LEKI O DZIAŁANIU PRZECIWWIRUSOWYM

Leki przeciwwirusowe-podział wg mechanizmu działania Leki bezpośrednio wpływające na wirusa: wiruicydy Leki hamujące replikację wirusa na poziomie komórkowych: leki antywirusowe Leki modyfikujące odpowiedź gospodarza: immunomodulatory

WIRIUCYDY PREPARATY: -detergenty -organiczne rozpuszczalniki: estry, chloroform, UV METODY: inaktywacja fotodynamiczna, krioterapia, laseroteraplia

Leki przeciwwirusowe Etapy cyklu replikacyjnego wirusów = mechanizm działania większości leków przeciwwirusowych.

Etapy cyklu replikacyjnego wirusów 1) Adsorbcja-proces przylegania wirusów do powierzchni komórki poprzez połączenie za specyficznym receptorem 2) Penetracja-proces wnikania wirusów do komórki po jego uprzednim połączeniu się z receptorem 3) Odpłaszczanie wirusa-uwolnienie materiału genetycznego

Etapy cyklu replikacyjnego wirusów 4) Produkcja białek wczesnych-potrzebnych do replikacji genomu wirusa i modyfikujących metabolizm komórki 5) Replikacja genomu- różne mechanizmy zależne od rodzaju wirusa 6) Produkcja białek późnych –na podstawie nowopowstałych genomów 7) Składanie wirionów- tworzenie nukleokapsydów

LEKI IMMUNOMODULUJĄCE Zwiększają odpowiedź immunologiczną gospodarza np. egzogenne przeciwciała tymozyna szczepionki terapeutyczne

Leki hamujące replikację wirusów-na etapie adsorbcji i penetracji 1) inhibitory wejścia/fuzji np. enfuvirtide (Fuzeon)- blokuje łączenie wirusa HIV i cząsteczką CD4 2) inhibitory koreceptorów np. maraviroc (Selzentry)-blokuje łączenie wirusa HIV z koreceptorem CCR5

Leki hamujące replikacja wirusów-na etapie procesu odpłaszczania Amantadyna (Viregyt K) Rimantadyna (Flumanide) Amantadyna-lek lizozymotropowy-wpływa na kanał jonowy M2 w aparacie Golgiego odpowiedzialny za aktywację wirusa (przed jego uwolnieniem w komórce) Działa na wirusa grypy typu A Niewielki efekt terapeutyczny

Enzymy replikacyjne wirusów: 1) Polimeraza kwasów nukleinowych Leki hamujące replikację genomu wirusów- poprzez hamowanie enzymów koniecznych w cyklu namnażania wirusów Enzymy replikacyjne wirusów: 1) Polimeraza kwasów nukleinowych 2) Proteaza (retrowirusy) 3) Integraza (retrowirusy) 4) Neuraminidaza (ortomyksowirusy)

Inhibitory odwrotnej transkryptazy Nukleozydowe NRTI Nukleotydowe NtRTI Nienukleozydowe NNRTI Odwrotna transkryptaza bierze udział w procesie transkrypcji wiruswego RNA na DNA. Leki z grupy NRTI/NtRTI współzawodniczą z naturalnymi nukleozydami o specyficzne miejsce wiązania na odwrotnej transktryptazie. Zablokowanie przez NRTI odwrotnej transktyptazy hamuje dalszą budowę DNA. NNRTI wiążą się bezpośrednio z odwrotną transkryptazą, hamując zdolność odwrotnej transkryptazy do dodawania nowych nukleotydów do nowopowstałego łańcucha DNA.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Zidovudine AZT „ Retrovir” Emtricitabine FTC „Emtriva” Lamivudine 3TC „Epivir” Didanosine ddI „Videx” Stavudine d4T „Zerit” Abacavir ABC „Ziagen”

Nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NtRTI) Tenofovir TDF ,,Viread”

Nienukleozydowe inhibirory odwrotnej transktyptazy newirapina NVP (Viramune) efavirenz EVF (Stocrin) rilpiwiryna RPV (Edurant) etraviryna ETV (Intelence)

Inhibitory odwrotnej transkryptazy stosowane w leczeniu zakażenia HBV NRTI: NtRTI Entekawir (Baraclude) Tenofovir (Viread) Emtrycytabina Adefovir (Hepsera) Lamiwudyna (Zeffix) Clewudyna Telbivudyna (Tyzeca)

Inhibitory integrazy HIV (integracja wirusowego DNA z jądrowym DNA): Leki hamujące replikację genomu wirusów- poprzez hamowanie enzymów koniecznych w cyklu namnażania wirusów Inhibitory integrazy HIV (integracja wirusowego DNA z jądrowym DNA): - raltegravir (Isentress) - elvitegravir Inhibitory protezy HIV (hamują rozszczepianie proteolityczne dużych poliprotein Gag-Pol na białka strukturalne i enzymy wirusowe tj. odwrotna transkryptaza, integraza, proteaza).

Inhibitory proteazy HIV ( PI ) Saquinavir SQV „Invirase” Indinavir IDV „Crixivan” Atazanavir ATV „Reyataz” Fosamprenavir FPV „Telzir” Ritonavir RTV „Norvir” Lopinavir LPV „Kaletra” Tipranavir TPV „Aptivus” Darunavir DRV „Prezista”

Leki hamujące replikację genomu wirusów- Inhibitory enzymów cyklu replikacyjnego HCV Inhibitorami specyficznych enzymów HCV: – NS3-4A proteazy serynowej (Boceprevir ,,Victrelis”, Telprevir ,,Incivo”) NS5B RNA polimerazy (badania kliniczne) NS3-4A proteaza HCV rozszczepia poliproteiny HCV uwalniając białka HCV niezbędne do jego replikacji. Zastosowanie w trójlekowej terapii (Peg IFN/RBV/Boc lub Tel) poprawa SVR do 66% w genotypie 1.

Inhibitory neuraminidazy Neuramidaza wirusowa powoduje uwolnienie kwasu sialinowego z powierzchni komórki powodując uwalnianie cząsteczki wirusowej. Po zahamowaniu neuraminidazy hemaglutyniny wirusa grypy przyklejają nowe cząsteczki wirusa do kwasu sialinowego na powierzchni komórki powodując zbijanie się wirusa grypy, uniemożliwiając opuszczenie zakażonej komórki. Oseltamivir - TAMIFLU Zanamivir - Relenza

Tamiflu-oseltamivir Aktywny wobec wirusów grypy typu A i B Rekomendowany przez WHO w leczeniu i profilaktyce ptasiej i świńskiej grypy Rejestracja od 1 roku życia Dwie postaci: kapsułki po 75 mg - 10 kapsułek zawiesina 12mg/ml - op.100 ml

Dawkowanie Tamiflu w leczeniu grypy < 15 kg - 30 mg 2xdziennie > 15kg do 23 kg - 45 mg 2xdziennie > 23kg do 40 kg - 60 mg 2xdziennie > 40kg - 75 mg 2xdziennie

Zanamivir-Relenza Aktywny wobec wirusa grypy Słaba biodostępność RELENZA ( proszek do inhalacji ) – stosowany jedynie w postaci inhalacji

Inhibitory dojrzewania Bevirinat (lek w badaniach klinicznych)-blokuje dojrzewanie HIV poprzez hamowanie ostatniego etapu powstawania białka GAG. Powstałe wiriony są defektywne, nie mają zdolności zakażania innych komórek.

Leki przeciwwirusowe Największą grupę leków przeciwwirusowych stanowią analogi naturalnych nukleozydów. Większość z nich to proleki, które stają się aktywne po fosforylacji przez kinazy białkowe wirusów.

SYNTETYCZNE ANALOGI GUANOZYNY ACYKLOWIR GANCYKLOWIR RYBAWIRYNA

ACYKLOWIR Analog dezoksyguanozyny Aktywny wobec wirusów: HSV, VZV, CMV, EBV Wchodzi w reakcję z polimerazą DNA wirusa, powoduje jej zablokowanie Łatwo przenika do tkanek w tym OUN, wydalany jest przez nerki Zahamowanie replikacji wirusa

Zastosowanie kliniczne ACIKLOVIRU Zakażenia wirusem ospy wietrznej (VZV) i półpaśca (VZV) oraz zakażenia skóry i błon śluzowych wirusem opryszczki (HSV 1 i 2) (także opryszczka narządów płciowych).  Stosowany w leczeniu opryszczkowego zapalenia mózgu.

Acyclowir-dawkowanie W ospie wietrznej dorośli i dzieci > 40 kg 800 mg 4 x/dobę przez 5 – 7 dni, dzieci młodsze: 80 mg/kg/dobę doustnie W półpaścu dorośli 800 mg co 4 godziny(5x/dobę ) przez 7 dni doustnie W opryszczce wargowej dorośli 200 mg co 4 godziny (5x/dobę przez 5 - 10 dni ) doustnie W opryszczkowym zapaleniu mózgu 10mg/kg m.c. co 8 godzin wlew dożylny

ACYKLOWIR ZOVIRAX fiolki 0,250 i 0,500 tabl. 0,2 0,4 0,8 , zawiesina doustna: 0,2 i 0,4/5ml, ACIX fiolki 0,250 0,500 HERPESIN tabl. 0,200 0,400 mg fiolki 0,250 HEVIRAN tabl.0,2 0,4 i 0,8 ANTIVIR tabl.0,2,

ACYKLOWIR Acyclovir - 3% maść do oczu, Cusiviral - 3% i maść do oczu, Virolex - 3% maść do oczu, Zovirax - 3 % maść do oczu

ACYKLOWIR Antivir – 5% krem, Awirol - 5% krem, Cusiviral - 5% krem, Virolex - 5% krem, Zovirax - 5% krem

Immunoglobulina przeciw wirusowi VZV VARITECT Ampułki po 5 ml, 20 ml i 50 ml Dawkowanie: profilaktycznie 1 ml /kg mc, leczniczo 2 ml / kg mc

GANCYKLOWIR Nukleozydowy syntetyczny analog guaniny Aktywny wobec wirusa CMV

Gancyklowir Ze względu na znaczną toksyczność stosowany jest jedynie u chorych z obniżoną odpornością: W ciężkich zakażeniach CMV: zapalenie siatkówki zapalenie płuc zapalenia przewodu pokarmowego zakażeniu CMV w AIDS

GANCYKLOWIR Preparaty : CYMEVENE (fiolki 0,5, kaps.0,25) CYMEVEN (fiolki 0,5 ) CYMEVAN(flakony 0,5 ) CYTOVENE, VALCYTE( iv i po,implanty doszklistkowe )

GANCYKLOWIR - dawkowanie 5 mg/kg mc 2 x na dobę przez 14 -21 dni we wlewie dożylnym co najmniej przez 1 godzinę (stężenie leku nie większe niż 10 mg/ml ) Leczenie podtrzymujące (dorośli ) doustnie 3 x 1 g lub 6 x 500 mg

Przeciwwskazania Nadwrażliwość na gancyklowir Nie zaleca się stosowania w przypadku znacznej neutropenii (liczba granulocytów <500/ml), małopłytkowości (<25 000/ml) Ostrożnie podawać chorym z niewydolnością nerek (konieczne jest zmniejszenie dawki) W badaniach przedklinicznych wykazano działanie teratogenne i karcinogenne; gancyklowir hamuje również spermatogenezę i upośledza płodność Ostrożnie u osób w podeszłym wieku

Działania niepożądane Uszkodzenie szpiku: neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, eozynofilia Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zapalenie trzustki Zaburzenia neurologiczne (drgawki, bóle głowy) i psychiczne Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika, zwiększenie aktywności LDH i AST, ALT, FA, hipopokaliemia,hiponatremia,hipoglikemia, kwasica Zab. rytmu serca, duszność

Immunoglobulina przeciw CMV CYTOTECT Głównie IgG, śladowe IgA i IgM fiolki: 1g/10 ml, 2g/20 ml, 5g/50 ml Podaje się we wlewie doż., maksymalna dawka jednorazowa 150 mg/kg m.c.

Rybawiryna Analog guanozyny Niekompetytywny inhibitor RNA polimerzy in vitro Aktywna wobec wirusów RNA (HCV, RSV wirusy wywołujące gorączki krwotoczne) Nie wykazuje aktywności p-HCV w monoterapii

Dawkowanie rybawiryny Masa ciała pacjenta(kg) Dawka dobowa Rybawiryny Ilość kapsułek 200mg < 75 1000 mg 5 ( 2 rano,3 wieczorem) >75 1200 mg 6 (3 rano, 3 wieczorem )

INTERFERONY Są to małocząsteczkowe glikoproteiny wytwarzane przez komórki organizmu zakażonego wirusem. INTERFERONY α ß Ύ

Interferony Działanie: wspomagają rozpoznawanie antygenów wirusowych, zwiększają aktywność komórek T, NK i makrofagów. Hamują replikację wirusa w zakażonej komórce. Działanie: przeciwwirusowe immunomodulacyjne antyproliferacyjne

INTERFERONY charakterystyka W leczeniu zakażenia HCV mają zastosowanie: Rekombinowane IFN alfa (różniące się składem aminokwasów) Pegylowane IFN alfa ( zawierające rekombinowane IFN alfa, różniące się wielkością cząsteczki pegylującej) Naturalne IFN alfa z ludzkich leukocytów

Interferony pegylowane Peg IFN alfa: alfa2a z cząsteczką Peg o wielkości 40kD(metabolizm wątrobowy) (PEGASYS) PegIFN alfa: alfa2b z cząsteczką Peg o wielkości 12 kD (wydalanie przez nerki) (PEGINTRON)

PEGINTRON 50, 80,100, 120,150 µg/0,5 ml Dawkowanie 1x w tyg.podskórnie, w monoterapii : 0,5 lub 1,0µg/kg/tydzień terapia skojarzona: 1,5µg/kg/tydzień

PEGASYS peginterferon α-2a Roche 1 ampułkostrzykawka zawiera 135 µg lub180 µg peginterferonu alfa2a w 0,5 ml roztworu do wstrzyknięć (podskórnie w skórę brzucha lub uda )

Rybawiryna (Copegus, Rebetol) Należy podawać rano i wieczorem z posiłkiem Nie stosować w monoterapii Stosować zawsze w skojarzeniu z peginterferonem α albo interferonem alfa

Działnia niepożądane w leczeniu skojarzonym (PegIFN i RBV) Odczyn w miejscu podania Ból głowy, gorączka,objawy grypopodobne Zmniejszenie masy ciała Depresja, myśli samobójcze,drażliwość, bezsenność, niepokój, zaburzenia koncentracji Łysienie, świąd, suchość skóry Niedoczynność lub nadczynność tarczycy Niedokrwistość, leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia

Leczenie zakażeń HCV Wskazania Chorzy z ostrym i przewlekłym zapaleniem wątroby t. C oraz wyrównaną marskością wątroby. Chorzy z pozawątrobowymi objawami zakażenia HCV.

Leczenie ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu C MONOTERAPIA INTERFERONY naturalne (Alfaferon ) INTERFERONY rekombinowane ( IFN α 2a – Roferon, IFN α 2b Intron A ) INTERFERONY pegylowane

Leczenie przewlekłego wirusowega zapalenia wątroby typu C Standardem jest terapia skojarzona : IFN α pegylowany i Rybawiryna

Leczenie PZWC Terapia trójlekowa: IFN alfa pegylowany Rybawiryna Inhibitory proteazy HCV:TELAPREVIR BOCEPREVIR

PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA LECZENIA SKOJARZONEGO Ciąża, karmienie piersią Choroba psychiczna istniejąca lub w wywiadzie, ciężka depresja, próby lub skłonności samobójcze Ciężka choroba serca w wywiadzie Przewlekła niewydolność nerek lub klirens kreatyniny <50 ml/min Choroby autoimmunologiczne Zdekompensowana marskość wątroby Choroby tarczycy nie poddające się konwencjnalnemu leczeniu Padaczka i inne zaburzenia czynności OUN

Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B Głównym celem terapii– uzyskanie trwałego zaniku HBV-DNA i następnie eliminacja HBsAg aby zapobiec marskości wątroby i pierwotnemu rakowi wątroby

Leki zarejestrowane do leczenia HBV Interferon rekombinowany alfa 2a i alfa 2b Interferon pegylowany (PegIFN) alfa 2a Analogi nukleozydowe i nukleotydowe: ADEFOWIR ENTEKAWIR LAMIVUDINA TELBIWUDYNA TENOFOWIR