Następstwa wirusowych zapaleń wątroby Dr hab. med. Anna Piekarska. Prof. UM Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii UM w Łodzi

Formy następstw… 1.Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i typu C 2.Marskość pozapalna wątroby typu B i typu C i przewlekła niewydolność wątroby 3.Pierwotny rak wątroby (carcinoma hepatocellulare, HCC) 4.Nosicielstwo bezobjawowe HBV/mikroreplikacja/

Diagnostyka przewlekłych zakażeń HBV i HCV Czas trwania zakażenia HBV/HCV < 3 miesięcy - Hepatitis virusalis B/C /acuta/ < 6 miesięcy - Hepatitis virusalis protracta B/C > 6 miesięcy Hepatitis chronica B/C

Diagnostyka przewlekłych zakażeń HBV i HCV Zasady postępowania wywiad (dane epidemiologiczne) obraz kliniczny badania laboratoryjne: biochemia, serologia, PCR→ wiremia, genotypowanie, mutacje badania obrazowe: USG, CT,MR Badanie histopatologiczne wątroby fibroscan, elastografia

PZW B/C Większość chorych (>90%) nie prezentuje żadnych objawów klinicznych Objawy „wątrobowe” hepatomegalia, splenomegalia znaczne zmniejszenie wydolności fizycznej i intelektualnej (HCV!) „zespół przewlekłego zmęczenia”

PZW B/C Objawy „pozawątrobowe” (układowe) zmiany skórne (pajączki naczyniowe, vasculitis) dolegliwości i objawy stawowe choroby nerek (błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy)

PZW B/C Diagnostyka laboratoryjna ALAT i AspAT: stale lub okresowo ponad normę GGTP w surowicy: często ponad normę (alkohol!)

PZW B/C Diagnostyka laboratoryjna FAŁSZYWIE DODATNIE: odczyny kiłowe (nieswoiste) odczyny reumatoidalne odczyn LE STAŁA lub OKRESOWA obecność autoprzeciwciał: ANA, AMA, ASMA (najwyższe wartości w Lupoid Hepatis (AIH)

PZW B/C Rozpoznanie histopatologiczne 1. Biopsja wątroby met. Menghiniego (gruboigłowa) – zabieg mało ryzykowny 2. Biopsja cienkoigłowa jest nieprzydatna 3. Klasyfikacja METAVIR lub Scheuera (1994), która zawiera: -typ zmian z sugestią etiologii - aktywność zmian: GRADING - nasilenie włóknienia: STAGING Dgn. Hepatitis chronica B/C G3 S2

przewlekłe zapalenie wątroby HBeAg (+) < > HBeAg (+)‏ HBeAg (-) / anty-HBe (+)‏ ALAT HBV-DNA zwykłe/ łagodne CH umiarkowane/ciężkie CH zwykłe/łagodne CH marskość stan nieaktywnego nosicielstwa przewlekłe zapalenie wątroby HBeAg (-) przewlekłe zapalenie wątroby HBeAg (+) Tolerancja immunologiczna Próba eliminacji wirusa Faza niskiej replikacji Faza reaktywacji 109–1010 kopii/ml 107–108 kopii/ml <105 kopii/ml >105 kopii/ml stan stabilny Fazy przewlekłego zakażenia HBV Stadia rozwoju przewlekłego zakażenia wirusem HBV Slajd przedstawia poszczególne stadia rozwoju przewlekłego zakażenia wątroby wirusem HBV. Nie każdy pacjent przechodzi przez wszystkie wymienione fazy. W fazie tolerancji immunologicznej u pacjentów wykrywa się zarówno HBsAg, jak i HBeAg. Poziom HBV DNA w surowicy jest wysoki, lecz stężenie ALAT pozostaje w granicach normy. W fazie eliminacji wirusa dochodzi do uszkodzenia wątroby, o którym świadczy zwiększone stężenie ALAT oraz pojawienie się objawów aktywnego zapalenia wątroby. U niektórych pacjentów dochodzi następnie do spontanicznej serokonwersji w układzie HBeAg i przejścia w fazę nieaktywnego nosicielstwa z prawidłowym stężeniem ALAT i bardzo niskim poziomem HBV DNA. Nosicielstwo może trwać całe życie lub prowadzić do reaktywacji replikacji wirusa HBV i rozwoju CHB HBeAg (-) w wyniku obecności mutacji regionu promotorowego wirusa HBV (wariant pre-core, core). U pozostałych pacjentów faza immunologicznej walki z wirusem przedłuża się, powodując okresowe zaostrzenia zapalenia wątroby, co prowadzi do ciężkiego zapalenia wątroby i marskości. Fattovich. Sem Liver Dis 2003 Źródło: Fattovich. Sem Liver Dis 2003 10 10

Przewlekłe zakażenie HBV (fazy przebiegu) – cz.I 1.Faza immunotolerancji: HBsAg+, HBeAg+, ↑↑HBV-DNA, ↑ ALAT, krótki okres u dorosłych, niewielkie zmiany w biopunktacie, 2. Faza immunoreaktywności z HBeAg+:↑ HBV-DNA, ↑ ALAT (okresowo), trwa miesiące/lata → serokonwersja „e” w 2-15% do anty-HBe+ (możliwa reserokonwersja) 3.Nieaktywne nosicielstwo HBV: anty-HBe+, ↓HBV-DNA, ALAT w normnie, ↓ HBsAg. Ryzyko marskości i HCC. Zanik HBsAg: 1-3% na rok

Przewlekłe zakażenie HBV (fazy przebiegu) – cz.II 4.HBeAg-ujemne przewlekłe zapalenie watroby: HBsAg+, HBeAg-,anty-HBe+, ↑↓HBV-DNA, ↑↓ ALAT, naprzemienne okresy zaostrzeń i remisji, u 0,5% przyp. niewydolność wątroby 5. Zakażenie utajone (HBeAg-ujemne): anty-HBc dodatni, anty-HBs dodatni lub ujemny, HBV-DNA ujemny w surowicy, dodatni w wątrobie. Reaktywacja replikacji wirusa (cccDNA-HBV) w stanach immunosupresji. [wg Polskiej Grupy Ekspertów HBV, Przegl.Epidemiol. 2013,67, 2]

Przewlekłe zakażenie HBV, HCV (rokowanie) Po zakażeniu HBV rozwój pwzw B u 7% dorosłych i u 90 % niemowląt 1,3%/rok chorych z pwzw B rozwija marskość → tj. 25-40% zakażonych w przebiegu marskości HBV+ → 3-4% pacjentów rozwija HCC! Po zakażeniu HCV: rozwój pwzw C u 80% zakażonych ryzyko marskości ≈30% po 20 latach ryzyko HCC u 2-8% zakażonych rocznie

14 14

Okresy kliniczne marskości wątroby Marskość wątroby w okresie wydolności – wiele lat Marskość wątroby w okresie niewydolności - przeżycie 5 letnie <20%

Okresy kliniczne marskości wątroby Bez żylaków przełyku Z żylakami przełyku, bez krwawienia Z wodobrzuszem Z krwotokiem z żylaków przełyku

Objawy kliniczne marskości wątroby w okresie niewydolności Żółtaczka Wodobrzusze Obrzęki Rozszerzone naczynia powłok brzusznych (głowa meduzy) Krwawienia (zmniejszenie syntezy wątrobowych cz. Krzepniecia) Encefalopatia wątrobowa

Marskość wątroby w okresie niewydolności: nadciśnienie wrotne

Rak wątrobowokomórkowy-HCC (1) 6-te miejsce pod względem częstości występowania na świecie Polska: 2-3 tys. przypadków rocznie W Azji i Afryce HCC wiąże się z HBV, zaś w Europie (w tym Polska) w przebiegu HCV HCC u osób zakażonych HCV bez zaawansowanej patologii wątroby występuje rzadko i wiąże się z innymi czynnikami (leki, alkohol)

Marskość wątroby Zapalenia WZW C WZW B EPIDEMIOLOGIA RAKA WĄTROBOWOKOMÓRKOWEGO Czynniki ryzyka HCC Marskość wątroby Zapalenia WZW C WZW B   24 24

Rak wątrobowokomórkowy-HCC (2) HCC stanowi 90% pierwotnych nowotworów wątroby 90% chorych z HCC ma stwierdzoną marskość wątroby HCC występuje u pacjentów HIV+ w młodszym wieku i ma bardziej agresywny przebieg

Postępowanie z guzem wątroby (1) Zmiana ogniskowa < 1 cm Powtórzyć USG wątroby za 3 miesiące Brak powiększenia zmiany w ciągu 2 lat (standardowy skrining co 6-12 miesięcy) Powiększenie zmiany → diagnostyka szczegółowa odpowiednio do wielkości zmiany

Postępowanie z guzem wątroby (2) Zmiana ogniskowa 1-2 cm 4-fazowe CT i MRI z kontrastem W jednym lub obu badaniach wzmocnienie zmiany po podaniu kontrastu w fazie tętniczej badania (18-25 s) i szybki wypływ środka cieniującego w fazie żylnej („washout”): a) tak → HCC b) nie → biopsja

Postępowanie z guzem wątroby (3) Zmiana ogniskowa > 2 cm 4-fazowe CT lub MRI z kontrastem W wykonanym badaniu wzmocnienie zmiany po podaniu kontrastu w fazie tętniczej badania (18-25 s) i szybki wypływ środka cieniującego w fazie żylnej („washout”): a) tak → HCC b) nie → biopsja

Postępowanie z guzem wątroby (2) Klasyfikacja HCC Wg.Okudy (stopień I → III): - wielkość guza w przekroju poprzecznym - wodobrzusze (obecne ↔ brak) - albuminy (≤30 g/dlg, >30 g/dl) - bilirubina (>3 mg/dl, <3 mg/dl) BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer): O→D - stan sprawności wg WHO: 0/spr-5/zgon - niewydolność wątroby wg.Child’a (A-C) - stopień Okudy (1-3) - zaawansowanie guza (poj.→odl.przerzuty)

Leczenie HCC (1) Metody zapewniające trwałe wyleczenie (5-letnie przeżycie dotyczy 40-70%: -resekcja guza -przeszczep wątroby -ablacje (chemoablacja, termoablacja) Metody paliatywne - embolizacja (mediana przeżycia 11→20 miesięcy) - leczenie systemowe (Sorafenib – hamuje angiogenezę oraz proliferację komórek neo)

Resekcja guza wątroby (2) Kwalifikacja do resekcji –poj.guz,śr.do 2 cm: - pacjenci bez marskości wątroby - pacjenci z marskością wątroby w okresie wydolności: Child A,Meld <10,bez żylaków przełyku i splenomegalii, bez nadciśnienia wrotnego: HVPG<10 mmHg,PLT >100 tys, bilirubina w normie Śmiertelność okołooperacyjna 2-3% Ryzyko nawrotu HCC po resekcji wynosi 70% w ciągu 5 lat

Transplantacja wątroby (3) Kryteria mediolańskie kwalifikacji do OLT: - 1 zmiana o śr. ≤ 5 cm - 3 zmiany o śr. ≤ 3 cm - po wykluczenie nacieku naczyniowego HCC Kryteria UCSF kwalifikacji do OLT - poj. guz o śr. ≤ 6,5 cm - dwa lub trzy guzy o śr. ≤ 4,5 cm i suma średnic guzów jest poniżej 8 cm - po wykluczenie nacieku naczyniowego HCC Kryterium „Up to seven” - siedem jest sumą śr.(w cm) i liczby zmian

Metody selektywnej destrukcji guza Trwałe: - Chemoablacja: przezskórne iniekcje do guza: alkoholu (PEI) lub kwasu acetowego (PAI) - Termoablacja: ablacja śródmiąższowa laserem (LITT), krioterapia,ablacja mikrofalowa (MWA), radioablacja (RFA) Paliatywne: - Chemoembolizacja dotętnicza (TACE) - Radioembolizacja

Szacunkowy wzrost od 1998 do 2008 (%)‏ Zapotrzebowanie na przeszczep wątroby 528% Dekompensacja marskości 279% Śmierć z powodu HCV 223% HCC 68% Slide 34. Increase in Future Disease Burden: 1998 vs 2008 “Hepatitis C is rapidly becoming . . . one of the greatest public health threats faced in this century.” C. Everett Koop, Former US Surgeon General.1 Davis et al projected the future healthcare burden attributable to HCV-related liver disease in the United States based on 1998 HCV infection surveillance data. The model assumes a continuation of the 1998 rate of new infections and a 4% increase in CHC cases over the ensuing decade.2 Based on 1998 levels, the prevalence of HCV infection-related comorbidities in 2008 will have increased by substantial proportions. The number of HCV-infected individuals requiring liver transplantation will have increased by 528%, those with liver decompensation by 279%, and with HCC by 68%. The number of liver-related deaths will escalate by 223%, and 61% more HCV- infected patients will progress to cirrhosis.2 The future implications of HCV infection and its sequelae suggest that HCV infection will lead to a substantially increased health and economic burden on both patients and society throughout this decade and beyond.   1. Koop CE. www.epidemic.org. 2. Davis GL et al. Hepatology. 1998;28(4 pt 2):390A. Marskość 61% 0 100 200 300 400 500 600 Szacunkowy wzrost od 1998 do 2008 (%)‏ Davis et al. Hepatology. 1998. 34 34