Choroby śródmiąższowe płuc Cechą charakterystyczną są zmiany patologiczne obejmujące ściany pęcherzyków płucnych, tkankę śródmiąższową i otaczające struktury łącznie z drobnymi drogami oddechowymi i naczyniami płucnymi.

Choroby śródmiąższowe płuc – postępowanie diagnostyczne Zebranie danych klinicznych wywiad (narażenia zawodowe, środowiskowe na pyły organiczne i nieorganiczne, leki przyjmowane obecnie i w przeszłości) badanie przedmiotowe Badania radiologiczne Standardowy radiogram płuc HRCT Badania czynnościowe płuc DLCO FVC, FEV1, FEV1%FVC, MEF50 Badanie histopatologiczne biopsja przezoskrzelowa płuca (transbronchialna) video-torakoskopia otwarta biopsja płuca (mała torakotomia)

Podział chorób śródmiąższowych płuc w zależności od etiologii i obrazu histopatologicznego płuc Choroby o znanej etiologii AZPP pylice choroby wywołane przez działanie gazów, promieniowania, czynników chemicznych choroby wywołane czynnikami zakaźnymi choroby wywołane przez inne leki inne Choroby o nieznanej etiologii samoistne śródmiąższowe włóknienie płuc sarkoidoza histiocytoza X limfangiomiomatoza samoistna hemosyderoza płuc zespół Goodpastur’a choroby śródmiąższowe płuc towarzyszące chorobom tkanki łącznej i zespołom wrodzonym proteinoza pęcherzyków płucnych inne, w tym zapalenie naczyń

Podział śródmiąższowych chorób płuc w zależności od procesów patogenetycznych Choroby wynikające z procesów zapalnych bez odczynów ziarniniakowych w płucach samoistne śródmiąższowe włóknienie płuc zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującą się pneumonią (BOOP) złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc z odczynami ziarniniakowymi w płucach sarkoidoza i choroby sarkoidopodobne AZPP inne, w tym zapalenia naczyń Choroby rozrostowe histiocytoza X (rozrost histiocytów) limfangiomiomatoza (rozrost mięśni gładkich) choroby rozrostowe układu limfocytarnego, np. limfocytarne śródmiąższowe zapalenie płuc inne

Patomorfologiczna ewolucja chorób śródmiąższowych Choroby ziarniniakowe faza zapalenia pęcherzyków – nacieki z limfocytów i makrofagów tworzenie ziarniniaków w śródmiąższu skaład: komórki Langhansa, limfocyty, komórki nabłonkowate faza włóknienia Choroby nieziarniniakowe faza zapalenia pęcherzyków – nacieki z limfocytów i makrofagów faza włóknienia

Sarkoidoza Sarkoidoza jest uogólnioną (wielonarządową) ziarniniakową chorobą o nieznanej etiologii objawiającą się najczęściej powiększeniem węzłów chłonnych wnęk płucnych, naciekami w płucach oraz zajęciem innych narządów np.: skóry, narządu wzroku.

Sarkoidoza – teorie etiologiczne skazy sarkoidalnej – zmieniona odpowiedź immunologiczna typu komórkowego na antygen (pyłki sosny, komleksy immunologiczne, talk, aluminium, beryl) genetyczna – związek HLA-B8 z zapaleniem stawów, rumieniem guzowatym; HLA-A1, B8, DR3 - geny predysponujące, B12, DR4 - geny „obronne” mikobakteryjna – histologiczne podobieństwo z TBC wirusowa – zakażenie powoduje upośledzenie odporności komórkowej, a stymulujące działanie tuberkuliny pobudza odporność humoralną autoimmunologiczna – częsta obecność autoprzeciwciał, ANA, kompleksów immunologicznych; sarkoidoza skutkiem odpowiedzi na przetrwały czynnik zakaźny lub autoantygen; skuteczność steroidów w leczeniu

Patogeneza sarkoidozy Zasadniczym elementem jest nasilenie procesów odpornościowych typu komórkowego w dotkniętych chorobą narządach (tworzenie ziarniniaków) ze zmniejszeniem odporności komórkowej na obwodzie na terenie płuc dochodzi do proliferacji komórek CD4 w BAL wzrasta stosunek CD4:CD8 >3.5 limfocyty i makrofagi pęcherzykowe wykazują wysoką aktywację w krwi obwodowej dochodzi do aktywacji limfocytów B  hipergammaglobulinemia

Kliniczne objawy sarkoidozy postać bezobjawowa 12-70% stany podgorączkowe lub gorączka do 38oC złe samopoczucie, spadek wagi ciała bóle stawowo-mięśniowe kaszel, duszność rumień guzowaty zaburzenia widzenia zaburzenia rytmu serca powiększenie ślinianek

Występowanie zmian sarkoidalnych postać płucna – 90% węzły chłonne wnęk płucnych (100%), płuca (86%) postać pozapłcna wątroba i śledziona (65%) skóra (40%) mięśnie (30%) oczy (20%) serce (20%) kości (19%) nerki (19%) inne (10%)

Sarkoidoza – obraz kliniczny Postać ostra zwykle nieprawidłowy obraz radiologiczny obecność objawów i/lub zaburzeń czynnościowych obecność rumienia guzowatego, zapalenia stawów, gorączki, powiększenie węzłów chłonnych wnęk i śródpiersia – zespół Lofgrena Postać przewlekła choroba trwająca ponad 2 lata objawy skąpe, często na początku nieobecne

Stopnie zaawansowania sarkoidozy (obraz radiologiczny) Stadium 0 – udowodniona sarkoidoza przy braku zmian radiologicznych (5-10%) Stadium 1 (postać węzłowa) – powiększenie węzłów chłonnych wnęk (>50%) Stadium 2 (postać węzłowo-płucna) – zmiany w płucach drobnoguzkowe, siateczkowate i smużaste przy powiększonych węzłach (25%) Stadium 3 (postać płucna) – zaawansowane zmiany płucne o charakterze rozsiewów gruboplamistych, nacieków, zmian guzowatych, włóknienia (10-15%) Stadium 4 – włóknienie płuc

Rozpoznanie sarkoidozy obraz kliniczno-radiologoiczny ujemny odczyn tuberkulinowy badania laboratoryjne – hipergammaglobulinemia (IgG, IgM), przyspieszenie OB, zaburzenia gospodarki wapniowej wzrost w BAL stosunku CD4:CD8>3.5 wzrost w BAL stężenia enzymu konwertującego angiotenzynę I (ACE) obraz hist-pat. wycinka tkankowego

Sarkoidoza – wskazania do leczenia wg ATS zmiany w płucach nie ustępujące po 6 miesiącach zaburzenia czynności oddychania sarkoidoza pozapłucna – oka, serca, OUN hiperkalcemia i hiperkalciuria przewlekłe zmiany skórne znaczne powiększenie śledziony długotrwały lub nawracający rumień guzowaty

Wytyczne leczenia sarkoidozy płuc Bezobjawowi chorzy z płucną sarkoidozą nie powinni być leczeni Chorzy ze znacznymi objawami ze strony układu oddechowego, nieprawidłowymi parametrami czynnościowymi i rozsianymi zmianami w radiogramie płuc wymagają leczenia Chorzy z niewielkimi objawami ze strony układu oddechowego powinni być kontrolowani co 3 mies. i otrzymać leczenie w przypadku progresji Chorzy z ponad 2 letnim czasem trwania choroby i spadkiem FVC>10%, TLCO>20% powinni być leczeni

Rokowanie w sarkoidozie w oparciu o stadium choroby Stadium 1 – 60 – 80% samoistnych remisji Stadium 2 – 30 -60% samoistnych remisji Stadium 3 – do 20% samoistnych remisji 75% samoistnych remisji w ciągu pierwszych 2 lat

Wytyczne leczenia sarkoidozy płuc z uwzględnieniem faz radiologicznych wg Selroosa Stadium 1 – zwykle nie wymaga leczenia, leczenie w przypadku obecności zaburzeń czynnościowych i/lub przewlekłych objawów Stadium 2 – leczenie w przypadku obecności objawów i/lub zaburzeń czynnościowych lub progresji radiologicznej Stadium 3 – wymagają leczenia bo najczęściej mają objawy i zaburzenia czynnościowe Stadium 4 – próba leczenia mimo obrazu radiologicznego sugerującego włóknienie

Fazy sterydoterapii sarkoidozy Okres leczenia intensywnego – stosowanie dawki wstępnej (30-40 mg/dobę prednizonu, 1 mg/kg m.c. w sarkoidozie oka, serca, OUN, dużej hiperkalcemii, znacznych zaburzeń czynnościowych) do zahamowania zapalenia Stopniowa redukcja dawki wstępnej do dawki podtrzymującej (najniższej, która utrzymuje poprawę) Okres leczenia podtrzymującego Odstawienie sterydów (po 18-24 mies.) Obserwacja w celu uchwycenia ewentualnego nawrotu (1 rok; ale 20% nawrotów po roku, 10% po 2 latach) Leczenie nawrotu

Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (AZPP) Definicja Jest to zapalno-ziarniniakowa choroba płuc wywołana przez antygeny pochodzenia organicznego, inhalowane w postaci pyłu

Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych - patogeneza Wiodąca jest reakcja immunologiczna typu komórkowego pył organiczny proliferacja limfocytów (CD8) aktywacja limfocytów T chemotaksja monocytów uwolnienie limfokin aktywacja komórek tucznych tworzenie ziarniniaków uwolnienie cz. chemotaktycznych (NCF, ECF) uwolnienie cz. wazoaktywnych ostre granulocytarne zapalenie płuc ostre zapalenie naczyń i oskrzeli

Niektóre czynniki etiologiczne AZPP Główne antygeny Źródło Choroba Bakterie termofilne –Micropolyspora faeni, Termoactinomyces vulgaris spleśniałe siano spleśniłe ziarno kompost trzcina cukrowa płuco rolnika płuco pieczarkarzy bagassoza Inne bakterie – Bacillus subtilis, B. cereus Zbiorniki wodne, woda płuco detergentowe Grzyby – Cryptostroma corticale, Aspergillus clavatus, Graphium sp. Penicilium casei spleśniała kora drzew pleśń serowa klonowica, sekwojoza płuco serowarów Białka ptaków (surowica, odchody, pióra) gołębie, papugi, kury, indyki, kaczki płuco hodowców ptaków Endotoksyny bakteriiG(-) Ervinia herbicola kurz bawełny spichrze, stodoły bawełnica Organiczne związki chemiczne Narażenia zwodowe płucne reakcje nadwrażliwosciowe

AZPP – obraz kliniczny Postać ostra – w 6-8 h po inhalacji pyłów gorączka z dreszczami, poty, ból głowy, bóle mięśni, nudności, kaszel, duszność, skurcz oskrzeli, trzeszczenia, objawy ustępują w ciągu 24-48 h. Postać podostra – stany podgorączkowe, duszność wysiłkowa, kaszel, brak łaknienia, spadek wagi ciała Postać przewlekła – początek skryty, kaszel i narastająca duszność wysiłkowe przechodzące w objawy spoczynkowe, objawy serca płucnego, w okresach włóknienia trzeszczenia

AZPP – rozpoznanie wywiad – narażenie środowiskowe lub zawodowe na pyły organiczne badanie radiologiczne badanie serologiczne – obecność precypityn w surowicy odczyny skórne testy prowokacyjne laboratoryjne, naturalne BAL – neutrofili w fazie ostrej do 48 h, limfocytów od 12 h po ekspozycji w podostrej i przewlekłej fazie do 80% limfocytów, CD4:CD8<1 Badanie czynnościowe - DLCO, restrykcja biopsja płuca - nieserowaciejące ziarniniaki z komórek Langhansa i nabłonkowatych badanie gazometryczne – postępująca hipoksemia

AZPP – rozpoznanie Rtg płuc 1. obraz mlecznej szyby 2. rozsiew drobnoguzkowy podobny do prosówkowego 3. zlewające się cienie plamiste w środkowych i dolnych polach płucnych 4. obraz siateczki 5. obraz plastra miodu 1,2,3 – postać ostra 4,5 – postać przewlekła

Leczenie AZPP Zidentyfikowanie i eliminacja czynnika etiologicznego z otoczenia chorego Wytłumienie zapalenia steroidami Dawka wstępna 40 mg prednizonu dziennie przez 4-8 tyg. (poprawa wentylacji 1-2 tyg.), stopniowa redukcja do dawki podtrzymującej 10-15 mg; łączny czas leczenia ok. 6 mies.

Samoistne śródmiąższowe włóknienie płuc Jest chorobą o nieznanej etiologii, w której procesy zapalne doprowadzają do nacieczeń komórkowych (alveolitis) i wzrostu tkanki łącznej, głównie kolagenu w tkance śrdmiąższowej płuc czego skutkiem są ciężkie zaburzenia czynności płuc.

Samoistne śródmiąższowe włóknienie płuc - patogeneza aktywacja limfocytów B i powstawanie kompleksów immunologicznych, które doprowadzają do zapalenia pęcherzyków płucnych zaburzenie równowagi między subpopulacjami limfocytów T , które uwalniają w nadmiarze limfokiny: interferon, czynnik wzrostu i różnicowania limfocytów B Aktywacja limfocytów T BCDF BCGF Aktywacja limfocytów B przeciwciała Kompleksy immunologiczne Aktywacja makrofagów pęcherzykowych czynniki chemotaktyczne dla neutrofilów PDGF (mitogen i cz. chemotaktyczny dla fibroblastów) TGF napływ neutrofilów fibronektyna (cz. wzrostowy i chemotaktyczny fibroblastów) enzymy proteolityczne (odhamowują wytwarzanie kolagenu) toksyczne rodniki tlenowe

Samoistne śródmiąższowe włóknienie płuc zapadalność 5/100 tys. ludności najczęściej chorują mężczyźni w wieku średnim, ale występuje w każdej grupie wiekowej charakter postępujący, średni czas przeżycia 5-10 lat początek podstępny, często grypopodobny z przewlekaniem się objawów – pozostaje kaszel, wkrótce dołącza się duszność wysiłkowa, następnie spoczynkowa badanie fizykalne – trzeszczenia u podstawy płuc, w okresach zaawansowania palce pałeczkowate, tachykardia, tachypnoe radiogram płuc – obraz zmian rozsianych (mleczna szyba, siateczka, guzki) z wysokim ustawieniem przepony i zmniejszeniem obszaru pól płucnych badanie czynnościowe – restrykcja, oniżenie DLCO badanie gazometryczne – hipoksemia lub hipoksemia z hipokapnią

Samoistne śródmiąższowe włóknienie płuc Kryteria rozpoznania wg Samoistne śródmiąższowe włóknienie płuc Kryteria rozpoznania wg. ATS i ERS Kryteria duże Brak innej, znanej przyczyny śródmiąższowej choroby płuc jak toksyczne działanie leków, czynniki środowiskowe oraz choroby tkanki łącznej Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych płuc, przede wszystkim restrykcyjnego ( VC, VC/FEV1) oraz upośledzenie wymiany gazowej. Obustronne zacienienia typu siateczki zlokalizowane w dolnych częściach płuc z niewielkim komponentem zmian typu matowej szyby w obrazie HRCT Wyniki biopsji przezoskrzelowej płuca lub BAL nie wskazują na inne rozpoznanie

Samoistne śródmiąższowe włóknienie płuc Kryteria rozpoznania wg Samoistne śródmiąższowe włóknienie płuc Kryteria rozpoznania wg. ATS i ERS Kryteria małe Wiek powyżej 50 lat Podstępne narastanie duszności wysiłkowej nieuzasadnione inną przyczyną Utrzymywanie się objawów ponad 3 mies. Trzeszczenia słyszalne w czasie wdechu, symetrycznie nad dolnymi polami płuc

Kwalifikacja w oparciu o biopsję otwartą płuca lub VT Samoistne włóknienie płuc jest niejednorodną grupą chorób o różnym obrazie histologicznym, który decyduje o rokowaniu i odpowiedzi na leczenie Kwalifikacja w oparciu o biopsję otwartą płuca lub VT

Zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc – UIP Samoistne śródmiąższowe włóknienie płuc – klasyfikacja histopatologiczna Zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc – UIP Złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc – DIP Ostre śródmiąższowe zapalenie płuc – AIP Nieswoiste śródmiąższowe zapalenie płuc - NSIP

Zgodnie ze stanowiskiem ekspertów ATS i ERS za samoistne włóknienie płuc należy uważać chorobę , która w obrazie mikroskopowym wycinka płuca przedstawia obraz UIP Linijne i siateczkowate zacienienia podopłucnowo, głównie u podstawy płuc i koniecznie obraz plastra miodu, rzadziej matowej szyby w TK Rokowanie niepomyślne, zwykle brak odpowiedzi na leczenie, zgon średnio 3 lata od ropzpoznania

Samoistne śródmiąższowe włóknienie płuc - rozpoznanie Biopsja płuca – transbronchialna, VT, otwarta Badanie scyntygraficzne przy użyciu galu 67 BAL – niewielka liczba komórek, zwykle <10 mln, wzrost odsetka neutrofili (>4%) i eozynofili (>3%), u 2/3 chorych obniżenie wskaźnika CD4/CD8, wzrost kwasu hialuronowego i peptydów prokolagenu III

Leczenie SWP Klasyczne - najczęściej stosowane glikokortykosteroidy (prednizon) – dawka początkowa 1-1.5 mg/kg m.c./dobę z oceną efektu po 3 mies.; uzyskanie stabilizacji lub poprawy zmniejszenie dawki prednizonu i kontynuacja leczenia przez rok; pogorszenie w okresie wstępnym dołączenie cyklofosfamidu 1-2 mg/kg m.c/d lub azatiopryny 2-3 mg/kg m.c./d na 3 mies. z redukcją dawki prednizonu do 0.25 mg/kg m.c./d; poprawa lub stabilizacja celowa kontynuacja leczenia skojarzonego do roku. Zgodne z zaleceniami ekspertów z 2000 r. - leczenie należy rozpoczynać od skojarzenia prednizonu z cyklofosfamidem lub azatiopryną

Czynniki rokownicze odpowiedzi na leczenie SWP Korzystne wiek<50 lat płeć żeńska objawy choroby trwające krócej niż rok niewielkie upośledzenie badań czynnościowych obraz matowej szyby w TK płuc podwyższony odsetek limfocytów w BAL Niekorzystne płeć męska wyraźna duszność wysiłkowa palenie papierosów wyraźne obniżenie wskaźników czynnościowych płuc w chwili rozpoznania, szczególnie DLCO wzrost odsetka neutrofili lub eozynofili w BAL obraz plastra miodu w TK płuc podeszły wiek obraz UIP w badaniu mikroskopowym wycinka płuc

Nie zaleca się leczenia SWP (zgodnie ze stanowiskiem Międzynarodowej Grupy Ekspertów) u chorych po 70 r.z. bardzo otyłych z cukrzycą osteoporozą niewydolnością serca w przypadku zaawansowanych zmian z obrazem plastra miodu w HRCT