Ból ostry, patofizjologia i leczenie Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii CMKP Warszawa Ból ostry, patofizjologia i leczenie Małgorzata Malec-Milewska

International Association for the Study of Pain, 1979 jest nieprzyjemnym doznaniem zmysłowym i emocjonalnym związanym z aktualnie występującym lub zagrażającym uszkodzeniem tkanek, Ból albo też odczuciem opisywanym w kategoriach takiego uszkodzenia.

Ból ostry Ból przewlekły rola terapia najczęściej receptorowy ostrzegawczo- obronna terapia uśmierzenie bólu Ból przewlekły złożony mechanizm powstawania nie spełnia roli ostrzegawczo-obronnej ze względu na charakter i objawy jest chorobą samą w sobie wielokierunkowe postępowanie terapeutyczne leczenie bólu

Proces nocycepcji PERCEPCJA MODULACJA PRZEWODZENIE TRANSDUKCJA KORA DRG KORA MÓZGOWA Proces nocycepcji WDR WZGORZE PERCEPCJA MODULACJA PRZEWODZENIE TRANSDUKCJA

BÓL KLINICZNY RECEPTOROWY „normalny" ( somatyczny, trzewny ) FIZJOLOGICZNY KLINICZNY NIE-RECEPTOROWY NEUROPATYCZNY PSYCHOGENNY

Mózg BÓL KLINICZNY ZAPALENIE ZAPALENIE NEUROGENNE USZKODZENIE TKANEK ZAPALENIE AKTYWACJA ZAKOŃCZEŃ WSPÓŁCZULNYCH ZAPALENIE NEUROGENNE SENSYTYZACJA OBWODOWA HT- nocyceptory “ LT nocyceptory “ SENSYTYZACJA OŚRODKOWA neuronów OUN Mózg aktywacja motorycznych neuronów generowanie zachowań i odczuć bólowych

Róg przedni I II III IV V VI VII VIII IX   Ad C kora mózgowa wzgórze

genów ekspresja Nocycepcja w R.T. SP EAA SP EAA SP SP EAA SP EAA SP TNF IL-1 DRG SP EAA SP EAA SP EAA NO SP EAA SP EAA SP EAA PG EAA EAA Na+ PG SP NO EAA SP Ca++ Ca++ ekspresja genów Mg++ Ca++ NO Mg++ NMDA PLC Ca PKC DAG IP3 RE PG depolaryzacja mGluR NO NK AMPA PG AA PLA2 COX2 PG NO NOS NO PG droga rdzeniowo-wzgórzowa

Ośrodkowa sensytyzacja A d C DRG EAA SP mGluR NK AMPA NMDA mGluR NK AMPA NMDA ekspresja genów

Uraz ZMIANY NEURO- ENDOKRYNNE POBUDZENIE ZMIANY NEURO- UKŁADU ISCHEMIA MIĘŚNIA SERCA BÓL “WIEŃCOWY” LĘK Uraz ZMIANY NEURO- ENDOKRYNNE POBUDZENIE UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO ZMIANY NEURO- PLASTYCZNE w DORSAL HORN ZMIANY NEUROHUMORALNE BEHAWIORALNE OBWODOWA HIPERALGEZJA UŁATWIENIE TRANSMISJI INFORMACJI NOCYCEPTYWNEJ ROZWÓJ NADWRAŻLIWOŚCI OBWODOWEJ ( w ranie ) ODRUCHOWY WZROST NAPIĘCIA MIĘŚNIOWEGO “obrona mięśniowa” UNIERUCHOMIENIE BEZSENNOŚĆ BEZRADNOŚĆ DEPRESJA ZASTÓJ w KRĄŻENIU ŻYLNYM ZAKRZEPICA ŻYŁ GŁĘBOKICH UPOŚLEDZENIE WENTYLACJI PŁUC NIEDODMA NIEDOTLENIENIE ZAPALENIE ZALEGANIE WYDZIELINY w DROGACH ODDECHOWYCH

Ból Analgezja Sedacja

W uśmierzaniu ostrego bólu opieramy się na dwóch zasadach terapeutycznych: Stosujemy synergistycznie działające analgetyki (paracetamol, NLPZ, opioidy), których siła działania jest w znacznym stopniu proporcjonalna do podawanych dawek leków 2. Stosujemy technik znieczulenia przewodowego (LA, opioidy), które przerywają przewodnictwo wg. zasady - “wszystko albo nic”

Ból pooperacyjny S k o j a r z o n a f a r m a k o t e r a p i a Nieopioidowe analgetyki (paracetamol, NLPZ) Opioidy podawane systemowo (i.v.,PCA-i.v., p.o.) silny ból (VAS>4) łagodny ból (VAS<4) Ból pooperacyjny S k o j a r z o n a f a r m a k o t e r a p i a (paracetamol, NLPZ, opioidy, ko-analgetyki)

paracetamol Stosowany jako pojedynczy analgetyk Dawka skuteczna p.o.: 1 g co 4 h ( 6 g / dobę) (Schug i wsp., 1999) Dawka wstępna p.r.: 2 g, po 4 h - 1 g co 4 h ( 7 g / dobę) (Hahn i wsp. 2000) Stosowany łącznie z NLPZ Dawka skuteczna p.o.: 1 g co 6 h ( 4 g/dobę)

Paracetamol - mechanizm działania Hamowanie COX-3 izoformy cyklooksygenazy występującej w OUN Hamowanie syntazy tlenku azotu NOS Aktywacja 5-HTergicznego komponentu układu antynocyceptywnego

Paracetamol - właściwości Po podaniu iv. : początek działania po 5-10 minutach, szczyt po 1 h, czas działania 4-6 h Wysoka rozpuszczalność w tłuszczach, słabe wiązanie z białkami osocza: szybka dystrybucja do wszystkich tkanek i dobra penetracja do płynu m-r. Metabolizowany w wątrobie gównie do glukuronianów i siarczanów, w małym procencie do NAPQI (P-450) Wydalany głównie z moczem

Paracetamol – objawy niepożądane Dwie główne drogi metaboliczne: sprzęganie do postaci glukuronianów (60-80%) i siarczanów (20-30%) Trzecia droga metabolizmu: powstawanie NAPQI (cytochrom P-450), który pod wpływem glutationu po sprzęgnięciu z cysteiną i kwasem merkaptopurynowym wydalany jest z moczem W przypadku niedoborów glutationu może dojść do niewydolności wątroby w następstwie działania toksycznego metabolitu - NAPQI

Paracetamol - działania niepożądane Reakcje uczuleniowe: wysypka, rumień, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny -- 1/10000 Złe samopoczucie, spadek ciśnienia – 1/10000 Małopłytkowość – pojedyncze przypadki (po długotrwałym stosowaniu)

Paracetamol - przeciwwskazania Stwierdzona nadwrażliwość na paracetamol Niewydolność wątroby Zatrucie alkoholem Zatrucie barbituranami Niedożywienie (głodzenie), niedobory witamin (niskie rezerwy glutationu) Odwodnienie (niewydolność nerek)

ból i hiperalgezja obniżenie progu O.U.N. Uszkodzenie lub stan zapalny uwolnienie prostaglandyn wzrost przepływu krwi w obszarze zapalenia obrzęk nacieki leukocytarne obniżenie progu pobudliwości receptorów ból i hiperalgezja O.U.N.

Miejsce działania COX COX 1 Przewód pokarmowy Nerki Płytki krwi COX -3 O.U.N. Stan zapalny Rak jelita grubego Ch. Alzhaimera COX -2

Nowe teorie działania NLPZ 1. NLPZ hamują ekspresję NOS Nowe teorie działania NLPZ 2. NLPZ hamują NFkappaB, 3. Aktywacja układu lipoksyn

Selektywność NLPZ: celecoxib, rofecoxib Aspiryna 160 x silniej hamuje COX1 niż COX2 Indometocyna 60 x silniej hamuje COX1 niż COX2 Diklofenac 0,7 x silniej hamuje COX1 niż COX2 „preferencyjne NLPZ” Meloksikam 0,2 x silniej hamuje COX1 niż COX2 celecoxib, rofecoxib ok. 180 x silniej hamuje COX2 niż COX1 „wybiórcze NLPZ”

NLPZ – powikłania ze strony przewodu pokarmowego . owrzodzenia błony śluzowej żołądka . krwawienia z przewodu pokarmowego . perforacje przewodu pokarmowego Rocznie w USA z powodu powikłań ze strony p. pok. umiera 16500 osób - tyle samo ile łącznie umiera z powodu astmy, guzów okolicy szyi i czerniaka . Ryzyko tych powikłań u osób stosujących NLPZ jest zbliżone do prawdopodobieństwa wystąpienia raka płuc u palaczy.

U 1122 pacjentów hospitalizowanych z powodu krwawienia   U 1122 pacjentów hospitalizowanych z powodu krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego Współczynnik prawdopodobieństwa (iloraz szans) Paracetamol 0.6 Tramadol 0.7 Metamizol 2.7 Diclofenac 5.1 Naproxen 5.3 ASA 6.6 Piroxicam 18.5 Lanas A. i wsp. Eur. J. Gastroenterol. & Hepatology 2003, 15, 173–178.

„Szacunkowa” śmiertelność związana ze stosowaniem leków z I szczebla drabiny WHO Oceniana jako następstwo wystąpienia objawów niepożądanych ASA 185/100 milionów Diclofenac 592/100 milionów Metamizol 25/ 100 milionów Paracetamol 20/ 100 milionów Andrade S.E. I wsp. J. Clin. Epidemiol., 1998,51, 1357-1365

Oddziaływanie na nerki PGI2 w korze i PGE2 w rdzeniu regulują nerkowy przepływu krwi Stosowanie NLPZ w sytuacji zmniejszonego przepływu (stres, hipowolemia, wiek podeszły, niewydolność nerek) zwiększa ryzyko upośledzenia funkcji nerek „Klasyczne” NLPZ hamując produkcję PGE2 i PGI2 zmniejszają perfuzję nerkową, co może prowadzić, do wystąpienia ostrej niewydolności nerek

renina-angiotensyna-aldosteron Selektywne blokery COX-2 - hamują izoenzym, który konstytutywnie wytwarzany jest w nerkach i odpowiada za: prawidłową gospodarkę wodno-elektrolitową oraz aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron Objawem niepożądanym obserwowanym podczas stosowania COX-2 blokerów są obwodowe obrzęki spowodowane retencją wody i sodu w ustroju.

Choroba NLPZ (iloraz szans) serca 0 0 1 0 + 1.6 + 0 2.5 + + 26 U 1113 pacjentów hospitalizowanych (w wieku > 76 r.ż) ( niewydolność krążenia  - (iloraz szans) Choroba NLPZ (iloraz szans) serca 0 0 1 0 + 1.6 + 0 2.5 + + 26 Page J., 2000

z chorobą nadciśnieniową „Hipertensyjny efekt” u pacjentów z chorobą nadciśnieniową „klasyczne” NLPZ i selektywne blokery COX-2 Hillis W.S., 2002. Powikłania zatorowo-zakrzepowe „klasyczne” NLPZ vs selektywne blokery COX-2 19 / 4029 chorych 45 / 4047 chorych FDA Advisory Committee, 2001

Oddziaływanie na hemostazę. ·      Oddziaływanie na hemostazę. . NLPZ działają antyagregacyjne na płytki krwi . NLPZ zwiększają ryzyko krwawień . Pochodne pyrazolonu mogą powodować trombocytopenię i agranulocytozę . „Klasyczne” NLPZ nie powinny być stosowane u pacjentów z zaburzeniami hemostazy, oraz w okresie okołoperacyjnym po zabiegach neurochirurgicznych (zwiększone ryzyko krwawienia w „zamkniętej - sztywnej” przestrzeni)

NLPZ czynniki ryzyka . Wiek powyżej 65 lat . Leczenie steroidami, lekami p. zakrzepowymi, diuretykami, inhibitorami ACE . Powikłania ze strony p.p. w wywiadzie . Nadciśnienie tętnicze, ZNK . Odwodnienie, niewydolność nerek

Metamizol (Pyralgina) Mechanizm główny - Ośrodkowe hamowanie syntezy prostaglandyn (blokowanie COX 3) Mechanizm drugoplanowy - Obwodowe hamowanie syntezy prostaglandyn (selektywne blokowanie COX 2) Działanie spazmolityczne i przeciwdrgawkowe - Hamowanie wychwytu zwrotnego adenozyny Campos i wsp. Eur. J. Pharm. 1999

Metamizol (Pyralgina) Ryzyko wystąpienia anemii aplastycznej - 0% Ryzyko wystąpienia agranulocytozy - 1,1/1 mln. Ryzyko wystąpienia reakcji uczuleniowej po podaniu metamizolu i.v. – związane nie z substancją, ale ze stabilizatorem. Kaufman Eur. J. Haematol. 1996

paracetamol (500 - 1000 mg) i.v. co 6 godz. metamizol (1-2 g, max. 6 g/dobę) i.v. co 8 godz. lub ketoprofen (50 mg ) i.v. co 6 godz. diklofenak (50 mg) p.o., p.r. co 8 godz. PARACETAMOL + NLPZ paracetamol (500 - 1000 mg) i.v. co 6 godz. +

NLPZ Paracetamol (redukcja zapotrzebowania na opioidy do 60 %) Wheatley, 1998 Paracetamol (redukcja zapotrzebowania na opioidy do 50 %) Peduto, 1998

Bezpieczne połączenie leków w okresie pooperacyjnym (do zabiegów o małym i średnim natężenu bólu) Paracetamol ( 2 - 4 g/dobę) + Metamizol ( 3 - 6 g/dobę) Tramadol (do 400 mg/dobę) Morfina (dawki ratunkowe: po 1-2 mg i.v.)

m m m d ENK CCK b MF CCK peptydów i anty-opioidowych CCK peptydów i anty-opioidowych Mechanizm działania opioidów A d C DRG ENK ENK m d SP CGRP EAA NKA EAA HIPERPOLARYZACJA m CCK b CCK MF droga rdzeniowo-wzgorzowa droga rdzeniowo-wzgorzowa

Klasyfikacja receptorów opioidowych  (MOR) OP3   (DOR) OP1  (KOR) OP2 Lambert DG Brritish Journal of Anaesthesia 1998 Heffernan&Rowbotham Clin Pain Manag 2003

Lokalizacja receptorów opioidowych zakręt kory obręczy jądra migdałowate róg tylny R.K. m, d, k obwodowe receptory opioidowe Opioidy podawane systemowo podawane do znieczulenia regionalnego

P. R. N. chory zaczyna odczuwać ból podanie leku choremu sedacja absorpcja leku uśmierzenie ból sedacja wzywa pielęgniarkę pielęgniarka przychodzi i rozpoczyna z chorym dyskusję nad koniecznością podawania leku przeciwbólowego przygotowanie iniekcji ( dawka często zmniejszana przez pielęgniarkę o 25 - 50 % ) podanie leku choremu

Ból P.R.N. & MSSA Sedacja Analgezja stężenie analgetyku MSSA 0 godz

STRATEGIA STOSOWANIA OPIOIDÓW Ustalenie dawki wysycającej “drogą miareczkowania poziomu bólu”- i.v. Uzyskanie MSSA i utrzymanie tego stężenia opioidu w surowicy krwi przez cały okres leczenia bólu. 1. CIĄGLY DOŻYLNY WLEW OPIOIDÓW 2. P C A, NCA

CIĄGŁY DOŻYLNY WLEW OPIOIDÓW Ustalenie dawki wysycającej podawać dożylnie 2 mg morfiny co 2-3 min. aż do istotnej redukcji poziomu bólu „Dawka wysycająca” - np. 12 mg morfiny i.v. w okresie 3 godzin eliminuje się 12mg/2 = 6 mg dawka morfiny warunkująca utrzymanie MSSA 2 mg / godz. i.v. (6 mg/3 godz)

MSSA wlew i.v. Ból analgetyk Sedacja 0 godz 2 godz 4 godz 6 godz Analgezja Ból analgetyk wlew i.v.

Incydentalne bóle przebijające w okresie pooperacyjnym P r z e d a w k o w a n i e w z g l ę d n e np. 1-2 mg morfiny i.v. Incydentalne bóle przebijające w okresie pooperacyjnym Podstawowy poziom pooperacyjnej analgezji

P. C. A. chory zaczyna odczuwać ból uśmierzenie bólu uruchamia system PCA infuzja leku wiązanie leku z receptorami

Ból Sedacja Analgezja 0 godz 2 godz 4 godz 6 godz 8 godz MSSA analgetyk MSSA

BÓL a1 m,d,k a2 M COX-y GABA NOS NMDA CCK opioidy NLPZ Adrenalina cytokiny CCK Ketamina dextrometorfan MgSO4 paracetamol NLPZ Baklofen Neostygmina opioidy klonidyna TCA proglumid BÓL PTFL a1 Adrenalina

a2 agonści L.P.D. S.I.A tramadol Zstępujące mech. kontroli bólu Jądro szwu wielkiego- 5-HT, Jądra pokrywy - neurony NA S.I.A tramadol L.P.D.

klonidyna Aktywacja NA - komponentu zstępującego układu antynocyceptywnego wywołuje analgezję alfa 2 agoniści “naśladując” NA pobudzają zstępujący układ antynocyceptywny klonidyna i.v. 4 mcg/kg (bolus) + wlew i.v. 2 mcg/kg/godz.

Antynocyceptywne działanie leków przeciwdepresyjnych Aktywacja zstępującego układu antynocyceptywnego poprzez:hamowanie zwrotnego wychwytu NA i/lub 5-HT w strukturach tego układu. Blokada kanałów jonowych dla Na+ Potencjalizacja analgezji opioidowej Antagonistyczne działanie na NMDA S.I.A

Antagoniści kompleksu NMDA Dekstrometorfan 45 mg x 3 p.o. Antagoniści kompleksu NMDA DRG A d C SP EAA NMDA Mg++ mGluR AMPA NK Ketamina dekstrometorfan 1 mg ketaminy + 1 mg MF (PCA-i.v.) 1-2 mcg/kg/min i.v. ( 72 godz.)

MgSO4 20 ml (0.5 mol.) i.v. przed zabiegiem operacyjnym DRG A d C SP EAA NMDA mGluR AMPA NK MgSO4 20 ml (0.5 mol.) i.v. przed zabiegiem operacyjnym wlew i.v. 2.5 - 5 ml/godz. (przez 48 godzin) 50 mg/kg i.v. przed operacją + wlew i.v. 8 mg/kg/godz. śródoperacyjnie

Ból pooperacyjny Analgezja przewodowa Nieopioidowe analgetyki (paracetamol, NLPZ) Opioidy podawane systemowo (i.v., p.o.) Analgezja przewodowa L.Z.M opioidy ko-analgetyki silny ból (VAS>4) łagodny ból (VAS<4) Ból pooperacyjny S k o j a r z o n a f a r m a k o t e r a p ia paracetamol, NLPZ, opioidy, ko-analgetyki)

W rdzeniu kręgowym: 70 % to receptory mi 24 % to receptory delta 6 % to receptory kappa

Opioidy mózg płyn m-r. róg tylny r. kręgowego żyły z.o. tętnice rdzeniowe róg tylny r. kręgowego lipidy z.o. miejsca wiązania niespecyficznego mózg krążenie systemowe żyły z.o. Opioidy płyn m-r.

fentanyl petydyna morfina

Zastosowanie mieszaniny opioidu i leku znieczulającego miejscowo nakładaniem się efektu przeciwbólowego zmianami konformacyjnymi w receptorach opioidowych, wywołanymi przez LZM Zastosowanie mieszaniny opioidu i leku znieczulającego miejscowo Synergizm leków w wywoływaniu analgezji . zmniejszenie dawek poszczególnych leków, . niższa częstość objawów niepożądanych (dla opioidów) . mniejszy wpływ na układ krążenia . wydłuża czasu analgezji

Zastosowanie mieszaniny opioidu i leku znieczulającego miejscowo (LZM) Zakładano cewnik z.o. na wysokości (Th12-L1) i stosowano wlew ciągły (5-10 ml/godz.) mieszaniny: bupiwakaina 1 mg/ml, + fentanyl 2 mcg/ml, + adrenalina 2 mcg/ml Zastosowanie mieszaniny opioidu i leku znieczulającego miejscowo (LZM) (u 9000 chorych po operacjach w zakresie nadbrzusza - 40.000 dni leczenia) Breivik H, 2002

Zahamowanie przewodnictwa neuronalnego bupiwakaina 2. Aktywacja układu opioidoergicznego fentanyl 3. Aktywacja układu NA-ergicznego (receptory -2) adrenalina 4. Aktywacja układu GABA-ergicznego (poprzez receptory -1)

O.A. Obwodowe receptory opioidowe egzogenne opioidy stres CRF IL-1 odczyn zapalny mastocyt makrofag limf.T limf.B Enk . End POMC,PENK mRNA Obwodowe receptory opioidowe m o.u.n. m, d, k DRG stres CRF m IL-1 egzogenne opioidy morfina tramadol DRG

„obwodowe” opioidy FNT ( 100 - 200 mcg) MF ( 1 - 5 mg) (blokada splotu ramiennego) MF ( 1 mg ) + 1% lidokaina ( ostrzykiwanie linii cięcia) „obwodowe” opioidy MF (0.5 - 6 mg), FNT (15 - 50 mcg) lub Petydyna (50 - 200 mg) (dostawowe podanie opioidów)

klonidyna Aktywacja NA - komponentu zstępującego układu antynocyceptywnego alfa 2 agoniści ( klonidyna ) “naśladując” NA pobudza zstępujący układ antynocyceptywny dostawowo: 150 mcg okołonerwowo: 2 mcg/kg + 0.25 - 0.5% bupi. klonidyna z.o. 100 - 900 mcg p.p. 150 - 300 mcg

Neostygmina 25 - 100 mcg p.p. 5 - 10 mcg/kg z.o. 500 mcg do LZM (blok. splotu ramiennego) (pooperacyjna analgezja - do 24 godz.) 500 mcg dostawowo (350 min pooperacyjnej analgezji) 25 - 100 mcg p.p. (u 20 - 60% chorych PONW) Lauretti G.R., Anesthesilogy, 1995 1 - 5 mcg p.p. + opioid p.p. (Wydłużenie 2x czasu trwania analgezji, brak PONW) Almeida R.A., Anesthesilogy, 2003

Przetrwały ból pooperacyjny Blokady profilaktyczne Zespół bólowy po torakotomii U 44% chorych przetrwały ból utrzymywał się jeszcze 30 miesięcy po operacji. Kalso E. Acta Anesth Scand. 2002 Dajczman E. Chest 1991 Ciągłe znieczulenie zewnątrzoponowe zmniejsza częstość występowania i stopień natężenia bólu. Cousins MJ. IASP Press 1999

Ból pooperacyjny A n a l g e z j a m u l t i m o d a l n a Nieopioidowe analgetyki (paracetamol, NLPZ) Opioidy podawane systemowo (i.v., p.o.) Analgezja przewodowa L.Z.M, opioidy, ko-analgetyki silny ból (VAS>4) łagodny ból (VAS<4) Ból pooperacyjny S k o j a r z o n a f a r m a k o t e r a p i a (paracetamol, NLPZ, opioidy, ko-analgetyki) Neuromodulacja TENS A n a l g e z j a m u l t i m o d a l n a ... analgezja z wyprzedzeniem, ciągła analgezja multimodalna, skojarzona farmakoterapia + techniki znieczulenia przewodowego...

Korzyści wynikające z leczenia bólu pooperacyjnego Względy humanitarne i etyczne Zmniejszenie częstości powikłań płucnych Wczesne uruchomienie Zmniejszenie częstości występowania zakrzepicy żylnej Poprawa odpowiedzi metabolicznej na uraz Zmniejszenie odpowiedzi układu krążenia na stres Skrócenie czasu pobytu w szpitalu (obniżenie kosztów leczenia)