Leczenie dzieci zakażonych HIV. Rekomendacje PTN AIDS. Magdalena Marczyńska Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego AM w Warszawie Oddział XI SPZOZ Wojewódzkiego Szpitala Zakaźnego w Warszawie

W Polsce leczonych jest 109 dzieci, 66 (60,5%) w Klinice Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego AM w Warszawie. Od 1987 r. w Klinice leczono 80 dzieci.

Leki dostępne dla dzieci NRTI: Retrovir (ZDV), 3TC (lamivudyna), Videx (DDI), Zerit (D4T), Ziagen (ABC), Emtriva (FTC) - dostępne w formie roztworu, zawiesiny dla dzieci Hivid (DDC) tabletki, tylko > 13 r. ż. NtRTI : Viread (TDF) >2 r.ż., tabletki można kruszyć. NNRTI : Viramune (NVP) – zawiesina, tabletki, Stocrin (EFV) > 3 r.ż.

Leki dostępne dla dzieci PI : Viracept (NFV) – zawiesina, tabletki (wyższe dawki niż dla młodzieży i dorosłych!); Kaletra (LPV/r) – syrop i kapsułki, tabletki nie podzielne. Norvir (RTV) tylko do wzmacniania ; Crixivan (IDV) > 2 r.ż., dla dzieci, które mogą łykać kapsułki, Aptivus (TPV)- dla dzieci z wielolekową opornością; Agenerase (APV)/Lexiva (f-APV) i Reyataz (ATV) > 4 r.ż., Invirase/Fortovase (SQV) >16 r.ż. Inhibitory Fuzji : Fuzeon (T-20)- od 6 r.ż.

1x /dobę mogą być stosowane : VidexEC , 3TC, Ziagen, Emtriva, Viread, Stocrin (na noc), Reyataz Kaletra (?)

Nie należy stosować łącznie ZDV+ D4T (antagonizm), D4T + DDI (toksyczność), 3TC+FTC (~te same leki), EFV+NVP, ATV+IDV –(hyperbilirubinemia), APV lub f-APV + LPV/r (poziomy obu leków), APV + f-APV (~te same leki).

Uwaga na łączne stosowanie TDF+DDIEC (poziom DDI) EFV + IDV (poziom IDV) EFV+LPV/r (poziom LPV) EFV+RTV (poziom obu leków) EFV+ APV (poziom APV) EFV+ ATV (poziom ATV) EFV + SQV (poziom SQV) NVP + LPV/r (poziom LPV) NVP + IDV (poziomIDV) NVP+SQV (poziom SQV) NFV + SQV (poziom NFV)

Wskazania do rozpoczynania leczenia antyretrowirusowego u dzieci zakażonych HIV oparte są o klasyfikacje CDC i WHO dla regionu Europy.

1. Stopień zaawansowania klinicznego Klasyfikacja kliniczna zaawansowania zakażenia HIV u dzieci – wg WHO dla rejonu Europy 1. Stopień zaawansowania klinicznego Bez objawów Powiększenie węzłów chłonnych

2. Stopień zaawansowania klinicznego powiększenie wątroby i śledziony nawracające owrzodzenia jamy ustnej powiększenie ślinianek grzybica paznokci brzeżny rumień dziąseł grudkowa wysypka ze świądem półpasiec nawracające/przewlekłe infekcje górnych dróg oddechowych LIP bez hipoksji małopłytkowość (<50 tys./mm3) trwająca > miesiąc

3. Stopień zaawansowania klinicznego średniego stopnia niedożywienie nie odpowiadające na standardową terapię przewlekła biegunka (14 dni) przewlekła gorączka (przerywana lub stała, przez  1 miesiąc) gruźlica płuc kandydoza jamy ustnej (w wieku > 30 dni) leukoplakia włochata j.ustnej ostre martwicze, wrzodziejące zapalenie j.ustnej /periodontitis  2 w ciągu 2 lat ciężkie bakteryjne zap.płuc (> 6 m.ż.) rozsiany mięczak zakaźny rozsiane zakażenie HPV

3. stopień zaawansowania klinicznego cd 3. stopień zaawansowania klinicznego cd. (rozpoznania wymagające potwierdzenia testami diagnostycznymi) LIP + hipoksja przewlekłe zmiany w płucach związane z HIV (w tym rozstrzenie oskrzeli) niedokrwistość (Hb <8g/dL) trwająca>1 mies. i/lub neutropenia (<1000/mm3)

4. stopień zaawansowania klinicznego (rozpoznania na podst. obj 4. stopień zaawansowania klinicznego (rozpoznania na podst. obj. klinicznych lub prostych badań) Zespół wyniszczenia Pneumocystozowe zapalenie płuc Nawracające ciężkie zakażenia bakteryjne (z wyjątkiem zapalenia płuc) Przewlekła opryszczka (trwająca>1 mies.) Gruźlica pozapłucna Mięsak Kaposiego Kandydoza przełyku Toksoplazmoza OUN HIV encephalopatia

4. stopień zaawansowania klinicznego (rozpoznania wymagające testów potwierdzenia) CMV retinitis lub narządów wewn. poza : wątrobą, śledzioną, węzłami chł. (>1 m.ż) Kryptokokoza pozapłucna Kandydoza tchawicy, oskrzeli lub płuc Uogólniona grzybica Kryptosporidioza

4. stopień zaawansowania klinicznego (rozpoznania wymagające testów potwierdzenia) Uogólnione niegruźlicze mykobakteriozy HSV zmiany narządowe Chłoniak pierwotny OUN lub B-komórkowy NHL Postępująca wieloogniskowa leukoencephalopatia (PML) HIV kardiomiopatia HIV nefropatia

Klasyfikacja immunologiczna (WHO) Stan immunologiczny Wiek Do 12 mies. CD4 [%] 13-59 mies. 5 lat CD4 [kom/mm3] 1. Bez niedoboru odporności >35% >25% > 500 2. Umiarkowany niedobór 25 – 34% 20 – 24% 350- 499 3.Zaawansowany niedobór 15 – 19% 200– 349 4. Ciężka immunosupresja <20% <15% < 200

Klasyfikacja immunologiczna CDC

Kryteria rozpoczynania leczenia antytretrowirusowego u dzieci w 1 r. ż. Zaawansowanie kliniczne: A, B, C (CDC) 2, 3, 4 (WHO) lub odsetek limfocytów CD4 < 30 – 35%. Do 6 mies. życia zawsze leczyć!

Zaawansowanie kliniczne: B ,C (CDC) Kryteria rozpoczynania leczenia antytretrowirusowego dzieci >12 24 m.ż. Zaawansowanie kliniczne: B ,C (CDC) 3, 4 (WHO) lub odsetek limfocytów CD4 <25%

Kryteria rozpoczynania leczenia antytretrowirusowego dzieci w wieku >2 lata Zaawansowanie kliniczne: B (2 objawy), C (CDC) 3 , 4 (WHO) lub wartość limfocytów CD4 u dziecka w wieku 25 –59 mies.<20% albo <500 od 6 r. ż. (>60 mies.) CD4 <350 kom/mL VL HIV>100 000 c/mL

Decyzja o odroczeniu leczenia = konieczność badań kontrolnych z oceną CD4 co 6 - 8 tygodni i VL nie rzadziej niż co 12 tyg.

Zalecany pierwszy schemat terapii u dzieci W 1. schemacie terapii nie należy stosować D4T. w 1 r.ż. (4 leki !): 3 NRTI + NNRTI ZDV+ABC+3TC+NVP - 2 x dziennie gdy w 2 r.ż. VL-HIV<50 c/mL przez 6 miesięcy, tj. ok. 18 –24 m. ż. uprościć schemat  ABC+3TC +NVP - 1 x dziennie

Zalecany pierwszy schemat terapii u dziecka w 1 r.ż. (4 leki !) 2 NRTI + PI/r : ZDV+ 3TC + LPV/r alternatywne leki w I schemacie : NRTI : DDI, FTC PI: NFV (Wysokie dawki!)

Zalecany pierwszy schemat terapii 1. ż. do ukończenia 3 lat 2 NRTI + NNRTI : ABC + 3TC + NVP   ZDV DDI 2NRTI+ PI lub PI/r ZDV + 3TC+ LPV/r    ABC DDI NFV (wysoka dawka NFV)

Zalecany pierwszy schemat terapii u dziecka>3 lat 2 NRTI + NNRTI : ZDV+ 3TC + EFV   ABC DDI 2NRTI+ PI lub PI/r ZDV+ 3TC + LPV/r    ABC DDI NFV (wysoka dawka) Alternatywne leki w schemacie I rzutu u dziecka>3 lat PI: IDV/r, SQV/r; NNRTI: NVP

Zalecany pierwszy schemat terapii u młodzieży TDF+ 3TC+EFV - terapia 1x /dobę (PENTA); zalecenia jak dla dorosłych (USA)

Schemat badań w czasie leczenia antyretrowirusowego dzieci morfologia krwi z rozmazem, biochemia, bad.og.moczu: 0, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 47, 52 tyg. i dalej co 6 tyg.; CD4, CD8, VL HIV: 0, 4, 12 i co 12 tygodni; oporność „0” i w razie potrzeby badanie ekg, usg jamy brzusznej „0” i raz/rok rtg kl.piersiowej „0” i w razie potrzeby badanie neurologiczne „0” i raz/rok, w 1.r.ż. co 12 tyg. badanie psychologa „0” i raz/rok

Skuteczność terapii Poprawa kliniczna (do N,A), zahamowanie progresji Poprawa immunologiczna Zahamowanie replikacji HIV  VL-HIV o  1,0 log w ciągu 12 tyg. VL<50 c/mL w ciągu 6 mies.od rozpoczęcia terapii

U dzieci, których wiremia przed leczeniem była wysoka czas do spadku <50c/mL może wynosić>6 mies. o ile w kolejnych badaniach stwierdza się stałe obniżanie replikacji.

Wskazania do zmiany terapii: nietolerancja, działania uboczne leków, nieskuteczność, konieczność uproszczenia schematu w celu poprawy realizacji zaleceń lekarskich.

Nieskuteczność terapii progresja kliniczna, immunologiczna (u dziecka z głębokim niedoborem odporności spadek CD4 o 5%) – wyniki co najmniej 2 badań; brak odpowiedzi wirusologicznej

Brak odpowiedzi wirusologicznej:  VL-HIV o <1,0 log w ciągu 12 tyg.   Pojawienie się wiremii,gdy w poprzednim badaniu VL<50 c/mL- uwaga na „blip” np. po infekcji, szczepieniu, wynik  dwukrotny.  VL ale utrzymywanie się replikacji na niskim poziomie,  VL o 0,7 log u dziecka do 24 m. ż. lub o 0,5 log u dziecka w wieku 2 lata.

Nieskuteczność terapii jest wskazaniem do oznaczenia oporności przed zmianą schematu. U dziecka z wielolekową opornością zmiana powinna być dokonana wyłącznie po konsultacji.