Farmakologia W-3 „Podstawy farmakoterapii” lek. Tomasz Gutowski

Zakres materiału: Chemioterapeutyki Antybiotyki Sulfonamidy Inne leki p/drobnoustrojowe Środki odkażające

Preparaty o działaniu przeciwdrobnoustrojowym: Antybiotyki Chemioterapeutyki Naturalne/ półsyntetyczne/ syntetyczne Syntetyczne preparaty nie posiadające naturalnego wzorca w przyrodzie

Chemioterapeutyki: Związki syntetyczne nie posiadające swoich naturalnych wzorców w przyrodzie SULFONAMIDY CHINOLONY TRIMETOPRIM

SULFONAMIDY: Związki syntetyczne, blokujące wczesny etap syntezy kwasu foliowego u bakterii- mają działanie BAKTERIOSTATYCZNE Działają tylko na namnażające się bakterie !!! Są stosowane w medycynie, jako środki bakteriostatyczne, odkażające.

Sulfonamidy (W): 1. ZUM 2. Zakażenia p. pokarmowego > Salmonella, Shigella 3. Zakażenia dróg oddechowych > ostre i przewlekłe zap. oskrzeli > zapalenie ucha i zatok 4. Bakteriemia

Sulfonamidy (DN): Depresja szpiku !!! Zaburzenia żołądkowo- jelitowe Przejściowy wzrost aktywności enzymów wątrobowych Zapalenie trzustki Działanie nefrotoksyczne

Trimetoprim + Sulfametoksazol W Polsce najczęściej stosowany preparat to Kotrimoksazol = Trimetoprim + Sulfametoksazol Preparaty sulfonamidowe mają znacznie słabsze działanie niż antybiotyki dlatego też ich stosowanie jest ograniczone

(gr. anti – przeciw, bios – życie) Antybiotyki: (gr. anti – przeciw, bios – życie) naturalne, wtórne produkty metabolizmu drobnoustrojów, które działając wybiórczo w niskich stężeniach wpływają na struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych drobnoustrojów hamując ich wzrost i podziały. stosuje się je jako leki w leczeniu wszelkiego rodzaju zakażeń bakteryjnych !!!

Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa było przełomem w walce z chorobami zakaźnymi, które do chwili ich wynalezienia były przyczyną śmierci i chorób wielu milionów osób.

Alexander Flemming

Odkrycie pierwszego antybiotyku zostało dokonane w 1928 roku przez Alexandra Fleminga który zauważył, że przypadkowe zanieczyszczenie podłoża pleśnią Penicillium notatum powstrzymuje wzrost kultur bakterii.

Główne mechanizmy działania antybiotyków: 1. Zakłócanie syntezy ściany komórkowej bakterii (np. penicylina) 2. Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii. 3. Zakłócanie syntezy kwasów nukleinowych: hamowanie biosyntezy folianów niezbędnych do syntezyDNA hamowanie na różnych etapach (np. trimetoprim) hamowanie działania topoizimeraz (np. ciprofloksacyna) 4. Zakłócanie syntezy białek (np. streptomycyna)

Działania niepożądane: - leki względnie mało toksycznymi dla człowieka - ich właściwości toksyczne są znacznie większe w stosunku do drobnoustrojów niż do organizmu gospodarza. Bezpośrednie działanie toksyczne jest charakterystyczne dla danej grupy antybiotyków lub konkretnego leku. Do najważniejszych ogólnych działań toksycznych należą: działanie nefrotoksyczne – aminoglikozydy działanie hepatotoksyczne – tetracykliny działanie ototoksyczne – aminoglikozydy działanie mielotoksyczne – chloramfenikol reakcje uczuleniowe – penicyliny (reakcje anafilaktyczne) !!!!! dysbakteriozy – antybiotyki szerokospektralne

Zasady podawania antybiotyków: ?

Ogólny podział antybiotyków: I. β-laktamy: a) Penicyliny: penicyliny naturalne — penicylina benzylowa aminopenicyliny — ampicylina, amoksycylina karboksypenicyliny — tykarcylina ureidopenicyliny — azlocylina b) Cefalosporyny: (podział stanowiący połączenie tradycyjnych podziałów na 4–5 generacji lub 4 grupy): cefalosporyny grupy 0 — cefradyna, cefprozyl cefalosporyny grupy 1 — cefazolina cefalosporyny II generacji — cefuroksym, cefamandol, cefaklor cefalosporyny III generacji nieaktywne wobec Pseudomonas aeruginosa — cefotaksym, ceftriakson cefalosporyny III generacji aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa — ceftazydym, cefoperazon cefalosporyny IV generacji — cefepim, ceftan cefalosporyny V generacji aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa – ceftobiprol cefalosporyny V generacji nieaktywne wobec Pseudomonas aeruginosa – ceftarolina cefamycyny — cefoksytyna c) Monobaktamy: — aztreonam d) Karbapenemy: karbapenemy grupy I — ertapenem karbapenemy grupy II — imipenem, meropenem, doripenem karbapenemy grupy III — tomopenem Inhibitory B-laktamaz — same w sobie przeważnie nie mają aktywności bakteriobójczej, stosuje się je w połączeniu z innymi antybiotykami np. amoksycylina z kwasem klawulanowym (Amoksiklaw)

II. Glikopeptydy - Wankomycyna - Teikoplanina III. Aminoglikozydy - Streptomycyna, Neomycyna, Gentamycyna Tobramycyna - Netylmycyna, Amikacyna IV. Tetracykliny - Tetracyklina - Doksycyklina - Minocyklina

V. Makrolidy - erytromycyna, klarytromycyna - azytromycyna VI. Linkozamidy - linkomycyna - klindamycyna

Substancje stymulujące rozwój prawidłowej flory bakteryjnej jelit. Prebiotyki: Substancje stymulujące rozwój prawidłowej flory bakteryjnej jelit. Należą do nich białka, tłuszcze, oligo­‍‑ lub polisacharydy, które nie ulegają trawieniu i w formie niezmienionej docierają do światła jelita, by tam rozwijać swoje działanie stymulujące. Obecnie najczęściej stosowanymi oligosacharydami są inulina i fruktooligosacharydy (FOS), które naturalnie występują w  szparagach, karczochach, cykorii czy cebuli. 

Probiotyki: (gr. pro bios – dla życia) są to wyselekcjonowane kultury bakteryjne Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus thermophilus i kultury grzybów Saccharomyces spp. Preparaty z tej grupy stosuje się, by przywrócić naturalną równowagę flory jelitowej i pochwy

Antybiotykoterapia empiryczna vs. Antybiotykoterapia celowana

Antybiotyki stosowane w stomatologii W ostrych stanach zapalnych jamy ustnej należy wprowadzić antybiotykoterapię empiryczną, potem zaś antybiotykoterapię celowaną, opartą na antybiogramie. Wdrożenie odpowiedniej antybiotykoterapii powinno być dodatkowo wspomagane terapią farmakologiczną przeciwbólową i przeciwzapalną. 

I. Betalaktamy Penicyliny naturalne – produkowane drogą biosyntezy, mają wąskie spektrum działania (bakterie Gram­‍‑dodatnie) i są w pełni wrażliwe na betalaktamazy.  Penicyliny o szerokim spektrum działania – aminopenicyliny –preparaty te mają szersze spektrum działania, poszerzone o część bakterii Gram­‍‑ujemnych, są oporne na działanie soku żołądkowego, dzięki czemu można je również podawać doustnie. Ampicylina – nie stosować w mononukleozie zakaźnej i białaczce limfatycznej Amoksycylina – stosowana w zakażeniach tkanek miękkich, słabo penetruje do tkanki kostnej, jest antybiotykiem pierwszego rzutu u kobiet ciężarnych i karmiących z zakażeniami zębopochodnymi, nie stosować w mononukleozie zakaźnej i białaczce limfatycznej; Piperacylina Kombinacje penicylin z inhibitorami betalaktamaz. Inhibitory betalaktamaz to antybiotyki o niewielkiej aktywności przeciwbakteryjnej, niestosowane samodzielnie, tylko w preparatach złożonych z penicylinami, wrażliwymi na betalaktamazy. Są stosowane jako profilaktyka i leczenie zakażeń zębopochodnych, osłona antybiotykowa trudnych ekstrakcji chirurgicznych zębów czy operacji torbieli. Ampicylina + inhibitor – Unasyn (Polfa Tarchomin) – amp. 750 mg, 1500 mg, 3000 mg. Amoksycylina + inhibitor – Amoksiklav (Lek Pharmaceuticals)    Tikarcylina + inhibitor – Timentin – amp. 1600 i 3200 mg; Piperacylina + inhibitor - Tazocin (Wyeth) – amp. 2250 i 4500 mg.

bardzo dobrze penetruje do tkanki kostnej !!! Cefalosporyny bardzo bogata grupa leków podzielona na 6 grup. W stomatologii zastosowanie znalazła grupa 3 (cefuroksym i cefoksytyna) - substancje o stosunkowo wysokiej oporności na większość betalaktamaz.  Cefuroksym – stosowany w stomatologii w leczeniu większości zakażeń: gronkowcowej sepsy zębopochodnej, zapalenia kości szczękowych, zapalenia stawu skroniowo­‍żuchwowego  profilaktyce zakażeń okołooperacyjnych; bardzo dobrze penetruje do tkanki kostnej !!!

(DN) związane z przyjmowaniem betalaktamów: Reakcje uczuleniowe Reakcja natychmiastowa (występuje do 1 godziny od podania penicylin) objawia się wstrząsem, podciśnieniem, obrzękiem głośni, skurczem oskrzeli. Reakcja przyśpieszona (występuje od l do 72 godzin po podaniu antybiotyku) powoduje pojawienie się pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, obrzęku głośni i skurczu oskrzeli. Reakcja późna (występuje po 72 godzinach i później od podania antybiotyku) to: wysypka odropodobna, śródmiąższowe zapalenie nerek, niedokrwistość hemolityczna, neutropenia, trombocytopenia, choroba posurowicza oraz gorączka polekowa. Niestety, w chwili obecnej nie istnieją testy, które w 100% wykluczają uczulenie na penicyliny. Jedyną metodą, która może zapobiec reakcjom alergicznym po podaniu antybiotyków penicylinowych, jest wywiad przeprowadzony z pacjentem. W Polsce jest wymagane przeprowadzenie próby uczuleniowej u wszystkich pacjentów z dodatnim wywiadem alergicznym. 2. Zaburzenia flory jelitowe, 3. Nadkażenia patogenami opornymi i drożdżakami, 4. Nudności, wymioty oraz bóle brzucha i biegunki, 5. Zaburzenia metabolizmu węglowodanów i kwasów żółciowych.

II. TETRACYKLINY Tetracykliny wykazują skuteczność w zakażeniach beztlenowcami (Bacteroides fragalis oraz Haemophilus influenzae), dość dobrze penetrują tkankę kostną. Znalazły zastosowanie w skleroterapii torbieli przyusznicy, nawracających obrzękach surowiczych ślinianek podżuchwowej i podjęzykowej. Należy pamiętać, że leki z tej grupy trzeba przyjmować godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku, popijając dużą ilością wody (nie łączyć z mlekiem i produktami mlecznymi) oraz że pacjent musi unikać silnego światła słonecznego i źródeł promieniowania UV (np. solarium czy kwarcówka). Tetracyklina – podaje się jedynie po 12 r.ż.; Doksycyklina – aktywna wobec szczepów S. aureus opornych na tetracyklinę, (DN): zaburzenia żołądkowo­‍‑jelitowe dysbakteriozy, nadkażenia grzybicze w jamie ustnej oraz w okolicy sromu i odbytu, uszkodzenia przełyku hepatotoksyczność uszkodzenia zawiązków zębów mlecznych i stałych – powstają szarobrązowe przebarwienia szkliwa, gdyż tetracykliny mają duże powinowactwo do tkanek uwapnionych i z jonami wapnia tworzą chelaty (nie stosować u dzieci do 9. roku życia) reakcja rumieniowa wywołana działaniem fotouczuląjącym.

III. MAKROLIDY Azytromycyna – aktywna wobec bakterii Gram (+) i (-), atypowych i niektórych beztlenowych. Klarytromycyna – bardzo aktywna wobec H. influenzae, antybiotyk pierwszego rzutu gł. w:  ambulatoryjnej chirurgii jamy ustnej zakażeniach zębopochodnych Półsyntetycznymi pochodnymi erytromycyny- szerszym zakresem aktywności przeciwbakteryjnej i lepszą penetracją do tkanek.

IV. GLIKOPEPTYDY G(+) gł. w stosunku do S. aureus. G(-) wykazują naturalną oporność na tę grupę Preparaty z tej grupy znalazły zastosowanie w leczeniu sepsy zębopochodnej, zgorzeli gazowej, osteomyelitis oraz rozległej ropowicy twarzy i szyi.  Wankomycyna bardzo dobrze penetruje tkankę kostną- ostre, rozlane zapaleń kości szczękowych

V. LINKOZAMIDY Stosowane w: - zakażeniach szpiku, - stawu skroniowo­‍żuchwowego, - ropniach tkanek miękkich (gronkowce i beztlenowce) Linkomycyna       Klindamycyna