Ewa Jaźwińska-Tarnawska Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Leki stosowane w chorobach układu krążenia: Inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne Ewa Jaźwińska-Tarnawska Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej

Inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA)

Inhibitory konwertazy angiotensyny – mechanizm działania Hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (85-90%) osoczowego tkankowego

Inhibitory konwertazy angiotensyny – mechanizm działania c.d. Hamowanie katabolizmu bradykininy: ↑NO, ↑ PGI2, ↑ PGE2.

Inhibitory konwertazy angiotensyny- leki Stosowane grupy leków: inhibitory konwertazy zawierające grupę sulfhydrylową (SH) (kaptopryl) proleki (enalapryl, kwinapryl, ramipryl, cilazapryl, fozynopryl, peryndopryl) inhibitory konwertazy o przedłużonym działaniu (enalapryl, lizynopryl)

Prolek Prolek - (ang. pro-drug) - to substancja o działaniu leczniczym, która rozwija w pełni swoje działanie dopiero w chwili, gdy ulegnie przemianom metabolicznym w organizmie, natomiast sama nie jest aktywna, lub jest wielokrotnie mniej aktywna od powstałej substancji.

Inhibitory konwertazy angiotensyny – wskazania nadciśnienie tętnicze niewydolność serca współistniejąca z nadciśnieniem -    nefropatia z białkomoczem, -    cukrzyca -    przerost mięśni komory lewej, -    niewydolność krążenia, -    zaburzenia lipidowe, -    przebyty zawał mięśnia serca z niską frakcją wyrzutu komory lewej

Inhibitory konwertazy angiotensyny –informacja użyteczna klinicznie: inhibitory konwertazy są najlepiej tolerowanymi lekami hipotensyjnymi przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami konwertazy lek moczopędny należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę proleki wymagają uczynnienia w wątrobie i dlatego później rozpoczynają działanie niż inhibitory konwertazy z SH.

Inhibitory konwertazy angiotensyny – niepożądane działania Związane z farmakologicznym działaniem leków: obniżenie ciśnienia tętniczego krwi – hipotensja niewydolność nerek: stężenia mocznika, kreatyniny zwiększenie stężenia potasu we krwi kaszel

Inhibitory konwertazy angiotensyny – niepożądane działania Nie związane z farmakologicznym działaniem IKA bezsenność, parastezje, bóle głowy, zmęczenie nudności wymioty, zaparcia, zaburzenia smaku zaczerwienienie skóry, obrzęk naczynioruchowy fetotoksyczne: wielowodzie, niewydolność nerek płodu, anuria

Inhibitory konwertazy angiotensyny – niepożądane działania Nie związane z farmakologicznym działaniem IKA zaburzenia hematologiczne: anemia aplastyczna (kaptopril), agranulocytoza (kaptopril, enalapril), trombocytopenia (kaptopril) reakcje nadwrażliwości: eozynofila, zapalenie pęcherzyków płucnych, toczeń rumieniowaty

Inhibitory konwertazy angiotensyny- niepożądane działania Objawy Częstość występowania Kaszel Niedociśnienie tętnicze Zawroty głowy Bóle głowy Osłabienie Pogorszenie czynności nerek Białkomocz Neutropenie Wysypka Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia smaku hiperkaliemia 10-20 do ok. 2,5 3,0 - 6,0 3,0 - 9,0 2,0 - 3,0 0,5 - 1,5 0,5 - 7,0 00,5 do 6,0 0,05 – 1,0 poniżej 3,0 1,0 – 4,0

Leki moczopędne

Budowa nefronu

Leki moczopędne- zastosowanie obrzęki sercowe, nerkowe, wątrobowe stany zatrzymania elektrolitów (sodu-napięcie przedmiesiączkowe; substancji azotowych – niewydolność wydzielnicza nerek) nadciśnienie (zmniejszenie ilości krwi krążącej) zatrucia w leczeniu niektórych postaci otyłości

Leki moczopędne- podział leki zwiększające wydalanie głównie wody – diuretyki leki zwiększające wydalanie soli mineralnych – sodu i chlorków - saluretyki

Leki moczopędne- podział w zależności od punktu uchwytu działania: leki o głównie nerkowym punkcie uchwytu zwiększają przesącz pierwotny i hamują wchłanianie zwrotne leki o głównie pozanerkowym punkcie uchwytu działania działają na koloidy krwi i tkanki, powodują hydremię

Leki moczopędne- podział leki o głównie nerkowym punkcie uchwytu metyloksantyny (teofilina, teobromina) związki rtęci – merkurofilina tiazydy – hydrochlorotiazyd diuretyki pętlowe – furosemid, kwas etakrynowy pochodne chinazoliny i indoliny – chlortalidon, indapamid, kwas tienylowy inhibitory anhydrazy węglanowej –acetazolamid pochodne tiazyny – chlorazanil surowce roślinne o działaniu moczopędnym

Leki moczopędne- podział leki o głównie pozanerkowym punkcie uchwytu działania krystaloidy – glukoza, octan potasu, mannitol, mocznik, izosorbit leki zakwaszające – chlorek amonowy, chlorek wapniowy wymienniki jonowe woda

Leki moczopędne - leki o głównie nerkowym punkcie uchwytu

Leki moczopędne -tiazydy hamują transport sodu i chloru w początkowym odcinku kanalika dystalnego nefronu, gdzie w warunkach fizjologicznych zwrotnemu wchłanianiu ulega 5-8% przefiltrowanego sodu. zastosowanie: obrzęki pochodzenia sercowego, nerkowego, wątrobowego, nadciśnienie samoistne i nerkowe, zespół napięcia przedmiesiączkowego mogą wywołać hipokaliemię (podaje się sole potasowe) początek działania po 2h i utrzymuje się 6-12h

Leki moczopędne - tiazydy przeciwwskazania: ostra niewydolność nerek z bezmoczem, śpiączka wątrobowa, zaburzenia elektrolitowe, ciąża; ostrożnie w cukrzycy i dnie moczanowej interakcje: nasilają działanie hipotensyjne guanetydyny, rezerpiny, metyldopy oraz środków zwiotczających kuraropodobnych działania niepożądane: uczulenie (pokrzywka, świąd), zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipernatremia), zaburzenia łaknienia, nudności, bóle głowy, hipotonia ortostatyczna, zapalenie trzustki preparaty: Hydrochlorotiazidum, Clopamid

Leki moczopędne - pochodne chinazoliny i indoliny związki o budowie heterocyklicznej (chinetazon, chlortalidon, metolazon, indapamid, kwas tienylowy) Chlortalidon hamuje wchłanianie zwrotne jonów sodu i chlorków w kanalikach bliższych zastosowanie: obrzęki sercowe, wątrobowe i nerkowe, nadciśnienie tętnicze działania niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zawroty i bóle głowy, reakcje uczuleniowe, zaburzenia układu krwiotwórczego przeciwwskazania: ostra niewydolność nerek z bezmoczem, śpiączka wątrobowa, uczulenie , ciąża i laktacja

Leki moczopędne - pochodne chinazoliny i indoliny c.d Indapamid pochodna 2-metyloindoliny hamuje zwrotne wchłanianie sodu w kanalikach bliższych oraz w korowej części kanalików dalszych hamuje transport jonów wapniowych w komórce mięśniowej, działa bezpośrednio rozkurczająco na naczynia w małej dawce działa silnie hipotensyjnie a słabo moczopędnie

Leki moczopędne - pochodne chinazoliny i indoliny c.d. Indapamid jest dobrze rozpuszczalny w tłuszczach, łatwo wiąże się z białkami osocza, okres półtrwania wynosi 14h zastosowanie: nadciśnienie samoistne, współistniejące z cukrzycą działania niepożądane: hipokaliemia, uczucie osłabienia, hipotonia ortostatyczna, reakcje uczuleniowe przeciwwskazania: ciąża, ciężka niewydolność wątroby, zaburzenia naczyniowe o.u.n

Leki moczopędne -pochodne chinazoliny i indoliny c.d. Kwas tienylowy związek p budowie zbliżonej do kwasu etakrynowego; zwiększa wydalanie kwasu moczowego; hamuje wchłanianie zwrotne jonów sodowych i zwiększa wydalanie moczanów stosowany w leczeniu choroby nadciśnieniowej u chorych ze skłonnością do zmniejszonego wydalania kwasu moczowego

Leki moczopędne- diuretyki pętlowe Furosemid sulfonamid o silnym działaniu moczopędnym głównie hamuje wchłanianie zwrotne sodu a w niewielkim stopniu potasu działa szybko (po wstrzyknięciu dożylnym po kilku minutach) najsilniejszy lek moczopędny

Leki moczopędne- diuretyki pętlowe Furosemid zastosowanie: obrzęki – obwodowe różnego pochodzenia, nadciśnienie, diureza wymuszona, obrzęk płuc oraz obrzęk mózgu działania niepożądane: jest mało toksyczny; może wywołać hipokaliemię odwodnienie, zagęszczenie krwi ze skłonnościami do zakrzepów; rzadko alergiczne reakcje skórne, biegunkę, zmniejszenie łaknienia, niekiedy hiperglikemię, hiperurykemie, hiponatremię, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśni, upośledzenie słuchu, leukopenie, trombocytopenię

Leki moczopędne- diuretyki pętlowe Furosemid interakcje: nasila działanie leków hipotensyjnych i środków zwiotczających, osłabia działanie leków przeciwcukrzycowych przeciwwskazania: bezmocz, niedrożność dróg moczowych, hipokaliemia, śpiączka wątrobowa, ciąża preparat: Furosemidum (p.o, i.v)

Leki moczopędne - diuretyki pętlowe Kwas etakrynowy powoduje zahamowanie wchłaniania zwrotnego sodu w pętli nefronu i kanalikach zastosowanie: obrzęki związane z niewydolnością krążenia, zespół nerczycowy, marskość wątroby działania niepożądane: jest toksyczny; wywołuje zaburzenia żołądkowo-jelitowe, drażni ścianę naczyń (stosuje się rozcieńczone roztwory), reakcje skórne, uszkodzenie słuchu (szum w uszach), zaburzenia elektrolitowe (odwodnienie, zasadowica, hipokaliemia, hipernatremia) przeciwwskazania: cukrzyca, ciąża, marskość wątroby

Leki moczopędne - diuretyki oszczędzające potas jest to grupa związków nie powodujących kaliurii; hamują wchłanianie zwrotne sodu w kanalikach dalszych Spironolakton związek steroidowy o budowie aldosteronu; działa antagonistycznie do aldosteronu; hamuje wchłanianie zwrotne sodu (zwiększa się wydalanie sodu i wody z moczem) zastosowanie: obrzęki, aldosteronizm działanie niepożądane: hiperkaliemia, zaburzenia rytmu serca, osłabienie siły mięśniowej, parestezje, ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania, wysypki, zaburzenia obrazu krwi przeciwwskazania: niewydonośc nerek, hiponatremia, ciąża, bezmocz preparat: Spironol (Verospiron) (p.o, i.v)

Leki moczopędne- diuretyki oszczędzające potas Triamteren pochodna pterydyny działa j.w. zastosowanie: obrzęki w przewlekłej niewydolności krążenia, choroby wątroby, zespół nerczycowy, nadciśnienie Amiloryd działa na dystalny odcinek kanalika nerkowego, zwiększa wydalanie sodu i chlorków oraz zmniejsza wydalanie potasu zastosowanie: obrzęki sercowe, nadciśnienie, marskość wątroby działania niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, suchość w jamie ustnej, hiperkaliemia, kurcze mięśniowe, splątanie, hipotonia ortostatyczna przeciwwskaznaia: hiperkaliemia, niewydolność nerek, ciąża, ostrożnie w cukrzycy

Leki moczopędne o pozanerkowym punkcie uchwytu działania

Leki moczopędne- niepożądane działania zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej zaburzenia hemodynamiczne zaburzenia przemiany węglowodanowej, purynowej, lipidowej, układu wewnątrzwydzielnczego zaburzenia krzepnięcia krwi, narządu słuchu, układu krwiotwórczego, układu immunologicznego

Leki moczopędne - niepożądane działania Diuretyki tiazydowe układ krążenia: podciśnienie ortostatyczne, niedokrwienie narządów (np. zawał kreski, ośrodkowego układu nerwowego - przejściowe) zaburzenia gospodarki wodno-elekrolitowej: stężenia potasu (zaburzenia rytmu serca) i cynku w organizmie, stężenia wapnia i sodu (obrzęki)

Leki moczopędne - niepożądane działania Diuretyki tiazydowe zaburzenia gospodarki lipidowej ( stężenia cholesterolu i trójglicerydów) zaburzenia gospodarki węglowodanowej (cukrzyca - dysregulacja) ponadto: fotodermatozy, fofoalergie, toczeń rumieniowaty, toksyczna martwica skóry, zapalenia naczyń

Leki moczopędne - niepożądane działania Furosemid hipokliemia hiponatremia hipomagnezemia zasadowica nieoddechowa objawy nietolerancji węglowodanów hipertriglicerydemia, CholC, LDL, VLDL hipowolemia reakcje alergiczne: pokrzywka, ostre śródmiąższowe zapalenie nerek ototoksyczność

Leki moczopędne - niepożądane działania Spironolakton - oszczędzajacy potas zaburzenia endokrynne: działanie antyandrogenne mężczyźni: - ginekomastia - obniżenie libido - impotencja - oligospermia kobiety: - powiększenie gruczołów piersiowych - zaburzenia miesiączkowania (zbyt częste lub rzadkie miesiączki, brak miesiączki) hiperpotasemia

NADCIŚNIENIE TĘTNICZE

Wpływ ciśnienia tętniczego na ryzyko sercowo-naczyniowe Udar mózgu obniżenie ciśnienia rozkurczowego już o 5 mmHg powoduje zmniejszenie tego zagrożenia o 35-40% Choroba wieńcowa Niewydolność serca i choroby nerek -u chorych na nadciśnienie ryzyko wystąpienia niewydolności serca jest 6-krotnie większe niż u osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym Nawracające incydenty sercowo-naczyniowe Ciśnienie tętna i podatność tętnic

Strategia leczenia Plan ten powinien uwzględniać: monitorowanie ciśnienia tętniczego i innych czynników ryzyka zmiany stylu życia w celu obniżenia ciśnienia tętniczego i kontroli pozostałych czynników ryzyka leczenie farmakologiczne w celu obniżenia ciśnienia tętniczego, kontroli pozostałych czynników ryzyka i towarzyszących stanów klinicznych

Strategia leczenia Zmiany stylu życia powinno się wdrożyć zawsze, gdy istnieje taka potrzeba, u wszystkich pacjentów, także tych, którzy wymagają leczenia farmakologicznego Zmiany stylu życia: zaprzestanie palenia tytoniu, zmniejszenie masy ciała, ograniczenie spożycia alkoholu, zmniejszenie spożycia soli kuchennej kompleksowe zmiany diety czynniki psychologiczne i stres

Cele leczenia hipotensyjnego Skuteczne obniżenie ciśnienia krwi Przywrócenie prawidłowej struktury serca i naczyń Korekcja innych czynników ryzyka Korzystny wpływ na choroby współistniejące

Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego W leczeniu nadciśnienia tętniczego stosuje się 6 głównych grup leków: leki moczopędne, -blokery, antagoniści wapnia, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), sartany antagoniści angiotensyny II i -blokery.

Zasady leczenia farmakologicznego Zasady te obejmują: rozpoczęcie leczenia od najmniejszych dostępnych dawek leków, w celu zminimalizowania działań niepożądanych stosowanie leków w odpowiednich połączeniach w celu osiągnięcia maksymalnego efektu hipotensyjnego przy minimalnych działaniach niepożądanych stosowanie długo działających leków hipotensyjnych, zapewniających 24-godzinną skuteczność przy podawaniu raz na dobę

Rozpoczęcie leczenia farmakologicznego W grupie dużego lub bardzo dużego ryzyka leczenie farmakologiczne należy rozpocząć w ciągu kilku dni, gdy powtarzane pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzą rozpoznanie. W grupie średniego lub małego ryzyka rozpoczęcie leczenia farmakologicznego zależy od: przedyskutowania z chorym preferowanych strategii leczenia stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego, uzyskanego dzięki zmianom stylu życia stopnia kontroli innych czynników ryzyka możliwości systemu opieki zdrowotnej w danym kraju

Skuteczne połączenia leków diuretyk i -bloker diuretyk i inhibitor ACE (lub antagonista angiotensyny II) antagonista wapnia (z grupy dihydropirydyn) + -bloker antagonista wapnia i inhibitor ACE -bloker i -bloker

Nadciśnienie tętnicze łagodne – diuretyki tiazydowe, inhibitory konwertazy, angiotensyny lub leki -adrenolityczne oraz leki kojące

Nadciśnienie tętnicze umiarkowane – diuretyki tizydowe i -blokery, pochodne inhibitory konwertazy angiotensyny oraz sartany i blokery kanału wapniowego

Nadciśnienie tętnicze ciężkie diuretyki tiazydowe, -adrenolityki, poch. hydrazynoftalazyny, prazosyna, klonidyna, metyldopa, blokery kanału wapniowego, sartany antagoniści receptora angiotensyny

NIEDOCIŚNIENIE

Niedociśnienie Hipotonia (niedociśnienie) - obniżenie ciśnienia tętniczego krwi poniżej 100 mmHg ciśnienia skurczowego lub 60 mmHg ciśnienia rozkurczowego. Problem dotyczy około 15% społeczeństwa.

Niedociśnienie pierwotne Jest to najczęstsza postać niedociśnienia: o nieznanym pochodzeniu utrzymująca się przewlekle występująca częściej u osób szczupłych skłonność częściowo dziedziczna.

Niedociśnienie ortostatyczne Hipotonię ortostatyczną można rozpoznać wtedy, gdy zmiana pozycji ciała z leżącej na stojącą powoduje spadek ciśnienia skurczowego o 4 kPa (30 mmHg) lub ciśnienia rozkurczowego o 1,33 kPa(10 mmHg).

Niedociśnienie ortostatyczne powstaje w wyniku zaburzeń regulacji ciśnienia przy gwałtownym wstawaniu lub długim staniu krew gromadzi się poniżej serca, co zmniejsza ilość tłoczonej przez nie krwi jest najczęstszą przyczyną omdleń u osób z nadciśnieniem dotyczy 5% osób powyżej 70 lat i 10% powyżej 80. odsetek ten jest większy u cierpiących na choroby krążenia i cukrzycę. zwiększa 2 razy ryzyko zgonu po 70 roku życia. u około 50% chorych występuje osłabienie funkcji poznawczych.

Inne wskazówki dotyczące hipotonii ortostatycznej ciśnienie w pozycji leżącej jest zawsze wyższe od ciśnienia w pozycji stojącej; aktywność fizyczna zwiększa objawy hipotonii ortostatycznej, warto pamiętać, że regularny, umiarkowany wysiłek fizyczny poprawia tolerancję hipotonii ortostatycznej; odwodnienie organizmu nasila objawy hipotonii ortostatycznej; ustąpienie objawów można uzyskać zakładając nogę na nogę; zaleca się stosowanie pończoch uciskowych na kończyny dolne lub brzuch; kofeina podnosi ciśnienie tętnicze krwi.

Niedociśnienie wtórne Występujące jako powikłanie innych chorób: układu krążenia, neuropatii autonomicznej (uszkodzenia wegetatywnego układu nerwowego) np. w chorobie Parkinsona niedoczynności kory nadnerczy (choroba Addisona) płata przysadki mózgowej tarczycy infekcji cukrzycy zmniejszenia ilości krążącej krwi (z powodu krwawienia lub odwodnienie) przedawkowania leków hipotensyjnych skutek uboczny lewodopy i agonistów receptorów dopaminergicznych podawanych w chorobie Parkinsona nadużycia alkoholu w wyniku długotrwałego leżenia u przewlekle chorych, kiedy dochodzi do rozluźnienia naczyń krwionośnych

Niedociśnienie- objawy zwiększona senność osłabienie zaburzenia koncentracji bóle głowy zawroty głowy i mroczki przed oczami szum w uszach nastroje depresyjne wewnętrzny niepokój ziębnięcie rąk i stóp ból karku w pozycji stojącej temperatura poniżej 36-37

Niedociśnienie- postępowanie niefarmakologiczne picie dużej ilości płynów (2-2,5 l/dobę) zwiększenie ilości spożywanej soli (10-20 g/dzień) unikanie obfitych posiłków regularna aktywność fizyczna prysznic na przemian ciepłą i zimną wodą kofeina (do 400 mg na dobę; kobiety w ciąży - do 300 mg).

Niedociśnienie- postępowanie niefarmakologiczne niketamid (do 1500 mg na dobę) działa pobudzająco na OUN, szczególnie na ośrodek oddechowy i naczynioworuchowy. krótkotrwale i nieznacznie podnosi ciśnienie tętnicze krwi. mechanizm działania jest wielokierunkowy, częściowo oparty o antagonizm receptorów GABA-A. występuje pod nazwą handlową Cardiamidum (kardiamid). zawierają go także preparaty złożone, np. Cardiamid-Coffein (niketamid, kofeina, strychnina) oraz Glucardiamid (niketamid, glukoza)

Niedociśnienie- postępowanie niefarmakologiczne strychnina blokuje synapsy hamujące, co w efekcie wzmaga pobudzenie neuronów rzadko stosowana w lecznictwie (dawka 0,25–3 mg) pod postacią azotanu, jako środek pobudzający w zaburzeniach krążenia, oddychania i osłabienia. ułożenie głowy kilkanaście cm powyżej poziomu stymuluje uwalnianie reniny i zmniejszanie produkcji moczu siedzenie z nogą założoną na nogę, noszenie pończoch uciskowych lub elastycznych bandaży uciskowych. Zmniejsza to ilość krwi zalegającej w nogach.

Niedociśnienie- postępowanie farmakologiczne Leczenie farmakologiczne stosuje się w przypadku niedociśnienia ortostatycznego i pierwotnego, gdy postępowanie niefarmakologiczne nie przynosi zadowalających rezultatów.

Niedociśnienie- postępowanie farmakologiczne fludrokortyzon - glikokortykosteroid zatrzymujący sód, mający działanie mineralokortykoidów efedryna metylofenidat fenylopropanolamina midodryna

Fludrokortyzon aktywność jako mineralokortkoidu jest około 100 razy większa niż aldosteronu, jako glikokortykosteroidu 10-20 razy większa od kortyzonu. do zwalczania objawów hipotonii wystarczają niewielkie dawki w pierwszych dniach lub tygodnia od podania pierwszej dawki dochodzi do retencji sodu i zwiększenia objętości osocza.

Midodryna jest wybiórczym agonistą receptorów alfa-adrenergicznych. receptory te występują w dużej ilości w okolicy dna pęcherza, szyi pęcherza, cewki sterczowej i w mięśniówce stercza. następstwem pobudzenia tych receptorów jest skurcz obecnych w wymienionych narządach mięśni gładkich jej skuteczność w leczeniu hipotonii ortostatycznej udowodniono w prospektywnych badaniach klinicznych z grupą placebo.

Midodryna- działania niepożądane nadciśnienie tętnicze w pozycji leżącej, parestezje lub świąd (głównie w obrębie głowy), uczucie zimna i jeżenie się włosów. niezbyt często występuje bradykardia, tachykardia i kołatanie serca, nudności, niestrawność, zgaga, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej bądź zatrzymanie moczu i zaburzenia jego oddawania oraz bóle głowy, niepokój, pobudliwość i rozdrażnienie do rzadko występujących objawów niepożądanych należy zaburzenie rytmu pochodzenia komorowego.