ZAPARCIE STOLCA WYWOŁANE OPIOIDAMI Wojciech Leppert Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu KURS SPECJALIZACYJNY MEDYCYNY PALIATYWNEJ POZNAŃ, 16 CZERWCA 2010

Działania niepożądane opioidów Niekiedy ból może być lepiej tolerowany niż działania niepożądane opioidów: Nudności i wymioty Pocenie Zawroty głowy Euforia, dysforia Sedacja Utrata apetytu Świąd skóry, uderzenia gorąca

Działania niepożądane opioidów Depresja oddechowa Retencja moczu Zaburzenia funkcji jelit - efekt ośrodkowy i obwodowy

Wpływ opioidów na czynność przewodu pokarmowego Zaburzenia funkcji jelit wywołane podawaniem opioidów występują u 85% chorych leczonych opioidami: • Wysuszony stolec, bolesna defekacja • „Napinanie” podczas oddawania stolca • Niepełne wypróżnienie (wzmożone napięcie zwieracza odbytu) • Bolesne oddawanie gazów • Wzdęcie brzucha/kurcze/ból

Wpływ opioidów na czynność przewodu pokarmowego • Reflux • Niedrożność porażenna (pseudo-obstruction) • Biegunka z przelania i nietrzymanie stolca • Zaburzenia wchłaniania leków

Powikłania działań niepożądanych opioidów Zaburzenia funkcji jelit wywołane podawaniem opioidów (opioid induced bowel dysfunction) mogą pogarszać • Sen • Codzienną aktywność • Prace domowe i biurowe • Nastrój • Kontakty z innymi osobami • Ogólną jakość życia

Definicja zaparcia stolca wywołanego opioidami Prawdopodobną przyczyną zaparcia stolca jest podawanie opioidów

Nowe metody zapobiegania i leczenia zaparcia stolca wywołanego opioidami

Tabletki TARGIN® †Oksykodon PR 5 mg / Nalokson PR 2,5 mg *Oksykodon PR 10 mg / Nalokson PR 5 mg *Oksykodon PR 20 mg / Nalokson PR 10 mg † Oxykodon PR 40 mg / Nalokson PR 20 mg

TARGIN® Farmakologia kliniczna Nalokson przeciwdziała zaparciu stolca wywołanego opioidami poprzez blokowanie działania miejscowego oksykodonu na receptory opioidowe w jelitach Po podaniu drogą doustną biodostępność naloksonu jest minimalna, stąd efekt analgetyczny oksykodonu nie powinien ulec zmniejszeniu Oksykodon w preparacie TARGIN® jest równoważny tabletce OXYCONTIN®

Badanie OXN 3401 – skuteczność analgetyczna Oksykodon PR/nalokson PR (10 mg/5 mg, 20 mg/10mg) vs OxyContin® vs Placebo

Badanie funkcji jelit Oxykodon PR/nalokson PR tabletki (TARGIN®) vs OKSYKONTIN® OXN 3001 tylko niska dawka: TARGIN®10 mg/5 mg i 20 mg/10mg OXN 3006 Wysoka dawka – TARGIN® 40 mg/20mg

Zużycie leków przeczyszczających Mniejsze w grupie TARGIN® w porównaniu do OKSYKONTINU® (P<0,001) Pacjenci, którzy przyjmowali leki przeczyszczające w fazie double blind Częstość podawania środków przeczyszczających uległa znaczącemu zmniejszeniu OXYCONTIN® [n=158] N(%) Zużycie leków przeczyszczających 87 (55.1%) TARGIN® Zużycie leków przeczyszczających 49 (31.0%)

OXN 3001: Faza extension Po 12 tygodniach fazy double-blind (TARGIN®vsOXYCONTIN®) 12 miesięcy fazy open extension z TARGINEM® • 227 / 258 chorych ukończyło 1 rok (88%) • Średni czas leczenia 334 dni (20 mg/10 – 50 mg/25 mg TARGIN® • Nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych

OXN 3006: Faza extension Po 12 tygodniach fazy double-blind (TARGIN®vs OXYCONTIN®) 12 miesięcy open extension z TARGINEM® 177/216 chorych ukończyło 1 rok (81%) Średni czas leczenia 334 dni (60 mg/30-120 mg/60mg) TARGIN® Nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych

Tabletki TARGIN® Podwójna skuteczność: 1. Analgezja 2. Przeciwdziałanie wystąpieniu zaparcia stolca wywołanego opioidami

Tabletki TARGIN® WSKAZANIA W EUROPIE Silny ból, który może być skutecznie leczony jedynie analgetykami opioidowymi. Antagonista receptorów opioidowych - nalokson jest dodany w celu przeciwdziałania wystąpieniu zaparcia stolca, wywołanego opioidami, poprzez blokowanie działania oksykodonu na receptory opioidowe mu w ścianie jelit

LEKAMI PRZECZYSZCZAJĄCYMI METYLNATREKSON W LECZENIU ZAPARCIA STOLCA WYWOŁANEGO OPIOIDAMI, OPORNEGO NA TERAPIĘ LEKAMI PRZECZYSZCZAJĄCYMI

BADANIA MNTX 301 I 302 Podwójnie zaślepione1,2 Randomizowane1,2 Placebo-kontrolowane1,2 Choroba zaawansowana (< 6 miesięcy) 1,2 < 3 wypróżnień w poprzedzającym tygodniu2 Bez leków przeczyszczających > 48 godz.1,2 Stała dawka opioidu i leków przeczyszczających ≥ 3 dni1,2 1.Slatkin N et al. J Support Oncol 2009;7:39–46. 2.Thomas J et al. N Engl J Med 2008;358:2332–43.

% chorych z wypróżnieniem w czasie 4 godz % chorych z wypróżnieniem w czasie 4 godz. po podaniu MNTX (bez leków przeczyszczających ratujących) *p < 0.0001 % of Patients with rescue-free bowel movement Placebo MNTX 0.15 mg / kg MNTX 0.30 mg / kg N =154 14% * 62% * 58% 20 40 60 80 100 *p < 0.001 % of Patients with rescue-free bowel movement Placebo MNTX 0.15 mg / kg N =133 15% * 48% 20 40 60 80 100 Slatkin N et al.: J Support Oncol 2009; 7:39–46. Thomas J et al.: N Engl J Med 2008; 358:2332–43.

Efekty dawkowania MNTX co 2 dzień przez 2 tygodnie Placebo Methylnaltrexone SC 0.15 mg / kg 100 80 Patients with laxation response (%) 60 * * * * 48 47 46 * * * 41 38 37 38 40 20 15 13 14 9 10 7 8 1 3 5 7 9 11 13 Day *p < 0.005 for all differences, Chi-square. Effect unchanged over 2 weeks Thomas J et al.: N Engl J Med 2008;358:2332–43

Efekty końcowe Nie obserwowano objawów odstawienia opioidów Nie obserwowano zmian w natężeniu bólu

Objawy niepożądane Thomas J et al.: J Clin Oncol 2005;23:16S (Abstract)

Objawy niepożądane Slatkin N. et al.: J Support Oncol 2009;7:39–46 24

Najczęstsze działania niepożądane ( 5 % ) Liczba chorych z obj. niepożąd. (%) Objaw Placebo (n = 123 ) Methylnaltrexone (n = 165 ) Bóle brzucha 12 (9.8) 47 (28.5) Wzdęcia 7 (5.7) 22 (13.3) Nudności 6 (4.9) 19 (11.5) Wymioty 10 (8.1) 14 (8.5) Ból 13 (10.6) 13 (7.9) Progresja nowotworu 14 (11.4) 12 (7.3) Zawroty głowy 3 (2.4) Niepokój 8 (6.5) 11 (6.7) Hyperhidrosis Biegunka 9 (5.5) Osłabienie 5 (4.1) Obrzęki 7 (4.2) Upadki 2 (1.2) MNTX 301 and 302 Combined Data on File

Wstępne, polskie doświadczenia ze stosowaniem metylnaltreksonu (MNTX) 18 chorych leczonych metylnaltreksonem Lek był skuteczny u 16 chorych (u 14 chorych po pierwszej dawce, u 2 po drugiej dawce) Po wypróżnieniu kontynuowano podawanie leków przeczyszczających Podczas leczenia metylnaltreksonem obserwowano bóle brzucha Dzierżanowski T., Jarosz J.: Onkol Prakt Klin 2009; 5 (2): 47 – 54

Dawkowanie metylnaltreksonu Masa ciała < 62 kg: 8 mg podskórnie, co drugi dzień (0,4 ml) Masa ciała 62–114 kg: 12 mg, podskórnie, co drugi dzień (0,6 ml) Nie należy zwiększać dawki leku Portenoy R. at et al. J Pain Symptom Manage 2008; 35 (5): 458 – 468

Skuteczność metylnaltreksonu Mediana czasu do wypróżnienia po podaniu leku wynosi 30 minut Przy skuteczności poprzednich dawek leku, kolejne (2 – 7 dawka) dają odpowiedź u 57 – 100% chorych Przy braku efektu pierwszej lub pierwszych dwóch dawek leku, kolejne powodują odpowiedź u 35% (druga) i 26% chorych(trzecia dawka) Chamberlain at et al. J Pain Symptom Manage 2009; published online 26 August 2009

Przeciwwskazania do stosowania metylnaltreksonu Objawy niedrożności jelit Ostre schorzenia jamy brzusznej

Wniosek Leki z grupy antagonistów opioidowych działąjące obwodowo stanowią nowy, skuteczny sposób leczenia zaparcia stolca wywołanego podawaniem opioidów, jeżeli tradycyjne, doustne leki przeczyszczające są nieskuteczne u chorych w opiece paliatywnej Becker at et al.: J Pain Symptom Manage 2007; 34 (5): 547 – 565

Trójstopniowa drabina leczenia zaparcia stolca wywołanego opioidami¹ ¹Grupa Robocza Ekspertów PTMP I stopień: leki osmotyczne ± leki pobudzające II stopień: czopki ± antag. obw. rec. opioid. mu III stopień: procedury inwazyjne – wlewy doodbytnicze, ręczne wydobycie stolca* * Zabieg bardzo bolesny, wymaga zapewnienia skutecznej analgezji i sedacji

DZIĘKUJĘ BARDZO PAŃSTWU ZA UWAGĘ !