny, makrolidy, nowobiocyna, linkozamidy, ryfampicyna, wankomycyna b/ działające głównie na drobnoustroje Gram-ujemne – aminoglikozydy, polimyksyny, monobaktamy c/ działające głównie na prątki gruźlicy (tuberculostatica) – cykloseryna, wiomecyna, streptomycyna d/ działające głównie na grzyby (fungostatica) – gryzeofulwina, nystatyna, amfoterycyna B, hachimycyna e/ działające pierwotniakobójczo – fumagilina, trychomycyna (ważne gdy podejrzewamy gdy znamy czynnik etiologiczny)

Podział antybiotyków w oparciu o spektrum przeciwbakteryjne Bakterie Gram (+) Penicylina G, penicylina fenoksymetylowa, glikopeptydy, linkozamidy, makrolidy, kwas fusydowy, Bakterie Gram (-) aztreonam Mieszane spektrum Gram(+) i Gram(-) Penicyliny szerokowachlarzowe, cefalosporyny, aminoglikozydy, chinolony, tetracykliny, kotrimoksazol Bakterie beztlenowe (+/-tlenowe) linkozamidy, metronidazol, chloramfenikol, penicyliny/inhibitory, cefoksytyna/cefotetan Bakterie atypowe makrolidy/ketolidy, steptograminy, tetracykliny, rifampicyna, kotrimoksazol

Działanie przeciwbakteryjne Antybiotyki - sposób działania przeciwbakteryjnego – podział (ważne z uwagi na sposób stosowania) Działanie przeciwbakteryjne zależne od czasu, w którym stężenie przekracza wartość MIC zależne od wartości MIC -laktamy chinolony makrolidy aminoglikozydy chinolony

Główne grupy antybiotyków i chemioterapeutyków 1. B-laktamy penicyliny, penicyliny z inhibitorem, cefalosporyny/cefamycyny, monobaktamy, trójbaktamy, karbapenemy, penemy 2. Aminoglikozydy streptomycyna, neomycyna, kanamycyna, gentamycyna, tobramycyna, netylmycyna, isepamycyna, amikacyna 3. Tetracykliny doksycyklina, tetracyklina, minocyklina 4. Makrolidy/ketolidy stare: erytromycyna, spiramycyna, josamycyna nowe: cykliczny węglan erytromycyny (Dawercin), roksytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna, dirytromycyna ketolidy: trolitromycyna 5 Linkozamidy linkomycyna, klindamycyna 6 Streptograminy pristinamycyna, chinupristina, dalfopristina 7 Oksazolidynony linezolid 8 Glikopeptydy wankomycyna, teikoplanina

Główne grupy antybiotyków i chemioterapeutyków 9 Chloramfenikol detreomycyna 10 Polimiksyny kolistyna 11 Rifamycyny rifampicyna 12 Sulfonamidy kotrimoksazol 13 Nitroimidazole metronidazol, ornidazol 14 Nitrofurany nitrofurantoina, furagin, nifuroksazyd 15 Chinolony kwas pipemidynowy, norfloksacyna, pefloksacyna, ciprofloksacyna, ofloksacyna, lewofloksacyna, sparfloksacyna, moksifloksacyna, gemifloksacyna 16 Kwas fusydowy 17 Leki przeciwgrzybicze polieny: nystatyna, amfoterycyna B azole: flukonazot, itrakonazol, ketokonazol, ekonazol, worikonazol antymetabolity: 5-fluorocytozyna 18 Leki przeciwwirusowe acyklowir, didanozyna, famcyklowir, gancyklowir, indinawir, lamiwudyna, nalfinawir, ritonawir, sakwinawir, stawudyna, zalcytabina, zydowudyna

Podział preparatów o działaniu przeciwdrobnoustrojowym ANTYBIOTYKI CHEMIOTERAPEUTYKI SYNTETYCZNE NATURALNE PÓŁSYNTETYCZNE SYNTETYCZNE Naturalny produkt wyjściowy – pochodne uzyskane drogą chemicznej modyfikacji Metabolity drobnoustrojów Syntetyczne odtworzenie struktury naturalnej Nie posiadają naturalnego wzorca w przyrodzie Penicylina benzylowa Glikopeptydy Aminoglikozydozy Makrolidy Makrolidy Ketolidy Cefalosporyny Penicyliny Chinolony Sulfonamidy Trimetoprim Aztreonam Chloramfenikol

Rodzaje oporności bakterii na antybiotyki CHROMOSOMALNA PLAZMIDOWA mogą być przenoszone z komórki do komórki gatunków odrębnych taksonomicznie w procesach: transformacji, transdukcji, koniugacji powstaje w wyniku mutacji nabycie genu odporności (np. w genie gyrazy – chinolony)

Ekspresja fenotypowa oporności na antybiotyki synteza enzymu degradującego np. -laktamaza lub modyfikującego np. acetylotransferaza zaburzenie barier przepuszczalności (zwykle oporność na całą grupę antybiotyków) aktywne usuwanie antybiotyku z komórki na zasadzie „pompy” (active efflux) (chinolony, makrolidy, tetracykliny) modyfikacja miejsca docelowego działania antybiotyku, np. białka PBP (makrolidy, glikopeptydy, penicylina – SPPR) Ekspresja fenotypowa oporności na antybiotyki ominięcie ogniwa reakcji szlaku metabolicznego zablokowanego przez chemioterapeutyk (sulfonamidy) synteza nowego białka, np.PBP2a, które traci powinowactwo do  -laktamów (metycylina)

Ze względu na stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego antybiotyki możemy podzielić na: Nie wchłaniające się – polimyksyny, aminoglikozydy, wiomycyna, amfoterycyna B, niektóre cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy Słabo wchłaniające się (20-40% podanej dawki) – gryzeofulwina, benzylopenicylina, cefaloglicyna, chlorotetracyklina, ampicylina, linkomycyna Średnio wchłaniające się (40-60% podanej dawki) – fenoksymetylopenicylina, nowobiocyna, oksytetracyklina, metacyklina, kloksacylina, tetracyklina Dobrze wchłaniające się (powyżej 60% podanej dawki) – doksycyklina, cykloseryna, chloramfenikol, cefaleksyna, cefradyna, cefadroksyl

Ze względu na stopień przenikania antybiotyków do tkanek antybiotyki możemy podzielić na: Łatwo przenikające np. chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, gorzej przenikające streptomycyna, benzylopenicylina, bardzo słabo przenikają polimyksyny i gentamycyna. Szczególnie trudno przenikające antybiotyki przez barierę krew-mózg. (jedynie cykloseryna i chloramfenikol uzyskują w mózgu stężenie zbliżone do stężenia we krwi). W stanach zapalnych opon przenikanie antybiotyków jest na ogół większe, jednak niekiedy istnieje konieczność podawania ich dokanałowo.

Antybiotyki beta laktamowe

PIERŚCIEŃ B-LAKTAMOWY penicyliny karbapenemy PIERŚCIEŃ B-LAKTAMOWY penemy cefalosporyny monobaklamy trójbaktamy

β-laktamy Ich aktywność przeciwbakteryjna oraz skuteczność terapeutyczna zależą od czasu utrzymywania się antybiotyku w surowicy w stężeniu przekraczającym wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC) wzrost bakterii wywołujących zakażenie. (ważne z uwagi na skuteczność antybiotykoterapii – należy zachować równe odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami)

β-laktamy Największą wadą β-laktamów jest wrażliwość na działanie β-laktamaz, enzymów bakteryjnych, które rozkładają cząsteczkę antybiotyku i w ten sposób ją inaktywują. Aby temu zapobiec, niektóre preparaty łączy się z inhibitorami β-laktamaz (takimi jak np. kwas klawulanowy, tazobaktam, sulbaktam). (ważne z uwagi na skuteczność antybiotykoterapii)

Penicyliny wytwarzane przez pleśń Penicillium notatum pierwsza była benzylopenicylina działają silnie bakteriobójczo na Gram-dodatnie (paciorkowce, maczugowce błonicy) oraz na Gram-ujemne (gonokoki, meningokoki, krętki blade) są mało toksyczne, ale mogą powodować odczyny alergiczne (zespół Hogne, wstrząs anafilaktyczny) wykonuje się próby uczuleniowe (Testarpen)(zalecane)

Penicyliny Benzylopenicyliny (penicylina G) Fenoksypenicyliny (penicylina V, fenetycylina) Izoksazolilopenicyliny (oksacylina, kloksacylina) Aminopenicyliny (ampicylina, amoksycylina) Karbamoiloacyloaminopenicyliny (azlocylina, piperacylina) Amidynopenicyliny (mecylinam) Karboksypenicyliny (karbrnicylina, tikarcylina) Różne (metycylina)

Penicyliny- zastosowanie Zakażenia gronkowcowe –ropnie, czyraki, zastrzały, ropowice, posocznica Paciorkowcowe – ropowice, róża, ropnie, zastrzały, anginy, płonica Zapalenie płuc pneumokokowe Zapalenia opon mózgowych meningokokowe Rzeżączka Kiła (duże dawki) Błonica, tężec, zgorzel gazowa, wąglik, promienica Zakażenia dróg moczowych Zakażenia chirurgiczne, ginekologiczne i położnicze wywołane przez beztlenowce Zakażenia wywołane przez pałeczkę ropy błękitnej (mezlocylina)

Penicyliny Są mało toksyczne. Mają właściwości antygenowe i mogą wywołać uczulenie, a nawet wstrząs anafilaktyczny ze zgonem włącznie. Wykonuje się próby uczuleniowe (Testarpen) (ważne z uwagi na bezpieczeństwo antybiotykoterapii)

Penicyliny naturalne Penicyliny półsyntetyczne penicylina benzylowa penicylina fenoksymetylowa Penicyliny półsyntetyczne szerokowachlarzowe odporne na penicylinazę gronkowcową karboksy-. ureido- i piperazynopochodne a-aminopochodne metycylina ampicylina amoksycylina Tikarcylina Mezlocylina Piperacylina kloksacylina dikloksacylina flukloksacylina nafcylina preparaty skojarzone: ampicylina/sulbaktam amoksycylina/klawulanian preparaty skojarzone: tikarcylina/klawuianian piperacylina/tazobaktam

B-laktamazy -laktamazy o szerokim spektrum penicylinazy cefalosporynazy Chromosomalne (Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, Proteus indolo(+)) plazmidowe (Staphylococcus aureus) enzymy o rozszerzonym Spektrum (ESBL) klasyczne TEM ,SHV Chromosomalne (Bacteroides Moraxella) Plazmidowe (Haemophilus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas) Plazmidowe (Klebsiella, Escherichia coli)

Preparaty skojarzone penicylin Kwas klawulanowy + Amoksycylina AUGUMENTIN Kwas klawulanowy + Tikarcylina TIMENTIN Tazobaktam + piperacylina TAZOCIN SULBAKTAM + Ampicylina UNASYN

Cefalosporyny Cefalosporyny dzielą się na cztery generacje, które różnią się: spektrum przeciwbakteryjnym, wrażliwością na działanie β-laktamaz właściwościami farmakokinetycznymi / farmakodynamicznymi.

Cefalosporyny Bez względu na generację, cefalosporyny są nieaktywne ! wobec : gronkowców opornych na metycylinę, szczepów Enterococcus, pałeczek Listeria monocytogenes beztlenowców (wyjątek: cefoksytyna i cefotetan). (ważne z uwagi na skuteczność antybiotykoterapii)

Cefalosporyny Żaden z preparatów I generacji nie penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego, w związku z czym nie może być stosowany w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego !

Cefalosporyny I generacja: cefaleksyna cefadroksyl cefazolina cefradyna II generacja: cefaklor cefamandol cefuroksym cefoksytyna cefprozil

Cefalosporyny c.d. III generacja: cefotaksym cefetamet cefiksym Cefozydym cefoperazon cefpodoksym ceftriakson IV generacja: cefepim cefpirom

Cefalosporyny (ważne z uwagi na bezpieczeństwo antybiotykoterapii ) I generacja ma najlepszą aktywność wobec ziarenkowców Gram(+) i stosunkowo słabą wobec tlenowych pałeczek Gram(-), w kolejnych generacjach proporcje te ulegają odwróceniu – zwiększa się aktywność wobec pałeczek Gram(-) i zmniejsza – wobec ziarenkowców Gram(+). cefalosporyny, obok penicylin należą do najczęściej stosowanych antybiotyków zarówno w lecznictwie otwartym (zakażenia dróg oddechowych, układu moczowego i skóry), jak i zamkniętym. (ważne z uwagi na bezpieczeństwo antybiotykoterapii )

Spektrum działania przeciwbakteryjnego cefalosporyn I GENERACJA - ziarenkowce Gram(+) (z wyjątkiem Enterococcus oraz SPPR) - Staphylococcus ( z wyjątkiem MRSA i MRCNS) - pałeczki Gram(-) - Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae II GENERACJA - ziarenkowce Gram(+) i(-) - Streptococcus, Staphylococcus, Neisseria, Moraxella - pałeczki Gram(-) - H.influenze, E.coli III GENERACJA - ziarenkowce Gram (+) - pałeczki Gram(-)

Cefalosporyny wskazania Generacja I podawane wyłącznie pozajelitowo, są najmniej przydatną grupą cefalosporyn, ich zastosowanie w znacznym stopniu ogranicza się do profilaktyki przed czystymi zabiegami operacyjnymi.

Cefalosporyny wskazania c.d. Cefalosporyny I generacji: Zastosowanie: bakterie Gram (+), zapalenie płuc, zakażenia oporne na penicyliny   Cefalosporyny II generacji: Zastosowanie: bakterie Gram (-), w zakażenia opornych na aminopenicylinę, zakażenie dróg oddechowych, moczowych, żółciowych, zapalenie wsierdzia, zakażenia pooperacyjne Najczęściej stosowane

Cefalosporyny wskazania c.d. Cefalosporyny III generacji: Zastosowanie: bakterie Gram (-), zakażenia układu pokarmowego, oddechowego, moczowego, zapalenie opon, skóry, tkanek miękkich, zakażenia szpitalne, w posocznicy- łącznie z aminoglikozydami Preparaty: Cefopoloxin, Cefixim, Ceftibuten  Cefalosporyny IV generacji: Zastosowanie: w ciężkich zakażeniach Preparaty: Cefepim, Cefpirom   Cefamycyny Działanie bakteriobójcze Zastosowanie: w zakażeniach E.coli, Klebsiella, Proteus

MONOBAKTAMY AZTREONAM, KARUMONAM, TIGEMONAM tylko pierścień B-laktamowy spektrum: tlenowe Gram(-): ziarenkowe (Neisseria) pałeczki (Enterobacteracae, Haemophilus Pseudomonas) AZTREONAM – oporny na B-laktanazy Gram(-)

MONOBAKTAMY -wskazania -   spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, obejmuje wyłącznie drobnoustroje Gram-ujemne, - monoterapia zakażeń układu moczowego wywoływanych przez pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae, P. aeruginosa i Providencia. - w połączeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi w terapii różnych zakażeń w jamie brzusznej i miednicy mniejszej, w terapii samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej u chorych z marskością wątroby, w leczeniu zakażeń podczas neutropenii u chorych na nowotwór złośliwy, u chorych z oparzeniami , w zapaleniu kości i szpiku wywołanym przez bakterie Gram-ujemne, w leczeniu posocznicy wywoływanej przez bakterie Gram-ujemne, zarówno u chorych z neutropenią, jak i u pacjentów bez niedoborów odporności.

Karbapenemy o bardzo szerokim spektrum aktywności obejmującym niemal wszystkie bakterie tlenowe i beztlenowe z wyjątkiem: metycylinoopornych gronkowców Enterococcus faecium Pseudomonas cepacia Xantomonas maltophila Corynebacterium jeikeium

Karbapenemy c.d. dobre właściwości farmakokinetyczne / farmakodynamiczne zastosowane w terapii empirycznej ciężkich zakażeń takich jak: posocznica, zapalenie płuc u pacjentów sztucznie wentylowanych, gorączka u chorych z leukopenią, pooperacyjne powikłania septyczne. mogą być kojarzone z aminoglikozydami, w celu zmniejszenia ryzyka selekcji szczepów opornych (zwłaszcza Pseudomonas aeruginosa).

KARBAPENEMY IMIPANEM, MONOPENEM, PANIPENEM grupy antybiotyków o najszerszym spektrum, działają na beztlenowe i tlenowe oporna na B-laktamazy rozkładane przez metaloenzymy mają powinowactwo do PBP-2

SPEKTRUM Poza spektrum: tlenowe bakterie Gram (+) S. aureus S. epidemidis S.pneumoniae(SPPR) tlenowe bakterie Gram (-) Haemophilus influenzae Enterobacteriaceae Neisseria gonorrhoeae beztlenowe Gram (+) i (-) Prevotella Bacteroides fragilis Poza spektrum: MRSA Enterococcus faecium Chlamydia Corynebacterium jeikeium Mycoplazma pneumonie

Karbapenemy - wskazania przeznaczone do stosowania ogólnego najszerszym zakresie aktywności przeciwbakteryjnej. skuteczne w leczeniu różnych poważnych zakażeń szpitalnych i pozaszpitalnych, w tym także zakażeń florą mieszaną. gorączka u chorych z neutropenią (terapia empiryczna) terapia zakażeń wywoływanych przez tlenowe pałeczki Gram-ujemne oporne na inne antybiotyki beta-laktamowe.

AMINOGLIKOZYDY NATURALNE PÓŁSYNTETYCZNE NETYLMYCYNA (pochodna sisomycyny) AMIKACYNA (pochodna kanamycyny A) ISEPAMYCYNA (niezarejestrowana w Polsce) STREPTOMYCYNA NEOMYCYNA KANAMYCYNA GENTAMYCYNA TOBRAMYCYNA

DZIAŁANIE BAKTERIOBÓJCZE Wiążą się z podjednostką 30s rybosomu, co prowadzi do zaburzenia odczytu informacji genetycznej i zahamowania syntezy białek bakteryjnych

SPEKTRUM BAKTERIE Gram(-) zwłaszcza pałeczki (z wyjątkiem Haemophilus) prątki gruźlicy gronkowce oddziaływają synergicznie z -laktamami, wobec paciorkowców zwiększając przepuszczalność dla antybiotyków B-laktamowych działania niepożądane – leki potencjalnie oto- i nefrotoksyczne

Aminoglikozydy - wskazania wykorzystywane w zakażeniach układu moczowego, zakażenia ran pooparzeniowych, zapalenie opon mózgowo - rdzeniowych, zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie wsierdzia. zakażenia beztlenowcami w skojarzeniu z metronidazolem.

TETRACYKLINY MINOCYKLINA DOKSYCYKLINA OPORNOŚĆ MECHANIZM DZIAŁANIA - blokowanie syntezy błony na poziomie rybosomu OPORNOŚĆ bariery przepuszczalności aktywne usuwanie antybiotyku z komórki zmiana miejsca docelowego

SPEKTRUM - BAKTERIE GRAM (+) – ZIARENKOWCE - BAKTERIE GRAM (-) - RICKETSIA,COXIELLA - CHLAMYDIA, MYCOPLASMA, UREOPLASMA TREPONAMA PALLIDUM, LEPTOSPIRA - BORRELIA - HELICOBACTER PYLORI - TRĄDZIK - PIERWOTNIAKI

Tetracykliny -wskazania są stosowane w: terapii empirycznej atypowych zakażeń dróg oddechowych i układu moczowo-płciowego, boreliozie (w postaci wczesnej), zakażeniach skóry (zwłaszcza w trądziku) chorobie wrzodowej (w terapii skojarzonej z innymi lekami). (ważne z uwagi na skuteczność antybiotykoterapii)

MAKROLIDY C14 C15 C16 Erytromycyna Oleandomycyna Roksytromycyna Klarytromycyna Dirytromycyna Davercin (cykliczny węglan 11.12-erytromycyny) Ketolidy: Trolitromycyna Azytromycyna (azalid) Josamycyna Spiramycyna

Makrolidy Są antybiotykami bakteriostatycznymi, ich mechanizm działania polega na zahamowaniu syntezy białek w komórce bakteryjnej. Są lekami z wyboru w terapii zakażeń układu oddechowego o etiologii Mycoplasma pnemoniae i Legionella pneumophila oraz antybiotykami alternatywnymi do tetracyklin w leczeniu zakażeń Chlamydia sp. Charakteryzują się doskonałą penetracją do wnętrza komórek (dotyczy to również makrofagów), dlatego też są bardzo aktywne wobec patogenów wewnątrzkomórkowych. W terapii niektórych zakażeń (głównie dróg oddechowych) są stosowane alternatywnie do antybiotyków β-laktamowych (penicylin i cefalosporyn). Jeden z nowych makrolidów – klarytromycyna, jest stosowany w terapii skojarzonej choroby wrzodowej (eradykacja zakażenia Helicobacter pylori)

Makrolidy Są lekami z wyboru w terapii zakażeń układu oddechowego o etiologii Mycoplasma pnemoniae i Legionella pneumophila Są antybiotykami alternatywnymi do tetracyklin w leczeniu zakażeń Chlamydia sp. Charakteryzują się doskonałą penetracją do wnętrza komórek (dotyczy to również makrofagów), dlatego też są bardzo aktywne wobec patogenów wewnątrzkomórkowych.

Makrolidy c.d. W terapii niektórych zakażeń (głównie dróg oddechowych) są stosowane alternatywnie do antybiotyków β-laktamowych (penicylin i cefalosporyn). Jeden z nowych makrolidów – klarytromycyna, jest stosowany w terapii skojarzonej choroby wrzodowej (eradykacja zakażenia Helicobacter pylori) (ważne z uwagi na skuteczność antybiotykoterapii)

MECHANIZM DZIAŁANIA Blokowanie biosyntezy białka na poziomie podjednostki 50S. Miejscem docelowym działania jest podjednostka 23S (identyczny mechanizm działania wykazują linkozamidy i streptograminy). Nie są aktywne wobec bakterii Gram(-), które nie przepuszczają antybiotyku do wnętrza komórki.

OPORNOŚĆ - Enzymatyczna modyfikacja leku Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki (Makrolidy) MODYFIKACJA MIEJSCA DOCELOWEGO DZIAŁANIA (metylacja) BIAŁKO 23S rrna Wspólny dla grupy MLSB Fenotyp mlsb oznacza krzyżową oporność niezależnie od obecności antybiotyku w środowisku

SPEKTRUM ZIARENKOWCE Gram (+) i (-) TLENOWE BEZTLENOWE Streptococcus Staphylococcus Peptococcus PAŁECZKI Gram (-) Bordetella Prevotella ATYPOWE: Mycoplasma pneumoniae Chlamydia Legionella Ureoplasma PIERWOTNIAKI –Toxoplasma Gondii

Makrolidy- wskazania Są lekami z wyboru w terapii zakażeń układu oddechowego o etiologii Mycoplasma pnemoniae i Legionella pneumophila Są antybiotykami alternatywnymi do tetracyklin w leczeniu zakażeń Chlamydia sp. Charakteryzują się doskonałą penetracją do wnętrza komórek (dotyczy to również makrofagów), dlatego też są bardzo aktywne wobec patogenów wewnątrzkomórkowych.

Makrolidy- wskazania W terapii niektórych zakażeń (głównie dróg oddechowych) są stosowane alternatywnie do antybiotyków β-laktamowych (penicylin i cefalosporyn). Jeden z nowych makrolidów – klarytromycyna, jest stosowany w terapii skojarzonej choroby wrzodowej (eradykacja zakażenia Helicobacter pylori) (ważne z uwagi na skuteczność antybiotykoterapii)

LINKOZAMIDY - LINKOMYCYNA - KLINDAMYCYNA Różnią się chemicznie od makrolidów, jednak charakteryzują się zbliżonym spektrum przeciwbakteryjnym, mechanizmem działania przeciwbakteryjnego i właściwościami farmakokinetycznymi.

Linkozamidy (ważne z uwagi na bezpieczeństwo antybiotykoterapii) pod względem spektrum aktywności i właściwości farmakokinetycznych / farmakodynamicznych przypominają makrolidy, ich największą zaletą jest dobra aktywność wobec bakterii beztlenowych. nie penetrują do płynu mózgowo-rdzeniowego, w związku z czym nie mogą być stosowane w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego. dość silnie zaburzają florę fizjologiczną przewodu pokarmowego, co może prowadzić do rzekomobłoniatego zapalenia jelita grubego, na skutek nadmiernego rozplemu Clostridium difficile. (ważne z uwagi na bezpieczeństwo antybiotykoterapii)

Linkozamidy Preparaty: linkomycyny klindamycyny

SPEKTRUM OPORNOŚĆ - STREPTOCOCCUS z wyjątkiem Enterococcus - STAPHYLOCOCCUS BAKTERIE BEZTLENOWE (wysoka aktywność) * ziarenkowce * pałeczki Gram(-) * laseczki - PIERWOTNIAKI – TOXOPLASMA GONDI OPORNOŚĆ - METYLACJA BIAŁKA 23S - KRZYŻOWA OPORNOŚĆ Z MAKROLIDAMI

Linkozamidy -wskazania pod względem spektrum aktywności i właściwości farmakokinetycznych / farmakodynamicznych przypominają makrolidy, ich największą zaletą jest dobra aktywność wobec bakterii beztlenowych. nie penetrują do płynu mózgowo-rdzeniowego, w związku z czym nie mogą być stosowane w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego. dość silnie zaburzają florę fizjologiczną przewodu pokarmowego, co może prowadzić do rzekomobłoniatego zapalenia jelita grubego, na skutek nadmiernego rozplemu Clostridium difficile. (ważne z uwagi na bezpieczeństwo antybiotykoterapii)

STREPTOGRAMINY MIKAMYCYNY PRISTINAMYCYNY OSTREOMYCYNY WIRGINAMYCYNY DZIAŁANIE: - bakteriostatyczne hamowanie biosyntezy białka na poziomie podjednostki 50S (grupa antybiotyków MLS)

Trzy mechanizmy oporności MODYFIKACJA MIEJSCA DOCELOWEGO INAKTYWACJA LEKU CZYNNE USUWANIE LEKU Z KOMÓRKI (EFFLUX)

OKSAZOLIDYNONY nowa klasa związków syntetycznych działanie bakteriostatyczne miejscem docelowym są obydwie podjednostki rybosomu DNA mechanizm działania polega na zahamowaniu syntezy białek komórkowych (blokowanie pierwszego etapu – proces translokacji tRNA, przez co tworzony łańcuch peptydowy ulega skróceniu)

SPEKTRUM LINEZOLID ZIARENKOWCE GRAM (+) Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus (MRSA) Przedstawicielem oksazolidynonów jest LINEZOLID

Antybiotyki glikopeptydowe Heterocykliczne związki wielkocząsteczkowe, źle penetrujące do tkanek i narządów WANKOMYCYNA TEIKOPLANINA -Bakteriobójcze – zaburzają ii etap syntezy Peptydoglikanu ściany komórkowej UDP Mur L – Ala D-Glu L - Lys D- Ala D- Ala glikopeptyd Blokowanie przez antybiotyk glikopeptydowy terminalnych cząsteczek D-Ala-D-Ala pentapeptydu będącego prekursorem peptydoglikanu (UDP - dwufosforan urydyny; Mur - muranylpentapeptyd)

SPEKTRUM Streptococcus Staphylococcus Enterococcus Streptococcus pneumoniae B-hemolizujące Staphylococcus S. Aureus S. Epidermidis MRSA Clostridium difficile (biegunka poantybiotykowa) Corynebacterium jeikeium

ANTYBIOTYKI GLIKOPEPTYDOWE- wskazania poważne zakażenia wywołane przez metycylinooporne szczepy Staphylococcus aureus, gronkowców koagulazoujemnych i enterokoków poważne zakażenia wywołane przez S. aureus, enterokoki lub paciorkowce u osób nietolerujących antybiotyków b-laktamowych zakażenia wywołane przez wielooporne bakterie Gram-dodatnie (np. Corynebacterium jeikeium i oporne szczepy Streptococcus pneumoniae) zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile (doustnie) - tylko u ciężko chorych lub gdy leczenie metronidazolem było nieskuteczne zapobieganie bakteryjnemu zapaleniu wsierdzia - w wybranych zabiegach ginekologiczno-urologicznych i gastroenterologicznych u osób uczulonych na penicylinę

NITROIMIDAZOLE 5-NITROIMIDAZOL TYNIDAZOL ORNIDAZOL NIMORAZOL Syntetyczne, heterocykliczne związki o 5 członowym jądrze; Aktywność bakteriobójcza do : -pierwotniaków, -beztlenowców; 5-NITROIMIDAZOL TYNIDAZOL ORNIDAZOL NIMORAZOL Mechanizm działania: Blokowanie syntezy DNA (przez pośrednie metabolity, które powstają we wnętrzu komórki bakteryjnej.

SPEKTRUM POCZĄTKOWO METRONIDAZOL – TRICHOMONAS VAGINALIS PO 2 LATACH OPORNE BAKTERIE BEZTLENOWE Do leczenia zakażeń mieszanych kojarzony z innymi antybiotykami. ENTAMOEBA HYSTOLICA GIARDIA LAMBLIA

NITROFURANY SYNTETYCZNE, HETEROCYKLICZNE POCHODNE FURANÓW BAKTERIOBÓJCZE, HAMUJĄ MIĘDZY INNYMI BIOSYNTEZY DNA

SPEKTRUM SZEROKIE – TLENOWE Gram (+) I (-) BEZTLENOWCE ZIARENKOWCE Gram(+) STREPTOCOCCUS (ENTEROCOCCUS) S.AUREUS S.EPIDERMIDIS PAŁECZKI Gram(-) ENTEROBACTERIACEAE, CAMPYLOBACTER, HELICOBACTER

CHINOLONY I FLUOROCHINOLONY Polifluorochinolony Naftyrydynochinolony I generacja II generacja III generacja IV generacja4 Moksifloksacyna Gemifloksacyna Klinafloksacyna trowafloksacyna3 lomefloksacyna gatifloksacyna des 6-chinolon Kwas Nalidyksowy Pipemidynowy1 cinoksacyna Norfloksacyna ofloksacyna Sparfloksacyna3 pefloksacyna ciprofloksacyna2 lewofloksacyna fleroksacyna 1 ma także umiarkowaną aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa 2 najbardziej aktywna wobec Pseudomonas aeruginosa 3 wycofana z rynku (z powodu objawów toksycznych) 4 aktywne także w stosunku do Streptococcus pneumoniae opornych na penicylinę SPPR), a także wobec beztlenowców. MECHANIZM BAKTERIOBÓJCZEGO DZIAŁANIA FLUOROCHINOLONÓW uszkodzenie funkcji reparacyjnej Podjednostka A Gyraza bakteryjnego DNA Gyraza (topoizomeraza II) zahamowanie wzrostu i replikacji zaburzenia wbudowywania negatywnego superskrętu CHINOLON Podjednostka B

Chinolony-systematyka starej generacji: kwas nalidyksowy, kwas pipemowy, cinoksacyna, nowej generacji: (fluorpchinolony): cyprofloksacyna, ofloksacyna, norfloksacyna, pefloksacyna, enoksacyna, o przedłużonym działaniu: lomefloksacyna, sparfloksacyna, fleroksacyna, termafloksacyna

Chinolony – zakres działania przeciwbakteryjnego Staphylococcus (szczepy penicylinazo(+) i metycylinooporne), Streptococcus (mała aktywność wobec Enterococcus) pałeczki Gram (-) z rodziny Enterobacteriacae Hemophilus, Neiseria meningitidis, gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia, Legionella, Mycoplasma, Ureoplasma, Pseudomonas Aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis,

Chinolony – mechanizm działania przeciwbakteryjnego; farmakokinetyka bakteriobójczy, inhibitory gyrazy DNA, zaburzenie replikacji i syntezy DNA. wchłanianie z przewodu pokarmowego : bardzo dobre, zmniejszają wchłanianie: jony wapnia, aluminium, magnezu, żelaza, sok grejpfrutowy), dystrybucja: stopień wiązania z białikami 14-25%, dobre przenikanie do tkanek i narządów, zmienne do OUN, metabolizm: wątrobowy, wydalanie: z moczem (duże stężenie, także w gruczole krokowym), częściowo z kałem.

Chinolony – wskazania kliniczne stara generacja: zakażenia układu moczowego, nowa generacja: zakażenia dróg moczowych, gruczołu krokowego, układu oddechowego ( za wyjątkiem S.pneumonie), zakażenia P.aeruginosa dróg oddechowych, ucha zewnętrznego, zakażenia atypowe ( Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, zakażenia Gram (+) u chorych z neutropenią, rzeżączka, zakażenie przewodu pokarmowego, szpiku, zakażenia skóry i tkanek miękkich.

Chinolony-działania niepożądane nudności, wymioty biegunka, bóle głowy, drgawki, podniecenie, zaburzenia snu, halucynacje, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku i powonienia, reakcje alergiczne (wysypka, świąd, fotoalergia, gorączka, pokrzywka), zaburzenia wzrostu chrząstki stawowej leukopenia, eozynofilia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, krystaluria (duże dawki).

Polimiksyny- Colistin mechanizm działania: bakteriobójczy zakres działania: bakterie Gram (-): E.coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., P.aeruginosa farmakokinetyka: słabe wchłanianie z pp, złe przenikanie do tkanek i narządów, przechodzi przez łożysko, wskazania kliniczne: zakażenia przewodu pokarmowego, moczowego, w selektywnej dekontaminacji przewodu pokarmowego, działania niepożądane: nefrotoksyczność (martwica kanalika), neurotoksyczność ośrodkowa i obwodowa, reakcje nadwrażliwości.

Kwas fusydowy mechanizm działania: bakteriobójczy, zakres działania: Staphylococcus koagulozo (+) i (-), szczepy penicylinazo (+) oraz oporne na metycylinę farmakokinetyka: dobre wchłanianie z pp, 95-97% wiązania z białkami, metabolizm wątrobowy, wydalany z żółcią. Przenika dobrze do tkanek i narządów(kości, płyn stawowy), przechodzi przez łożysko, nie do OUN wskazania kliniczne: zakażenia gronkowcowe: posocznica, zapalenie płuc, zakażenie skóry i tkanek miękkich,zapalenie szpiku i kości, działania niepożądane: zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, żółtaczka, wysypka, hipokaliemia.

SULFONAMIDY I TRIMETOPRIM ZWIĄZKI SYNTETYCZNE, BLOKUJĄCE WCZESNY ETAP SYNTEZY KWASU FOLIOWEGO PABA Koniugaza + PTERYDYNA Sulfametaksazol Syntaza dwuhydroksypteroidowa Kwas foliowy sulfonamidy – bakteriostatyczne, działają tylko na namnażające się bakterie Kwas tetrahydrofoliowy Reduktaza dwuhydrofoliowa Synteza puryn trimetoprim – słaba zasada, blokująca reduktazę dwuhydrofoliową i ich kojarzenie: kotrimoksazol, biseptol Trimetoprim Synteza DNA i RNA

SPEKTRUM ZIARENKOWCE Gram (+) - S. pneumoniae - N. Meningitidis - Actinomyces - Nocardia PAŁECZKI Gram (-) - H.influenzae CHLAMYDIE PIERWOTNIAKI: - Pneumocystis carnini - Toxoplasma - Plasmodium

Sulfonamidy Działają przeciwbakteryjnie na: Ziarenkowce Gram- dodatnie (paciorkowce,dwoinki zapalenia płuc, słabiej na gronkowce), Gram-ujemne (dwoinki rzeżączki, dwoinki zapalenia opon mózgowych) Pałeczki – czerwonki, dżumy, okrężnicy Laseczki – zgorzeli gazowej, wąglika, tężca, przecinkowca cholery Bedsonie – ziarniniaka wenerycznego, choroby papuziej Promieniowce promienicy, nokardie

Sulfonamidy – mechanizm działania bakteriostatyczny, blokowanie wczesnego etapu syntezy kwasu foliowego u bakterii, blokowanie kondensacji kwasu paraaminobenzoesowego.

Sulfonamidy - klasyfikacja źle rozpuszczalne w wodzie: ftalysulfatiazol, sukcunylosulfatrazol, sulfaguanidyna, dobrze rozpuszczalne w wodzie: sulfafurazol, sulfametyzol, sulfasomidyma, o umiarkowanym biologicznym okresie półtrwania: sulfametoksazol, sulfametoksypyrydazazyna, o wydłużonym biologicznym okresie półtrwania: sulfadimetoksyna, sulfametopyrazyna, powszechnie stosowane: sulfatiazol, sulfadiazyna srebrna, sulfonamid o specjalnych wskazaniach: sulfasalazyna

Sulfonamidy – zakres działania przeciwbakteryjnego.Oporność ziarenkowce: paciorkowce,(bez Enterococcus), S.pneumonie, Neisseria meningitidis, Actinomyces, Nocardia, zmienna aktywność wobec pałeczek Gram (-), Haemophilus influenzae, Chlamydia, Pierwotniaki: Pneumocystis carini, Toxoplasma, Plasmodium. Zjawisko oporności krzyżowej w obrębie grupy.

Sulfonamidy -farmakokinetyka wchłanianie: bardzo dobre z przewodu pokarmowego, dystrybucja: duży stopień wiązania z białkami, dobra penetracja do tkanek i narządów w tym do OUN, metabolizm: wątroba (acetylacja), wydalanie: nerki (w postaci metabolitów).

Sulfonamidy - kotrimoksazol preparat złożony: trimetoprim + sulfametoksazol (Biseptol, Bactrim). mechanizm działania: sulfonamid – blokowanie powstawania PABA, trimetoprim – blokowanie redukcji kwasu dwuhydrofoliowego. farmakokinetyka: łatwe wchłanianie z przewodu pokarmowego, bardzo dobra dystrybucja, metabolizm wątrobowy, wydalanie przez nerki (duże stężenia w moczu)

Sulfonamidy – kotrimoksazol wskazanie kliniczne zakażenia układu moczowego, zakażenia przewodu pokarmowego (Salmonella, Shigella), bruceloza, nokardioza, Pneumocystis carini (profilaktyka AIDS), zakażenia dróg oddechowych: przewlekłe zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok. Nie stosować w zapaleniu gardła o etiologii Streptococcus pyogenes gr.A

Sulfonamidy – kotrimoksazol – działania niepożądane depresja szpiku, granulocytopenia, trombocytopenia, reakcje alergiczne (zespół Stevens-Johnsona) zaburzenia żołądkowo- jelitowe, przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, możliwe działanie nefrotoksyczne u chorych z niewydolnością nerek.

Pochodne nitrofuranu Działają bakteriostatycznie na bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne oraz na pierwotniaki i grzyby Mechanizm działania nie jest znany Mają zastosowanie w zakażeniach bakteryjnych dróg moczowych, rzęsistkowicy i w kandydiozie pochwy, w lambliazie Nie wolno łącznie stosować z lekami sympatykomimetycznymi oraz probenecydem (hamują wydalanie) oraz z alkoholem Nie wolno ich stosować u kobiet w ciąży, niemowląt, u chorych z uszkodzeniem wątroby

Pochodne nitrofuranu-Nitrofurantoina-Furaginum Działanie bakteriostatycznie, w większych stężeniach bakteriobójczo Aktywny wobec większości bakterii Gram(+) i Gram (–) wywołujących zakażenia układu moczowego, zwłaszcza wobec Escherichia coli i bakterii beztlenowych B. fragilis, rzadko rozwija lekooporność. Zwiększa aktywność w moczu o pH kwaśnym, traci aktywność przy pH >8. Farmakokinetyka: Z przewodu pokarmowego wchłania się szybko. Z białkami osocza wiąże się w 30–60%.T 0,5 ~ 20 min Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga po 1,5–2 h. Metabolizowany w wątrobie. Wydalany w 85% w postaci metabolitów na drodze wydzielania kanalikowego, reszta w formie nie zmienionej. W dawkach leczniczych osiąga stężenie przeciwbakteryjne tylko w moczu. Przenika przez łożysko i do pokarmu kobiecego.

Pochodne nitrofuranu - Furaginum Wskazania: ostre i przewlekłe zakażenia układu moczowego, zapalenie pęcherza moczowego lub zapalenie miedniczek nerkowych, w profilaktyce długotrwałego zapobiegania nawrotom zakażeń układu moczowego m. in. u dzieci z wadami układu moczowego, po operacji prostaty. Przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek, noworodki, upośledzenie czynności nerek, cuk- rzyca, niedobór dehydrogenazy glukozo–6–fosforanowej, polineuropatia, ciąża I–szy trymestr. Dz. niepożądane: rzadko wywołuje nudności, wymioty, możliwe reakcje nadwrażliwości. Interakcje: działa antagonistycznie wobec kwasu nalidyksowego i oksolinowego. Dawki: P.O. dzieci: stan ostry 5–7 mg/kg/24 h w 2 d.p. przez 7–8 dni, gdy zachodzi potrzeba leczenie może być powtórzone po 10 – 15 dniach. Profilaktycznie – zapobieganie zakażeniom lub w nawrotach zakażeń dróg moczowych 1–2 mg/kg/24 h w 1 dawce– wieczorem. dorośli i młodzież: stan ostry 100 – 200 mg/dawkę co 8 h, zazwyczaj przez 7– 10 dni, profilkatycznie 50 – 100 mg przed snem. Lek przyjmuje się podczas posiłków zawierających białko lub bezpośrednio po posiłkach. PREPARATY:Furaginum

Nitrofurantoinum Działa: bakteriostatycznie, a w większych stężeniach - bakteriobójczo. Aktywny wobec większości Gram (+) i Gram (–) wywołujących zakażenia układu moczowego zwłaszcza wobec E. coli. Nie działa na Pseudomonas aeruginosa, niektóre szczepy Klebsiella i większość szczepów Proteus. Rzadko rozwija się lekooporność, wykazuje większą aktywność w moczu kwaśnym, traci aktywność przy pH > 8. Farmakikinetyka: Łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego. Z białkami osocza wiąże się w około 60%. T 0,5 – 20 min. Metabolizowany w wątrobie, wydalany z moczem na drodze filtracji kłębkowej i przesączania kanalikowego ~ 80%, w 40% w postaci nie zmienionej. W dawkach leczniczych osiąga stężenie przeciwbakteryjne tylko w moczu. Stężenie leku w wydzielinie gruczołu krokowego stanowi ok. 30–40% stężenia w surowicy. Przenika przez łożysko i do mleka matki.

Nitrofurantoinum c.d. Wskazania: stosowany w zakażeniach układu moczowego i jako osłona podczas zabiegów urologicznych. Przeciwwskazania, interakcje jak Furaginum Dz. niepożądane: często nasilone nudności i wymioty zmuszające do odstawienia leku, bóle i zawroty głowy, duże dawki mogą być przyczyną zapalenia wielonerwowego i wyłysienia. Skórne odczyny alergiczne, uszkodzenie wątroby i układu krwiotwórczego. Uwaga! kontrolować morfologię krwi, czynność wątroby i nerek, unikać nasłonecznienia. PREPARATY: Nitrofurantoinum, Nifuratio retard, Siraliden

Pochodne nitroimidazolu Mechanizm działania polega na uszkodzeniu DNA poprzez wytwarzanie w komórce metabolitów nitroimidazoli Działają bakteriobójczo na Gram-ujemne bakterie beztlenowe (Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium), Campylobacter, Helicobacter, Pierwotniaki: Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia. Metronidazol Tynidazol Ornidazol (Tiberal)

Metronidazol Farmakokinetyka: Wskazania: Dobrze się wchłania po podaniu p.o. jest metabolizowany w ustroju, powstają 2 metabolity (ok. 10% wydalane jest z żółcią). Wydalanie przez nerki w formie aktywnej (60-80 usuwany podczas hemodializy i dializy otrzewnowej. bardzo dobrze przenika do wszystkich tkanek i narządów, w tym do OUN. przenika przez łożysko oraz do krwi płodu. Wskazania: choroby wywołane przez pierwotniaki, choroba wrzodowa (Helicobacter), rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, a także choroby z udziałem beztlenowców: posocznica, zachłystowe zapalenie płuc, ropień wątroby, mózgu i płuc, zakażenia w obrębie jamy brzusznej, zapalenie otrzewnej, zakażenia w obrębie miednicy mniejszej stosowany jest także w profilaktyce: perforacja wyrostka robaczkowego, zakażenia w obrębie jamy brzusznej (jelito grube), operacje ginekologiczne. Choroby skóry: trądzik różowaty (także posteroidowy), wyprysk łojotokowy, mieszane zakażenia skóry twarzy, okołowargowe zapalenie skóry.

Metronidazol c.d. Działanie niepożądane: Brak łaknienia, metaliczny posmak w ustach, nudności, wymioty, zapalenie języka, odczyny alergiczne: pokrzywka, osutka, świąd. OUN: bóle i zawroty głowy, objawy padaczkopodobne, leukopenia, czasem obwodowe neuropatie, potencjalne działanie mutagenne (wykazane u zwierząt, u ludzi nie zostało potwierdzone). Preparaty: Metronidazole, Flagyl, Deflamen, Gynalgin

Tynidazol Działanie: pochodna 5-nitroimidazolu o podobnym do metronidazolu działaniu i farmakokinetyce. Wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie po 2-3 h. t1/2 wynosi 10-12 h. Słabo się wiąże z białkami osocza, dobrze przenika do płuc, wątroby, żółci, skóry, nerek oraz płynu mózgowo-rdzeniowego. Metabolizowany w wątrobie do 2 czynnych metabolitów. Wydalany z moczem (80%), częściowo z kałem. Przenika przez łożysko i do pokarmu kobiecego. Wskazania: Zarażenia Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis, zakażenia bakteriami beztlenowymi. Profilaktycznie zalecany przed zabiegami na j. grubym. Działanie niepożądane: Zaburzenia ze strony układu pokarmowego, łagodna leukopenia, zawroty głowy, niezborność ruchów (natychmiast przerwać leczenie), alergia na lek. Preparaty: Tinidazolum

Leki przeciwpierwotniakowe leki przeciw czerwonce: Ameboza (pełzakowica) metronidazol (pochodna nitroimidazolu) uszkadza DNA przez wytwarzanie metabolitów, działa bakteriobójczo na Gram-ujemne bakterie beztlenowe, pierwotniaki (rzęsistek pochwowy, lamblia, pełzaki) jest toksyczny, wywołuje zaburzenia p.pok. o.u.n. i nerwów obwodowych, nietolerancję na alkohol, przeciwwskazania: ciąża, karmienie piersią, noworodki preparaty: Metronidazol (Flagyl, Efloran diloksamid syntetyczny, silnie działający, nie wchłania się z jelit (nie działa w postaci narządowej) preparat: Furamide pochodne chinoliny i izochinoliny działają przeciwbakteryjnie, przeciwpełzakowo (kliochinol-wycofany, dijodoksychinolina, dehydroemetyna), przeciwgrzybiczo wywołują zaburzenia układu nerwowego (bóle i zawroty głowy), nawet trwałe uszkodzenie nerwów fanchinon (pochodna fenentrolinochinonu) antybiotyki – fumagilina, tetracykliny (mniej), erytromycyna, paromomycyna, sulfonamidy (sulfaguanidyna) związki bizmutu (glikobiarsol)

Podział chemiczny i zastosowanie leków przeciwczerwonkowych Grupa Lek Zastosowanie w czerwonce jelitowej narządowej antybiotyki fumagilina  tetracykliny erytromycyna paromomycyna Sulfonamidy sulfaguanidyna Pochodne imidazolu metronidazol Pochodne chinoliny i izochinoliny dehydroemetyna dijodoksychinolina kliochinol chlorochina chiniafon acetarsol Związki arsenu karbarsol Związki bizmutu glikobiarsol Pochodne kwasu furanokarboksylowego diloksanid

Leki przeciwpierwotniakowe leki przeciwrzęsistkowe leki działające miejscowo (w postaci gałek, tabletek, czopków dopochwowych) leki działające miejscowo i ogólnie (gałki, tabletki dopochwowe, doustnie) największe znaczenie ma metronidazol, tynidazol, klotrimazol pochodne nitrotizolu – tenitrazol pochodne chinoliny i izochinoliny (dijodoksychinolina, dehydroemetyna) pochodne oksalidynodionu (nifuratel-Macmiror) związki bizmutu (glikobiarsol)

Zastosowanie leków przeciwrzęsistkowych Grupa Lek Zastosowanie miejscowe ogólne pochodne imidazolu metronidazol  klotrimazol tynidazol aminitrazol pochodne nitrotiazolu tenitrazol pochodne chinoliny i izochinoliny dijodoksychinolina dehydroemetyna pochodne oksazolinynodionu nifuratel związki bizmutu glikobiarsol

Leki przeciwpierwotniakowe leki przeciwzimnicze: Chinina (z drzewa chinowego-Cinchona) Mepakryna, prymachina Pirymetamina (pochodna pirydynowa, działa na postacie wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe) powoduje wysypkę skórną, owrzodzenia jamy ustnej, zaburzenia przew.pok., niedokrwistość megaloblastyczną Przeciwwskazania – ciąża, zaburzenia cz. szpiku Preparaty: Pyrimen, Fansidar, Maloprim Chlorochina: pochodna chininy (działa wewnątrzkomórkowo) Stosowana w leczeniu i zapobieganiu malarii, pełzakowicy, lambliozie Powoduje wysypkę skórną, świąd, zab. przew. pok., przebarwienia paznokci, uczula na światło; duże dawki powodują zaburzenia wzroku, wypadanie włosów, parestezje słuchowe, spadki ciśnienia, zmiany w ekg Przeciwwskazania: ciąża, zaburzenia widzenia, łuszczyca, niewydolność nerek, zaburzenia hematologiczne, niedobór G-6-PD Preparat: Arechin Chloroguanid (Proguanil)–pochodna biguanidyny –mało toksyczny Halofantyna (pochodna fenantrenometanolu) Meflochina (pochodna chinolinometanolu)-wyłącznie doustnie, przeciwwskazanie-ciąża Plasmodium falciparum

Leki stosowane w leczeniu zarobaczenia jelitowego Leki stosowane przeciwko robakom płaskim Niklosamid (pochodna kwasu chlorosalicylowego) Uszkadza powłoki pasożytów (są trawione przez enzymy trawienne); jest skuteczny (90%) i mało toksyczny Powoduje interakcję z alkoholem Preparat- Yomesan Prazykwantel (pochodna chinoliny działająca przeciwrobaczo na przywry i tasiemce) Uszkadza powłoki robaka i zaburza ich przepuszczalność (powoduje paraliż) Działania niepożądane – brak łaknienia, biegunka, bóle brzucha, zawroty głowy, pokrzywka Oksamnichina (pochodna chinoliny) – Cesol Paromomycyna (antybiotyk aminoglikozydowy), mepakryna (barwnik akrydynowy – działą przeciwpierwotniakowo)

Leki stosowane w leczeniu zarobaczenia jelitowego Leki stosowane przeciwko robakom obłym Pyrantel (pochodna pirymidyny) Ma silne działanie zwłaszcza na glistę i owsiki Poraża mięśnie pasożyta przez blok płytki mięśniowo-nerwowej Działania niepożądane- zaburzenia przew. pok., bóle i zawroty głowy, senność, wysypki skórne Nie można podawać z piperazyną (antagonizm farmakologiczny) i kobietom w ciąży Mebendazol (pochodna benzoimidazolu) Hamuje wchłanianie glukozy przez pasożyta Jest mało toksyczny, może wywołać biegunki i bóle brzucha Preparat – Vermox Albendazol (pochodna benzoimidazolu) – mechanizm j.w. Wchłania się z p.pok. i może wywoływać objawy niepożądane (bóle głowy, nudności, wzdęcia, bóle brzucha, wymioty) Tiabendazol j.w. (Zentel) Lewamizol (syntetyczna pochodna tiazolowa) działa immunostymulująco; poraża układ nerwowy robaków Wywołuje liczne objawy niepożądane (nudności, wymioty, biegunki, wysypki, nefropatię, leukopenię Preparat- Decaris

Leki przeciwrobacze stosowane w Polsce Glista ludzka Mebendazol Pyrantel Albendazol Owsiki Tiabendazol Włosogłówka Tęgoryjec dwunastnicy Tasiemce Niklosamid Prazykwantel Mepakryna Paromomycyna Dichloforen

Leki przeciwgrzybicze

Inwazyjne grzybice: Obecne możliwości leczenia Amphoterycyna B „Złoty standard” skuteczności Szeroki wachlarz ostrych i przewlekłych objawów ubocznych w tym nefrotoksyczność, także przy postaciach lipidowych  Azole Starsze: Niewystarczająca skuteczność w infekcjach Aspergillus Nowsze triazole: Kliniczna skuteczność w infekcjach Aspergillus Wzrastająca oporność w kandydozach spowodowanych gatunkami non-albicans Liczne interakcje lekowe związane z cytochromem P450 Slide 116 Current options for the treatment of invasive fungal infections can be limited by efficacy and/or tolerability concerns. Amphotericin B, long considered the “gold standard” for efficacy, can produce a wide variety of acute and chronic side effects, including nephrotoxicity.1,2 Lipid formulations of the agent, including liposomal amphotericin B, amphotericin B lipid complex, and amphotericin B colloid dispersion, while less nephrotoxic than the original formulation, do not completely avoid the risk of renal insufficiency.1-4 Azole antifungal agents, while less toxic than amphotericin B, are less dependably effective in relevant invasive infections. Older agents, including fluconazole and itraconazole, have demonstrated inconsistent clinical efficacy in Aspergillus infections,5,6 while newer agents such as voriconazole are more useful in this setting.7 In candidal infections, increasing resistance to older agents and cross- resistance to newer triazoles has been observed, particularly in infections caused by non-albicans species.8,9 Moreover, both older and newer azoles are associated with cytochrome P450 (CPY450)-mediated, potentially clinically relevant drug-drug interactions. 9,10 Therefore, a critical need remains for effective and well tolerated drugs with limited drug interactions for the treatment of serious fungal infections.9 References 1. Deray G. Amphotericin B nephrotoxicity. J Antimicrob Chemother 2002;49(suppl S1):37–41. 2. Cannon JP, Garey KW, Danziger LH. A prospective and retrospective analysis of the nephrotoxicity and efficacy of lipid-based amphotericin B formulations. Pharmacotherapy 2001;21(9):1107–1114. 3. White MH, Bowden RA, Sandler ES i wsp.. Randomized, double-blind clinical trial of amphotericin B colloidal dispersion vs. amphotericin B in the empirical treatment of fever and neutropenia. Clin Infect Dis 1998;27(2):296–302. 4. Walsh TJ, Goodman JL, Pappas P i wsp.. Safety, tolerance, and pharmacokinetics of high-dose liposomal amphotericin B (AmBisome) in patients infected with Aspergillus species and other filamentous fungi: Maximum tolerated dose study. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(12):3487–3496. 5. Andriole VT. Current and future antifungal therapy: New targets for antifungal agents. J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162. 6. Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: A comprehensive review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug development. Adv Pharmacol 1998;44: 343–500. 7. Denning DW, Ribaud P, Milpied N i wsp.. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002;34:563–571. 8. Bates DW, Su L, Yu DT i wsp.. The mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin therapy. Clin Infect Dis 2001;32:686–693. 9. Graybill JR. The echinocandins, first novel class of antifungals in two decades: Will they live up to their promise? Int J Clin Pract 2001;55:633–638. 10. Groll AH, Walsh TJ. Antifungal chemotherapy: Advances and perspectives. Swiss Med Wkly 2002;132:303–311.

Mechanizmy działania współczesnych leków przeciwgrzybiczych Slide 117 Mechanism of Action of Current Antifungal Agents Slides 8–15 Amphotericin B Slide 9 Azoles Slide 10 Caspofungin Slide 11 Caspofungin (continued) Slide 12 Sites of Action of Selected Antifungal Agents Slide 13 Mechanisms of Action of Current Therapies and Implications for Efficacy Slide 14 Mechanisms of Action of Current Therapies and Implications for Tolerability Slide 15

LEKI PRZECIWGRZYBICZNE POLIENY antybiotyki naturalne AZOLE (syntetyczne o 5-członowym pierścieniu) ANTYMETABOLITY ECHINOKANDYNY 5-fluorocytozyna kapsifungina Amfoterycyna B Nystatyna natamycyna *imidazole (zawierające dwa atomy azotu): ketokonazol, ekonazol, mikonazol, tiokonazol, terkonazol, klotrimazol *triazole (trzy atomy azotu): itrakonazol flukonazol worikonazol rawukonazol posakonazol najważniejszym antybiotykiem w tej grupie jest amfoterycyna B, która mimo potencjalnego działania toksycznego należy do najskuteczniejszych antybiotyków w leczeniu układowych zakażeń grzybiczych.

Amphoterycyna B Mechanizm działania: Łączy się z ergosterolem błony komórkowej grzybów powodując zmiany jej przepuszczalnośći i wypływ elementów komórkowych na zewnątrz komórki Komórki ssaków również zawierają sterole w błonach komórkowych Sugeruje się, że ten niszczący mechanizm działania nie omija komórek ludzkich Slide 119 Amphotericin B acts by binding to sterols, such as ergosterol, in fungal cell membranes, thereby increasing the permeability of the cell membrane.1,2 Pores are formed in the membrane through which cytoplasmic contents leak.3 The resulting loss of intracellular potassium and other molecules causes impaired fungal viability and, ultimately, cell death.3,4 Amphotericin B also binds to other sterols, such as cholesterol in human cells, which can result in poor tolerability.2,4,5 References 1. Harari S. Current strategies in the treatment of invasive Aspergillus infections in immunocompromised patients. Drugs 1999;58:621–631. 2. Fungizone® Intravenous [package insert]. Princeton, NJ, USA: Apothecon® (A Bristol-Myers Squibb Company), April 1998. 3. Stevens DA, Bennett JE. Antifungal agents. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:448–459. 4. Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: Comprehensive review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug development. Adv Pharmacol 1998;44:343–500. 5. Andriole VT. Current and future antifungal therapy: New targets for antifungal agents. J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162.

Azole - Mechanizm działania Hamują CYP450 3A zależną C14-alfa-demetylazę powodując Zmniejszenie zawartości ergosterolu Nagromadzenie toksycznych steroli Zniszczenie błony cytoplazmatycznej Slide 120 Like amphotericin B, azoles act at the level of the fungal cell membrane.1-3 Azoles inhibit fungal CYP450 3A–dependent C14-alpha-demethylase, which is responsible for the synthesis of ergosterol in the fungal cell membrane.1,2,4 The resulting ergosterol depletion and accumulation of toxic sterols directly damage the cytoplasmic membrane, resulting in fungistatic activity.1,2,4,5 Additionally, since azoles are inhibitors of the CYP450 system, they have many drug-drug interactions, such as with immunosuppressive agents.1,6,7 References 1. Harari S. Current strategies in the treatment of invasive Aspergillus infections in immunocompromised patients. Drugs 1999;58:621–631. 2. Stevens DA, Bennett JE. Antifungal agents. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:448–459. 3. Groll AH, Walsh TJ. Potential new antifungal agents. Curr Opin Infect Dis 1997;10:449–458. 4. Andriole VT. Current and future antifungal therapy: New targets for antifungal agents. J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162. 5. Andriole VT. Current and future therapy of invasive fungal infections. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19–36. 6. Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: Comprehensive review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug development. Adv Pharmacol 1998;44:343–500. 7. Sporanox® Injection [package insert]. Raritan, NJ, USA: Ortho Biotech Inc., January 2000.

AZOLE POCHODNE IMIDAZOLU, W WIĘKSZOŚCI GRZYBOSTATYCZNE HAMUJĄ SYNTEZĘ ERGOSTEROLU W BŁONACH KOMÓRKOWYCH GRZYBÓW, ZABURZAJĄ SYNTEZĘ TRÓJGLICERYDÓW ZMIENIAJĄ AKTYWNOŚĆ OKSYDAZ I DEHYDROGENAZ, A TYM SAMYM PROWADZĄ DO NISZCZENIA ORGANELLI WEWNĄTRZ KOMÓRKOWYCH FLUKONAZOL – SZEROKIE ZASTOSOWANIE W LECZENIU GRZYBIC NARZĄDOWYCH I UOGÓLNIONYCH

Kaspofungina - mechanizm działania: Kaspofungina jest pierwszym lekiem nowej klasy, inhibitorów syntezy glikanu, zwanych również echinokandynami Inhibitory syntezy glikanu mają unikatowy mechanizm działania, który zapewnia skuteczność i bezpieczeństwo Slide 122 The development of new antifungal agents has been guided by an increased understanding of the pathways involved in fungal cell growth and reproduction.1 The fungal cell wall is composed of a complex of proteins and polycarbohydrates, including glucan, which provides a strong and rigid framework. The cell wall counters the osmotic forces that would otherwise result in cell lysis.2 For these reasons, the cell wall has been a logical focus of new drug investigations. Caspofungin is the first in the new class of glucan synthesis inhibitors, also called the echinocandins, that target the fungal cell wall.2,3 This mechanism of action is unique and differs from that of both amphotericin B and the azoles, in that the target is the cell wall rather than the cell membrane.4-6 References 1. Andriole VT. Current and future antifungal therapy: New targets for antifungal agents. J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162. 2. Tkacz JS. Glucan biosynthesis in fungi and its inhibition. In: Sutcliff JA, Georgopapadaku NH, eds. Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992:495–523. 3. Marco F, Pfaller MA, Messer SA i wsp.. Activity of MK-0991 (L-743,872), a new echinocandin, compared with those of LY303366 and four other antifungal agents tested against blood stream isolates of Candida spp. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33–37. 4. Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: Comprehensive review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug development. Adv Pharmacol 1998;44:343–500. 5. Graybill JR, Najvar LK, Luther MF i wsp.. Treatment of murine disseminated candidiasis with L-743,872. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775–1777. 6. Groll AH, Walsh TJ. Potential new antifungal agents. Curr Opin Infect Dis 1997;10:449–458.

Kaspofungina - mechanizm działania: Beta (1,3)-D-glikan jest podstawą spójności ściany komórkowej wielu grzybów,w tym Aspergillus i Candida spp. Kaspofungina wybiórczo hamuje syntezę beta (1-3)-D-glikanu, uszkadzając w ten sposób integralność ściany komórkowej W rezultacie ściana komórkowa staje się przepuszczalna i pod nieobecność czynników osmotycznych, dochodzi do lizy komórki Synteza Beta (1-3)-D-glikanu nie zachodzi w komórkach ludzkich Slide 123 Caspofungin acts by specifically inhibiting the synthesis of beta (1,3)-D-glucan, which is an integral component of the cell wall of many fungi, including Aspergillus and Candida species.1 Disruption of the cell-wall structure by caspofungin leads to osmotic instability and, ultimately, lysis of the fungal cell.1,2 In contrast to amphotericin B and azoles, caspofungin targets substances in the fungal cell wall rather than the cell membrane.1,3,4 This novel mechanism of action may have particular value in the treatment of infections due to resistant fungal strains.2,3 Both amphotericin B and the azoles must traverse the cell wall to act in the cell membrane.5 References 1. Groll AH, Walsh TJ. Potential new antifungal agents. Curr Opin Infect Dis 1997;10:449–458. 2. Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: Comprehensive review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug development. Adv Pharmacol 1998;44:343–500. 3. Graybill JR, Najvar LK, Luther MF i wsp.. Treatment of murine disseminated candidiasis with L-743,872. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775–1777. 4. Tkacz JS. Glucan biosynthesis in fungi and its inhibition. In: Sutcliff JA, Georgopapadaku NH, eds. Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992:495–523. 5. Franzot SP, Casadevall A. Pneumocandin L-743,872 enhances the activities of amphotericin B and fluconazole against Cryptococcus neoformans in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1997;41(2):331–336.

Miejsce uchwytu niektórych leków przeciwgrzybiczych Błona komórkowa Polieny Azole Slide 124 Ściana komórkowa Inhibitory syntezy glikanu (echinokandyny) Currently available antifungal agents can be classified by their site of action in fungal cells,1 which can have important implications for both efficacy and tolerability. Available agents include the polyenes, nucleoside analogs, and the azoles.1 These agents are not ideal because amphotericin B treatment is associated with severe side effects, and nucleoside analogs and azole possess a fungistatic rather than fungicial action.2 These classes are limited by lack of selective toxicity for fungal cells, that is, their therapeutic target is not exclusive to the fungal cell.2 For this reason, new antifungals—glucan synthesis inhibitors, also called echinocandins—that target the cell wall (not found in mammalian cells) are an important focus of current research which have the potential to provide a superior efficacy and safety profile versus current agents.2-5 Na podstawie Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Graybill JR i wsp. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775–1777; Groll AH, Walsh TJ Expert Opin Invest Drugs 2001;10(8):1545–1558. References 1. Andriole VT. Current and future antifungal therapy: New targets for antifungal agents. J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162. 2. Debono M, Gordee RS. Antibiotics that inhibit fungal cell wall development. Annu Rev Microbiol 1994;48: 471–497. 3. Graybill JR, Najvar LK, Luther MF i wsp.. Treatment of murine disseminated candidiasis with L-743,872. Antimicrob Agents Chemother 1997;41(8):1775–1777. 4. Marco F, Pfaller MA, Messer SA i wsp.. Activity of MK-0991 (L-743,872), a new echinocandin, compared with those of LY303366 and four other antifungal agents tested against blood stream isolates of Candida spp. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33–37. 5. Groll AH, Walsh TJ. Caspofungin: Pharmacology, safety and therapeutic potential in superficial and invasive fungal infections. Expert Opin Invest Drugs 2001;10(8):1545–1558.

Mechanizm działania współczesnych leków i ich wpływ na skuteczność Punkt uchwytu działanie Implikacje kliniczne Amphoterycyna B Błona Łączenie z ergosterolem – śmierć komórki Silna aktywność o szerokim spektrum Azole Hamowanie enzymów CYP450 odpowiedzialnych za syntezę ergosterolu; zniszczenie błony cytoplazmatycznej Aktywność w spektrum o różnej sile Kaspofungina Ściana Hamuje syntezę glikanu, niszczy ścianę komórkową Szerokie spektrum, potencjalne możliwości w leczeniu skojarzonym Slide 125 The action of amphotericin B on sterols in the fungal cell membrane provides potent, broad-spectrum fungicidal activity that has earned this drug its place as first-line therapy for most severe fungal infections.1,2 The action of azole antifungals on ergosterol in the fungal cell membrane also produces antifungal activity. However, azoles only offer fungistatic activity, and potency and spectrum vary among available compounds.1,3 In contrast to amphotericin B and azoles, caspofungin targets substances in the fungal cell wall rather than the cell membrane.4,5 This novel mechanism of action may have particular value in the treatment of resistant fungal strains.5 Moreover, caspofungin has the potential to deliver additive effects when used in combination with amphotericin B or azoles.5,6 Both amphotericin B and the azoles must traverse the cell wall to act in the cell membrane. The ability to enhance these agents’ activity may be attributable to inhibition of cell-wall synthesis, by which caspofungin increases access of the other drugs to their respective targets, as shown in an in vitro study of these drugs against Cryptococcus neoformans.6 Na podstawie Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:448–459; Graybill JR i wsp. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775–1777; Franzot SP, Casadevall A Antimicrob Agents Chemother 1997;41(2):331–336. References 1. Andriole VT. Current and future antifungal therapy: New targets for antifungal agents. J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162. 2. Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: Comprehensive review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug development. Adv Pharmacol 1998;44:343–500. 3. Stevens DA, Bennett JE. Antifungal agents. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:448–459. 4. Groll AH, Walsh TJ. Potential new antifungal agents. Curr Opin Infect Dis 1997;10:449–458. 5. Graybill JR, Najvar LK, Luther MF i wsp.. Treatment of murine disseminated candidiasis with L-743,872. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775–1777. 6. Franzot SP, Casadevall A. Pneumocandin L-743,872 enhances the activities of amphotericin B and fluconazole against Cryptococcus neoformans in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1997;41(2):331–336.

Mechanizmy działania współczesnych leków i ich wpływ na tolerancję Aktywność amfoterycyny B w stosunku do komórkek grzybów i ludzi może być przyczyną poważnej toksyczności w tym nefrotoksyczności Słabszy efekt działania w komórkach ludzi niż grzybów powoduje dobrą tolerancję azoli i triazoli Wyjątkowy, wybiórczy mechanizm działania kaspofunginy odpowiada za niewielką toksyczność leku Slide 126 In addition to ergosterol, amphotericin B binds to other sterols, including cholesterol, that are present in human cells. Its activity in host cells is believed to underlie the formidable toxicities observed with amphotericin B, including nephrotoxicity.1-3 Azoles also affect sterols, but with less activity in human cells than in fungal cells. The superior tolerability of azoles to that of amphotericin B may be explained by these lesser effects.1,4 Additionally, since azoles are inhibitors of the CYP450 system, they have many drug-drug interactions, such as with immunosuppressive agents.5 Caspofungin acts specifically on targets not found in human cells— beta (1,3)-D-glucan in the fungal cell wall.6 Therefore, caspofungin has a low potential for the mechanism-based toxicities seen with amphotericin B.7,8 Na podstawie Groll AH i wsp. Adv Pharmacol 1998;44:343–500; Sawaya BP i wsp. J Am Soc Nephrol 1995;6:154–164; Tkacz JS In: Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992:495–523; Marco F i wsp. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33–37. References 1. Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: Comprehensive review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug development. Adv Pharmacol 1998;44:343–500. 2. Sawaya BP, Briggs JP, Schnermann J. Amphotericin B nephrotoxicity: The adverse consequences of altered membrane properties. J Am Soc Nephrol 1995;6:154–164. 3. Graybill JR, Najvar LK, Luther MF i wsp.. Treatment of murine disseminated candidiasis with L-743,872. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775–1777. 4. Stevens DA, Bennett JE. Antifungal agents. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:448–459. 5. Sporanox® Injection [package insert]. Raritan, NJ, USA: Ortho Biotech Inc., January 2000. 6. Tkacz JS. Glucan biosynthesis in fungi and its inhibition. In: Sutcliff JA, Georgopapadaku NH, eds. Emerging Targets in Antibacterial and Antifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992:495–523. 7. Groll AH, Walsh TJ. Potential new antifungal agents. Curr Opin Infect Dis 1997;10:449–458. 8. Marco F, Pfaller MA, Messer SA i wsp.. Activity of MK-0991 (L-743,872), a new echinocandin, compared with those of LY303366 and four other antifungal agents tested against blood stream isolates of Candida spp. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:33–37.

POLIENY ANTYBIOTYKI NATURALNE, WYTWARZANE PRZEZ PROMIENIOWCE: Streptomyces hodosus (amfoterycyna) Streptomyces nursei (nystatyna) Streptomyces natalensis (natamycyna) PIERŚCIEŃ MAKROLIDOWY, WŁAŚCIWOŚCI HYDROFOBOWE LUB HYDROFILNE Wiążą się ze steroidami błon komórkowych Co prowadzi do zwiekszenia Ich przepuszczalności dla jonów k+, Oraz aminocukrów na zewnątrz grzyba EFEKT: ZABURZENIA METABOLIZMU I ŚMIERĆ KOMÓRKI

ANTYMETABOLITY FLUCYTOZYNA – POCHODNA PIRYMIDYNY PRZENIKA DO CYTOPLAZMY DZIĘKI ENZYMOWI TRANSPORTUJĄCEMU CYTOZYNĘ I ADENINĘ ZREDUKOWANA WBUDOWYWUJE SIĘ W RNA BLOKADA SYNTEZY BIAŁKA

Sporothrix scheneckii SPEKTRUM POLIENY AZOLE 5-FLUOROCYTOZYNA Cryptococcus + Candida +1 Aspergilius +2 +? Epidermophyton - Microsporum Trychopyton Histoplasma Cocddioides Blastomyces Mucor Sporothrix scheneckii 1 z wyjątkiem Candida krusei oraz Candida giabrata; 2 tylko itrakonazol

CHEMIOTERAPEUTYKI PRZECIWWIRUSOWE

CHEMIOTERAPEUTYKI PRZECIWWIRUSOWE 1. Charakterystyka leku przeciwwirusowego Aktywność zewnątrz- i wewnątrzkomórkowa hamowanie genomu wirusa bez uszkodzenia genomu gospodarza Zdolność penetracji do miejsca docelowego działania Stabilność metaboliczna

2. Replikacja wirusa w komórce przebiega w kilku etapach i polega na: 1. absorpcji na powierzchni komórki 2. penetracji do wnętrza komórki 3. wczesnej transkrypcji i translacji białek regulatorowych 4. replikacji 5. późnej transkrypcji i translacji białek strukturalnych 6. dojrzewaniu wirusów 7. uwalnianiu wirusów z komórki 2. 2 GRUPY LEKÓW: Inhibitory odwrotnej transkryptazy Inhibitory proteaz wirusowych -sakwinawir -ritonawir -indinawir -nelfinawir -delawirdyna (DLV) -newirapina (NVP – Viramune) -efawirez (EFV)

Najczęściej stosowane leki o aktywności przeciwwirusowej 3. • acyklowir - herpes zoster-varicella • gancyklowir - CMV • zydowudyna - HIV • lamiwudyna - HIV hepatitis B • rybawiryna – RSV, wirus Lassa, wspomaganie działania interferonu α w WZW typu C • widarabina - herpes zoster • amantadyna - wirus grypy A • didanozyna - HIV (przy nietolerancji zydowudyny) • foskarnet - CMV • interferon - hepatitis B, hepatitis C (przewlekłe) • delawirdyna (DLV), efawirenz (EFV), newirapina (NVP) • zanamiwir - wirus grypy • sakwinawir, ritonawir (RTY), indinawir (IDV), nelfinawir (NLF) - HIV-1, HIV-2, SIV

Leki przeciwwirusowe Mogą one zapobiegać zakażeniu przez zahamowanie absorpcji wirusa na powierzchni komórek i zahamowaniu jego reprodukcji w komórce. Mogą zapobiec powstawaniu i zahamować rozwój choroby wirusowej utrudniając procesy: absorpcji wnikania (amatydyna i inne leki zmniejszające przepuszczalność błon komórkowych) opłaszczania (kortykosteroidy, chlorochina, kwas acetylosalicylowy oraz inhibitory syntezy białka, np. aktynomycyna, puromycyna) Zwalczanie chorób wirusowych sprowadza się jak dotychczas głównie do immunoterapii – wzmagania czynnej odporności przez podawanie szczepionek (wakcynoterapia) oraz do wywoływania aktywności biernej przez podawanie g-globulin (seroterapia)

Wpływ na procesy replikacji i dojrzewania leki hamujące nieswoiście polimeryzację kwasów nukleinowych (antymetabolity kwasów nukleinowych i białek) oraz swoiście replikację kwasów nukleinowych wirusów (mormoksydyna, amatydyna, metizason oraz tzw. antybiotyki przeciwwirusowe np. aktynomycyna D, puromycyna, mitomycyna.

Wakcynoterapia Seroterapia Polega na aktywnej immunizacji organizmu przez podawanie szczepionek. Odgrywa bardzo istotną rolę w profilaktyce wielu chorób wirusowych. Seroterapia Polega na pasywnej immunizacji przez podawanie preparatów gamma-globulin. Stosujemy ją u chorych z z niedoborami immunologicznymi (leczniczo) i u osób mających kontakt z chorobami zakaźnymi Występują również preparaty zawierające wybrane klasy immunoglobulin.

Terapia interferonem Interferon to małocząsteczkowe glikoproteiny wytwarzane przez komórki organizmu zakażonego wirusem lub pobudzone przez induktory interferonu. Wyróżnia się trzy typy interferonu: a, b i g. Interferon działa przeciwwirusowo hamując wewnątrzkomórkową syntezę (hamowanie translacji wirusowego m-RNA) RNA lub DNA wirusowego, a tym samym namnażanie się wirusa. Interferon-alfa jest stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych wirusem opryszczki (HSV-1 i HSV-2) zakażeniu półpaścem i cytomegalowirusem, a coraz większe znaczenie odgrywa w leczeniu przewlekłych zapaleń wątroby wywołanych HBV i HCV

Klasyfikacja leków przeciwwirusowych Ze względu na budowę chemiczną możemy wyróżnić następujące grupy: Antymetabolity nukleotydów pirymidynowych i purynowych: widarabina, acyklowir, idoksurydyna, gancyklowir, zydowudyn Amantadyna, rimantadyna Tiosemikarbazony: metisazon Różne: dezoksyglukoza, moroksydyn

Klasyfikacja leków przeciwwirusowych c.d. Ze względu na działanie możemy podzielić na: Inhibitory polimeray DNA: acyklowir, gancyklowir, tribawirin, foskarnet Inhibitory odwrotnej transkryptazy: zidowudyna, didanozyna, zalcytabina inhibitory proteazy: sakwinawir, ritonawir, indinawir, nelfinawir

Klasyfikacja leków przeciwwirusowych c.d. 1. Aminy cykliczne: amantadyna, rimantadyna, tromantadyna. 2. Inhibitory proteazy: amprenavir, indinawir, nelfinawir, ritonawir, sakwinawir. 3. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: delawirdina, efawirenz, newirapin. 4. Analogi nukleozydów i nukleotydów: acyklowir, cidofowir, famciklowir, ganciklowir, idoksyurydyna, penciklowir, ribawiryna, valacyklowir, vidarabina. 5. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: abakawir, defowir, didanozyna, lamiwudyna, stawudyna, zalcytabina, zydowudyna. 6. Pochodne kwasu fosfoniowego: foskarnetan sodu 7. Inne leki przeciwwirusowe: denotiwir, eperwudyna, fomiwirsen, ibacytabina, lizozym, moroksydyna, oseltamiwir, paliwizumab, soriwudyna, triflurydyna, zanamiwir, związki inozynowe.

Widarabina Ulega wewnątrzkomórkowej fosforylacji do trifosfotranu hamującego konkurencyjnie polimerazę DNA wirusów z grupy opryszczki, wbudowana zostaje także do końcowych fragmentów wirusowego DNA, powodując przerwanie syntezy. Wrażliwe na jej działanie są wirusy opryszczki, Epsteina-Barr, ospy, oraz HBV i słabo wirus cytomegalii. Zaletą leku jest możliwość stosowania doustnego. Ma krótki okres działania, wydalana przez nerki, działa teratogennie i mutagennie, może uszkadzać szpik i działa karcynogennie.

Acyklowir: Analog dezoksyguanozyny, wnika wybiórczo do do komórek zakażonych Herpes, ulega następnie fosforylacji przy udziale wirusowej kinazy tymidynowej do monofosforanu acyklowiru, który ulega dalszej fosforylacji do di- i trifosforanu acyklowiru. Następnie wchodzi w reakcję z polimerazą DNA wirusa, co powoduje jej zablokowanie i zahamowanie replikacji wirusa. Wrażliwe na acyklowir są niektóre wirusy z grupy opryszczki, ospy wietrznej i półpaśca. Najważniejszym działaniem niepożądanym jest krystalizacja leku w kanalikach i cewkach zbiorczych. Może wywołać miejscowe objawy podrażnienia i zapalenia żył po podaniu dożylnym. Zakażenia wirusem HSV,Epstein’a-Barr’a, opryszczka, opryszczkowe zapalenie mózgu, półpasiec, cytomegalia, zakażenie wirusem Zovirax, Acyklovir, Antivir, Virzin, Acic, Cusiviral, Herpesin, Virolex, Herpoviric

Idoksurydyna: Zymowudyna: Metabolit tymidyny, w którym grupa metylowa została zastąpiona jodem, przez co uniemożliwione zostaje wbudowanie cząstki tymidyny do DNA. Nie hamuje RNA wirusów, stosowany miejscowo. Zymowudyna: Analog azydotymidyny, który w komórce ulega pod wpływem kinaz tymidynowych fosforylacji do trifosforanu zymowudyny. Odwrotna transkryptaza HIV wbudowuje go w łańcuch wirusowego DNA, co powoduje przedwczesne zakończenie jego tworzenia. Dodatkowo hamuje kompetycyjnie aktywność odwrotnej transkryptazy HIV

Zydowudyna: Stanowi analog azydotymidyny. Po wniknięciu do komórki ulega fosforylacji do trifosforanu zydowudyny, a potem wprowadzeniu do genomu wirusa. Hamuje replikację wirusów. Hamuje odwrotną transkryptazę. Działa na HIV-1, HIV-2 oraz retrowirusa białaczki limfocytarnej HTLV-1. Okres półtrwania wynosi 1 godzinę. Z białkami krwi łączy się w 35%. zastosowanie: zakażenie HIV, pełnoobjawowy AIDS. Zmniejsza ryzyko zakażenia wirusem HIV dziecka podczas porodu – podawany powinien być matce od 14 dnia ciąży. Profilaktyka w razie narażenia na działanie materiału zakażonego HIV (podać w ciągu 1 godziny od narażenia). Nie łączyć z acyklowirem. Nie podawać wraz z salicylanami i paracetamolem. Azovir, Retrovir, Azitidin

Amantadyna: Jest jednym z najstarszych leków przeciwwirusowych, stosowana także w leczeniu choroby Parkinsona. Hamuje odsłanianie i uwalnianie wirusowego genomu w zakażonej komórce. W stężeniach bezpiecznych hamuje replikację wirusa grypy A, nie działa natomiast na grupę B i inne RNA wirusy. Wywołuje doraźne działania niepożądane, szczególnie ze strony OUN, co powoduje zwiększenie przekaźnictwa dopaminergicznego, zaburzenia snu, omamy, relacje lękowe, splątanie, wywiera działanie cholinolityczne. zastosowanie: leczenie i profilaktyka grypy. Można skojarzyć ze szczepieniem. Choroba Parkinsona. Można skojarzyć z innymi lekami, np. lewodopą. Inne pochodne: rimantadyna, tromantadyna Preparaty: Amantix, Viregyt K, Symmetrel

Moroksydyna: Jest pochodną biguanidu hamującą namnażanie się niektórych wirusów. Pobudza również mechanizmy obronne organizmu (fagocytozę i wytwarzanie przeciwciał). Stosuje się ją również zapobiegawczo i leczniczo w zakażeniach opryszczką, półpaścem i ospą wietrzną.

Adefowir Inhibitor odwrotnej transkryptazy. Podstawia się jako fałszywy nukleotyd. Działa hamująco na replikację retrowirusów HIV-1, HIV-2, ponadto na wirusy zapalenia wątroby B i herpeswirusy. Wzmaga wydzielanie interferonu. Zwiększa aktywność limfocytów NK. Zakażenia HIV, pełnoobjawowe AIDS, przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby B. Podawanie -doustnie: 60-120 mg 1 raz dziennie. Zmniejsza stężenie karnityny we krwi. Równocześnie należy więc podawać L-karnitynę (500 mg 1 raz dz.). Preveon

Amprenavir Inhibitor proteazy HIV. Wiąże się z białkami krwi w 90%, okres półtrwania wynosi 9 godzin. Przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego. Zastosowanie: zakażenie HIV, AIDS. Agenerase Cidofovir Analog nukleotydowy hamujący replikację wirusa cytomegalii, opryszczki, ospy, półpaśca, Epstein’a-Barr’a, wirusa brodawek. Okres półtrwania 2,5 godziny. Zastosowanie leku ograniczone z powodu nefrotoksyczności. zastosowanie: cytomegalia, głównie u chorych na AIDS, brodawki wirusowe uogólnione. Opryszczka, zakażenie Epstein-Barr’a wirusem. Vistide

Delavirdine Denotivir Inhibitor odwrotnej transkryptazy HIV. Wiąże się z białkami krwi w 98%. Zastosowanie: zakażenie HIV, pełnoobjawowe AIDS. . Rescriptor Denotivir Hamuje rozwój wirusów opryszczki i ospy, półpaśca, niszczy gronkowce. zastosowanie: Opryszczka na wardze, skórze, narządach płciowych, spojówce, rogówce. Półpasiec, ospa – zmiany skórne, zakażenia bakteryjno-wirusowe skóry. Polvir, Vratizolin

Didanosine Analog nukleozydowy. Hamuje odwrotną transkryptazę HIV. Okres półtrwania wynosi 1,5 godziny. Nie wolno podawać przy zapaleniu trzustki Zastosowanie: zakażenie HIV, pełnoobjawowe AIDS. Videx Efawirenz Inhibitor odwrotnej transkryptazy HIV. Wiąże się z białkami krwi w 100%. Okres półtrwania – 2 doby. Stocrin, Sustiva

Eperwudyne Foscarnet sodium Analog nukleotydowy. Wbudowuje się do wirusowego DNA i hamuje replikację. Działa na wirus opryszczki wargowej i płciowej i półpaśca. Zastosowanie: Opryszczka, zmiany półpaśćcowe na skórze. Hevizoz Foscarnet sodium Inhibitor polimerazy DNA wirusów opryszczki, pólpaśca, ospy, cytomegalii, Epstein’a-Barr’a, zapalenia wątroby B. Hamuje również aktywność odwrotnej transkryptazy HIV. Przenika do płynu mózgowo rdzeniowego. Okres półtrwania wynosi 3 godziny. Zastosowanie: cytomegalia, głównie u chorych na AIDS. . Foscavir

Inosine pranobex Lysosyme Zwiększa wytwarzanie hormonów immunostymulujących w grasicy, zwiększa ilość i aktywność limfocytów NK i pomocniczych, hamuje rozwój nowotworów i wirusów Zastosowanie: AIDS, zakażenie HIV, opryszczka narządów płciowych, wirusowe zapalenie wątroby B, grypa, półpasiec. Groprinosin, Isoprinosine, Imunovir Lysosyme Enzym mukolityczny. Niszczy wirusy i bakterie. Zastosowanie: Choroby wirusowe błon śluzowych przewodu pokarmowego, jamy ustnej, gardła i skóry, wirusowe schorzenia oczu. Lysozym

Palivizumab Zanamivir Przeciwciało uzyskiwane z krwi myszy skierowane przeciwko antygenowi białkowemu F wirusa RS A i B. Zastosowanie: Profilaktyka wirusowego zapalenia układu oddechowego wywołanego wirusem RS. Synagis Zanamivir Selektywny inhibitor neuraminidazy wirusa grypy. Neuraminidaza umożliwia wirusowi wnikanie do komórek oraz ich opuszczanie po namnożeniu. Preparat ten zawiera analog kwasu sjalowego hamujący działanie neuraminidazy wirusowej. Działa leczniczo i profilaktycznie w grypie. Zastosowanie: Leczenie i profilaktyka grypy A i B. Należy zastosować jak najszybciej w razie wystąpienia pierwszych objawów grypy Relenza Rotadisk

Abacawir Ziagen– tabl. powl. 300 mg; flakony 240 ml z płynem – 5 ml zawiera 100 mg. Inhibitor odwrotnej transkryptazy HIV. Lek jest analogiem guanozyny. Przenika do płynu mózgowo rdzeniowego. Zakażenie HIV Pełnoobjawowy AIDS.

Zasady leczenia gruźlicy dwie fazy: faza początkowa – ma na celu szybkie ograniczenie liczby prątków i wyeliminowanie opornych mutantów (trzy leki podstawowe) faza stabilizacyjna – utrwala proces zdrowienia 9dwa leki) Dąży się do skrócenia czasu leczenia stosują skojarzenie leków

Pierwsza faza leczenia powinna trwać 2 miesiące (8 tyg.) powinny być spełnione warunki: występująca na danym obszarze oporność MYC. tuberc. na INH nie dotyczy więcej niż 4% szczepów (jeżeli tak to należy leczyć 4 lekami – INH, rifampicyna, pyrazinamid i streptomycyna lub etambutol) nie występuje oporność wielolekowa (na co najmniej 2 leki) –stosuje się 5 lub 6 leków zakażenie nie dotyczy osób z upośledzoną opornością, zwłaszcza AIDS

Druga faza leczenia 2 leki przez 4 miesiące (16 tyg.) zazwyczaj stosuje się INH i rifampicynę stosuje się naprzemienne podawanie leków (3 lub 3 razy w tygodniu pod nadzorem) leczenie gruźlicy w niepowikłanej ciąży powinno trwać dłużej (przez cały okres ciąży ) –nawet do 1 mies.

Leki tuberkulostatyczne podstawowe rifampicyna, streptomycyna, izoniazyd, etambutol, pyrazinamid zastępcze kanamycyna, wiomycyna, kapreomycyna, cykloseryna, tioamidy (etionamid, protionamid), kwas p-aminosalicylowy (PAS) W leczeniu gruźlicy jest stosowana metoda terapii przerywanej, polegająca na podawaniu leków przeciwgruźliczych przez 8-12 tygodni, następnie samej streptomycyny lub iziniazydu albo ryfampicyny z etambutolem 2 razy w tygodniu

Leki przeciwgruźlicze (Tuberkulostatyki) I) ANTYBIOTYKI A) Ansamycynowe B) Aminoglikozydowe C) Polipeptydowe II) Pochodne hydroksyaminokwasów kwas para-aminosalicylowy (PAS)  III) SYNTETYCZNE A) Heterocykliczne 1) Hydrazydy (izoniazyd, reazyd) 2) Amidy (ationamid, pirazynamid, morfazynamid) 3) tiosemikarbazony (tioacetazon, solwoteben) 4) Tiokarbanilidy (tiokarlid)   B) Inne

ANTYBIOTYKI Ansamycynowe Ryfamycyna - leki z wyboru w leczeniu gruźlicy, dział p/wirus (łączy się z podjednostką b polimerazy RNA) stosowany w leczeniu skojarzonym, w zakażeniach gronkowcowych mało toksyczna; powoduje zaburzenia pokarmowe, skórne reakcje alerg. RYFAMYCYNA B, RYFAMYCYNA SV (Ryfamycinum), RIFOGAL, RIFOCIN Ryfampicyna (RMP)– półsyntetyczny antybiotyk działa na Gram+ i gram-, na prątki, 3-[(4-metylo-1-piperazynylo)-imino]-metylo-ryfamycyna SV dobrze wchłania się z p. pok., przenika do płynów org. (nie pł mózg-rdz)  jest silnym induktorem (wzmaga metabolizm innych leków – leki antykoncepcyjne) jest mało toksyczna; wywołuje zaburzenia pokarmowe, reakcje skórne, bóle i zawroty głowy, senność, zmęczenie, zaburzenia widzenia RIFAMAZYD – preparat złożony – ryfampicyna + izoniazyd

ANTYBIOTYKI c.d. Aminoglikozydowe wiążą sieodwracalnie z rybosomem przez co ingerują w syntezę białka streptomycyna (G-), amikacyna, Polipeptydowe kapreomycyna (Capastat) 2-4x słabsze działanie od streptomycyny, stosuje się w leczeniu skojarzonym (KM + INH, KM + PAS, KM + THb. toksyczny ( VIII nerw czaszkowy - głuchota oto- i nefrotoksyczny), lek II-go rzutu w leczeniu gruźlicy Pochodne hydroksyaminokwasów cykloseryna (CS) (Seromycinum) D-4-amino-3-izoksazolidon hamuje syntezę ściany kom prątków, konkuruje z D-alaniną w syntezie ponieważ ma zbliżoną budowę, w przypadku oporności prątków na inne leki, jest kojarzona z nimi jest najbardziej toksyczna z tuberkulostatyków (bóle głowy, zawroty, drżenia mięśniowe, drgawki, sen lekargiczny, psychozy, nietolerancja alkoholu)

Leki przeciwgruźlicze -syntetyczne A) Heterocykliczne 1) Hydrazydy izoniazyd (INH) Hydrazyd kwasu izonikotynowego Podstawowy środek p.-gruźliczy, poziom tuberkulostat. 6-24h, zależy to od genetycznego uwarunkowania zdolności acetylowania tego leku w wątrobie (powst. kwas izonikotynowy) wywołuje szybką poprawę (uderzającą) stosuje się we wszystkich postaciach gruźlicy płucnej i pozapłucnej (zwłaszcza ostrych) jest mało toksyczny; wywołuje zaparcie, suchość w ustach, niepokój, drżenie, niezborność ruchów, szum w uszach, nieznacznie uszkadza wątrobę i szpik kostny

Leki przeciwgruźlicze –syntetyczne c.d 2) Amidy Pyrazinamid (PZA) Amid kwasu 2-pirazynokarboksylowego Krótkoterminowy lek p/gruź (odprątkowanie przez 2-3 mieś,­skutki leczenia i pozwalają na skrócenie czasu leczenia, jest hepatotoksyczny !; może powodować gorączkę, skórne reakcje alergiczne, nadwrażliwośc skóry na światło, bóle stawowe (zwiększa stężenie kwasu moczowego we krwi) przenika przez barierę krew-mózg 3) Tioamidy Etionamid (TH) Tioamid kwasu 2-etyloizonikotynowego działa silnie tuberkulostatycznie stosowany w różnych postaciach gruźlicy średnio toksyczny; wywołuje zaburzenia żołądkowo-jelitowe, skórne reakcje uczuleniowe, zaburzenia neurologiczne wadą jest łatwość powstawania oporności

Leki przeciwgruźlicze – inne etambutol DiHCl (+)N,N’-bis-(1-hydroksymetylopropylo)-etylenodiaminy Trwały i łatwo się wchłania, hamuje syntezę DNA bakterii stosowany wyłącznie z innymi lekami dość toksyczny: wywołuje zaburzenia pokarmowe, bóle głowy, uszkodzenie nerwu wzrokowego. nie wolno prowadzić pojazdów (zaburzenia rozpoznawania barw) Sól sodowa kwasu p.-aminosalicylowego (PAS-Natrium) działa bakteriostatycznie, nieznacznie przeciwgorączkowo, jest mało toksyczny; może wywoływać objawy dyspeptyczne, odczyny uczuleniowe stosuje się w gruźlicy płuc, nerek, przew.pok., opłucnej, opon mózgowych hamuje wytwarzanie się oporności wobec innych leków tiosemikarbazony (Conteben) Tiosemikarbazon 4-acetyloaminobenzaldehydu