Zakażenia u biorców przeszczepu nerkowego Magdalena Durlik KLINIKA MEDYCYNY TRANSPLANTACYJNEJ, NEFROLOGII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY

Czynniki obniżonej odporności Czynniki epidemiologiczne -ekspozycja na potencjalne patogeny (środowisko, populacja, patogen endogenny) Podatność chorego na zakażenie- stan upośledzonej odpowiedzi immunologicznej

Leki immunosupresyjne – specyfika zakażenia

Zakażenia oportunistyczne zakażenia oportunistyczne, czyli drobnoustrojami powszechnymi w środowisku, ale chorobotwórczymi tylko dla osób z obniżoną odpornością lub patogenami, które u osób immunokompetentnych wywołują łagodne infekcje, a u biorców – inwazyjne choroby o ciężkim przebiegu Patogeny endogenne Rozwój zakażenia zależy od stopnia upośledzenia odpowiedzi immunologicznej

Zakażenia oportunistyczne wirusowe cytomegalia (zajęcie układu pokarmowego, siatkówki, zapalenie płuc) zakażenia wirusem opryszczki półpasiec o ciężkim przebiegu bakteryjne poantybiotykowe zapalenie jelit (Clostridium difficile) wywołane przez prątki gruźlicy (gruźlica płuc, częste postacie nietypowe –Mycobacterium avium complex)

pierwotniakowe toksoplazmoza (zajęcie ośrodkowego układu nerwowego lub jako zapalenie płuc) Kryptosporydioza -pierwotniak Cryptosporidium parvum (wodnista biegunka) grzybicze kandydoza jamy ustnej, przełyku i dalszych odcinków przewodu pokarmowego, a także płuc kryptokokoza (zapalenie płuc, ciężkie zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu) zakażenie Pneumocysti jiroveci – zapalenie płuc o ciężkim przebiegu Aspergilloza

Zakażenia w transplantologii Zmniejszona odpowiedź zapalna Skąpoobjawowy przebieg kliniczny Szybka inwazja narządów i tkanek, zmiany rozsiane Szybkie uogólnienie się infekcji- posocznica Przejście zakażeń w stan przewlekły Występowanie nadakażeń lub nawrotów Często mieszana infekcja: grzyby, wirusy

Zakażenia w transplantologii Konieczne: szybka diagnostyka leczenie empiryczne profilaktyka Problemy Drobnoustroje oporne na klasyczne leczenie Interakcja leków immunosupresyjnych z lekami przeciw drobnoustrojom

Wczesne infekcje po transplantacji Pierwszy miesiąc po przeszczepieniu- powikłania chirurgiczne Najczęściej zakażenia bakteryjne (rana, pole operacyjne),współistnienie zakażenia Candida Zapalenia płuc, zakażenia układu moczowego, posocznica Zakażenia zwiazane z obecnością drenów, cewników Zakażenia typowe dla oddziałów intensywnej opieki - C.difficile, Enterococci oporne na vankomycynę (VRE) Zakażenia przeszczepionego narządu Zakażenia obecne u biorcy przed przeszczepieniem Zakażenie wirusem opryszczki (HSV)-reaktywacja

Późne infekcje po transplantacji Od drugiego do 6 miesiąca po przeszczepieniu Zakażenia wirusowe CMV, HHV 6, EBV, HCV, HBV, HIV Zakażenia oportunistyczne spowodowane immunosupresją i zakażeniami wirusowymi: Pneumocystis, Candida, Listeria, Aspergilus, Nocardia, Toxoplasma gondii, Legionella Powyżej 6 miesięcy po przeszczepieniu Mała immunosupresja podstawowa, infekcje takie jak w ogólnej populacji - zakażenia wirusowe dróg oddechowych, grypa, paragrypa, RSV, zum ( 80%) Ryzyko infekcji oportunistycznych: częste epizody ostrego odrzucania lub odrzucanie przewlekłe i zwiększona immunosupresja podstawowa (10%) Przewlekłe zakażenia wirusowe HBV, HCV, EBV, HPV  uszkodzenie narządu, nowotwór (10%)

Zakażenia wirusowe u biorców przeszczepów narządowych Wirusy Herpes: HSV 1, 2, VZV, CMV, EBV, HHV 6, HHV 7, HHV 8 Wirusy zapalenia wątroby: A, B, C, Enterowirusy: Coxackie, Adenowirusy, Rotawirusy Wirusy oddechowe: grypy, paragrypy, RSV Retrowirusy: HIV, HTLV 1, HTLV 2 Papovawirusy: brodawczaka ludzkiego HPV, Polyoma JC, BK Parvowirusy: B 19 Badanie dawcy w kierunku: HIV, HBV, HCV, CMV, EBV

Zakażenia wirusowe u biorców przeszczepu Wpływ bezpośredni - typowa dla danego wirusa jednostka chorobowa Wpływ pośredni Efekt immunosupresyjny-zakażenia oportunistyczne Udział w onkogenezie EBV - PTLD HBV, HCV - rak wątrobowokomórkowy HCC HTLV 1- białaczka z komórek T HPV - rak szyjki macicy, raki anogenitalne,skóry, pęcherza moczowego HHV 8 - mięsak Kaposiego Uszkodzenie alloprzeszczepu, proces odrzucania

Udział wirusów w onkogenezie EBV - PTLD, chłoniaki HBV, HCV - rak wątrobowokomórkowy (HCC) HTLV 1 - białaczka z komórek T HPV - rak szyjki macicy, raki anogenitalne HPV 58 - rak Bowena HPV 8, 9 - rak skóry HPV 16, 20 - rak skóry i migdałków HHV 8 - mięsak Kaposiego

Wirus Cytomegalii Wirus CMV (HHV5) należy do rodziny Herpesviridae, podrodziny betaherpesviriniae. Pierwotne zakażenie ma miejsce w dzieciństwie, w formie latentnej wirus pozostaje w bardzo wielu komórkach: monocytach, makrofagach, neutrofilach, fibroblastach, komórkach nerwowych, nabłonkowych i śródbłonkowych Około 80% dorosłych wykazuje przeciwciała przeciw CMV w klasie IgG (seropozytywność) Najważniejszy patogen infekcyjny u biorców przeszczepów narządowych i komórek krwiotwórczych- ujemny wpływ na przeżycie pacjentów i przeszczepów Wywiera efekty bezpośrednie- zespół CMV lub inwazja narządowa Wywiera efekty pośrednie Profilaktyka i leczenie zmieniły naturalny przebieg choroby CMV u biorców przeszczepów- nowe wyzwanie- późna infekcja CMV

Zakażenie CMV Źródłem zakażenia wirusem CMV u biorcy może być przeszczepiony narząd lub produkty krwi zawierające leukocyty z latentnym wirusem Najczęściej ma miejsce reaktywacja utajonego CMV biorcy lub superinfekcja szczepem dawcy. Przez zakażenie CMV rozumiemy replikację wirusa, uwalnianie jego cząstek i wytwarzanie odpowiedzi immunologicznej na antygeny wirusa Pierwotna infekcja CMV u biorcy przeszczepu to zakażenie seronegatywnego biorcy wirusem cytomegalii nabytym od seropozytywnego dawcy Wtórna infekcja CMV - to reaktywacja CMV u seropozytywnego biorcy lub nadkażenie innym szczepem CMV (np. od dawcy) u seropozytywnego biorcy.  

Rozpoznanie Zakażenie CMV Replikacja wirusa- obecność materiału genetycznego CMV, detekcja białek wirusa lub jego izolacja w płynach ustrojowych lub tkance pochodzących od chorego. Choroba CMV Objawy kliniczne w postaci zespołu CMV lub zmian narządowych Zespół CMV- replikacja + objawy kliniczne Postać narządowa- replikacja + obecność w obrazie hist-pat zakażonych komórek (wskazane immunohistochemia lub hybrydyzacja in situ). W postaci jelitowej wiremia może być negatywna, w postaci płucnej wynik BAL mało wiarygodny

D+/B- bez profilaktyki Częstość występowania choroby CMV wg. Clinical Microbiology Reviews 2013 Rodzaj narządu D+/B- bez profilaktyki D+/B- z profilaktyką B+ bez profilaktyki B+ z profilaktyką Nerka/trzustka 45-65% 6-38% 8-20% 1-2% Wątroba 6-29% 8-19% 4-6% Serce 29-74% 19-30% 20-40% 2% Płuco 50-91% 32% 35-59% Jelito cienkie Brak danych 7-37% 7-44% złożony przeszczep tkankowy kończyna/twarz 66-100% 45%

Czynniki ryzyka choroby CMV Stan serologiczny dawca(D)/biorca(B). (B-)/ (D+) największe ryzyko zakażenia i choroby CMV, nawet w przypadku stosowania profilaktyki; Ładunek wirusa i wirulencja; Polimorfizm genetyczny w zakresie wrodzonej i nabytej odporności: Toll-like receptor -4 (TLR -4), TLR 2, CCR 5, IL-10, MPC-1, niedobór białka wiążącego mannozę; Brak CMV specyficznych CD4+ i CD8+ limfocytów T; Intensywność immunosupresji; Niezgodność w układzie HLA D/B (6 niezgodnych antygenów HLA); Stosowanie profilaktyki anty-CMV, zmniejsza częstość i opóźnia początek zakażenia i choroby CMV; Współtowarzyszące infekcje, stany zapalne, występowanie procesu odrzucania wyzwalające prozapalne cytokiny, zwłaszcza TNF-α; Rodzaj przeszczepianego narządu - biorcy płuca, jelita cienkiego i trzustki cechują się najwyższym ryzykiem, a nerki i wątroby najniższym; Wiek biorcy przeszczepu - dzieci są bardziej narażone na pierwotne zakażenie CMV, mają słabiej wykształcone mechanizmy odporności komórkowej, częściej występują u nich epizody odrzucania. 

Leki immunosupresyjne Najsilniejszy wpływ na reaktywację CMV mają przeciwciała poliklonalne (ATG, Thymoglobulina), Słabszy: azatiopryna i kwas mykofenolowy, Glikokortykosteroidy, cyklosporyna A, takrolimus, bazyliksymab nie wpływają na reaktywację formy latentnej CMV ale nasilają replikację wirusa, Inhibitory mTOR (syrolimus, ewerolimus) redukują częstości zakażenia CMV, hamują wirusową kinazę mTOR niezbędną do syntezy białek późnej fazy cyklu replikacyjnego CMV.

Efekty bezpośrednie CMV-choroba CMV Bez profilaktyki od 2 do 4 miesiąca po Tx lub po zakończaniu profilaktyki Zespół cytomegaliczny- najczęstsza kliniczna manifestacja gorączka, bóle mięśni, stawów, osłabienie, leukopenia i/lub trombocytopenia Inwazja narządowa Przewód pokarmowy- najczęstsza postać narządowa- zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego (przełyk, żołądek, jelito cienkie, jelito grube)- stany podgorączkowe, dysfagia, nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, krwawienie, perforacja Zapalenie wątroby - najczęstsza postać u biorców przeszczepu wątroby - umiarkowany wzrost aktywności GGTP, ALP po 2-4 dniach ALT, AST, niewielki wzrost stężenia bilirubiny Zapalenie płuc Zapalenie trzustki Zapalenie mięśnia sercowego Zajęcie CUN Zapalenie siatkówki

Efekty pośrednie CMV Ostre odrzucanie przeszczepu Przewlekłe uszkodzenie przeszczepu Włóknienie cewkowo-śródmiąższowe nerki przeszczepionej Zakażenia oportunistyczne i inne Grzybicze Bakteryjne Nawrót HCV w przeszczepionej wątrobie Wirusowe- Herpes (HHV 6, HHV7) PTLD związane z EBV Cukrzyca potransplantacyjna Zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe (dysfunkcja śródbłonka), TMA Starzenie się układu immunologicznego Efekty pośrednie rozwijają się przy niskiej wiremii

Diagnostyka i monitorowanie zakażenia CMV Genom wirusa (CMV DNA):ilościowy PCR we krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym i innym materiale tkankowym. Od 2010 roku dostępny jest standard WHO (5x10 6 UI/ml), powinien on być używany do kalibracji testów laboratoryjnych i komercyjnych. Test dyskryminujący aktywne zakażenie od latencji nie istnieje, laboratoria powinny opracowywać własne strategie (cutt off). Antygenemia pp 65 w leukocyty krwi obwodowej: metoda fluoroscencyjna, półilościowa. Czułość testu dla choroby CMV - 100%, dla bezobjawowego zakażenia - 60-70%. W postaciach narządowych lub neutropenii (<1000/mm3 ) wyniki mogą być fałszywie ujemne. Preferowaną metodą przez zespół Ekspertów TTS jest ilościowe oznaczanie CMV DNA, najlepiej z kalibracją według standardu WHO

Środki przeciwwirusowe stosowane w infekcji CMV gancyklowir - analog nukleozydowy, hamuje wirusową polimerazę DNA (UL54), hamuje replikację wszystkich wirusów grupy Herpes: CMV, EBV, HSV, VZV, HHV6, HHV7. Dostępny jest jedynie w postaci dożylnej, walgancyklowir - postać tylko doustna. Prekursor gancyklowiru, ulega hydrolizie do gancyklowiru, hamuje wirusową polimerazę DNA (UL54). Walgancyklowir jest zarejestrowany do leczenia retinitis CMV u chorych z AIDS i do profilaktyki choroby CMV u pacjentów wysokiego ryzyka (D+/B-) po przeszczepieniu serca, nerki, trzustki i wątroby (do 200 dni po transplantacji). Jest on także stosowany w leczeniu łagodnych postaci CMV; foskarnet (iv) – analog pirofosforanowy hamuje polimerazę DNA wirusa, stosowany w leczeniu CMV przy przeciwwskazaniach lub braku skuteczności gancyklowiru, cechuje się dużą nefrotoksycznością i neurotoksycznością; cidofowir – analog nukleotydowy, hamuje wirusową polimerazę, może być stosowany w leczeniu CMV ale doświadczenie kliniczne jest niewielkie, głównie u chorych z AIDS. Wady to nefrotoksyczność, zalety - szerokie spektrum przeciwwirusowe i długi okres półtrwania. Lek jest podawany raz na 1-2 tygodnie;

Leki o potencjalnej skuteczności Maribavir- działa jako inhibitor kinazy UL97. Hamuje składanie wirusowego DNA i wyjście kapsydu z jądra zakażonej komórki. Cechuje się dużą swoistością. Lek był stosowany w I i II fazie badań klinicznych, wykazał się dużą biodostępnością i dobrą tolerancją. Nie jest mielo- ani nefrotoksyczny. W 2009 roku producent leku poinformował, że w badaniu III fazy u biorców komórek krwiotwórczych maribavir nie osiągnął pierwszorzędowo punktu końcowego i nie wykazał skuteczności w hamowaniu choroby CMV w porównaniu z placebo, przerwano badanie III fazy w profilaktyce choroby CMV u biorców wątroby. W 2013 roku EMEA przywróciła swoją decyzją lek jako sierocy. Leflunomid- wykazuje aktywność przeciwwirusową, nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych z jego zastosowaniem. Brincidofowir (CMX-001) – ester cidofowiru o potencjalnie lepszej biodostępności i mniejszej toksyczności, w III fazie badań klinicznych? Letermowir- inhibitor terminazy CMV

Leczenie choroby CMV Dawka gancyklowiru - 5 mg/kg mc iv 2x dobę Dawka walgancyklowiru (łagodne postacie) 900 mg 2x dobę Czas leczenia nie powinien być krótszy niż 2 tygodnie Monitorować ilościowo replikację (PCR ilościowy lub pp65) raz w tygodniu i leczyć do zahamowania replikacji CMV Co najmniej jeden lub dwa kolejne wyniki ujemne W postaci żołądkowo-jelitowej pacjenci mogą wymagać dłuższego leczenia, niż wskazuje wiremia Dłuższe leczenie: wyjściowo IgG (-), wysoki ładunek wirusa, silna immunosupresja, biorcy narządów klatki piersiowej Profilaktyka wtórna: biorcy wysokiego ryzyka (pierwotne zakażenie)- walgancyklowir przez okres 1-3 miesięcy (w zależności od ryzyka nawrotu) U chorych niskiego ryzyka monitorowanie wiremii w kierunku nawrotu Dostosowanie dawki GCV, VGCV do czynności nerek

Leczenie choroby CMV Suboptymalna dawka gancyklowiru - nieskuteczne hamowanie replikacji wirusa CMV, ryzyko oporności Redukcja immunosupresji w zależności od ciężkości przebiegu, wielkości wiremii, wystąpienia leukopenii, oporności na terapię Terapia zakażeń bakteryjnych i grzybiczych  Nawrót choroby CMV-leczenie, jak pierwszego epizodu, profilaktyka wtórna Czynniki ryzyka nawrotu: pierwotna infekcja, wysoki wyjściowy ładunek wirusa, powolny klirens wiremii, postać wielonarządowa, leczenie odrzucania podczas terapii choroby CMV

Leczenie choroby CMV Powolna odpowiedź na GCV- zwiększyć dawki leku 7.5 mg-10 mg/kg mc iv dwa razy na dobę W ciężkich postaciach choroby CMV lub w głębokiej hipogammaglobulinemii dołączyć ludzką hiperimmunoglobulinę anty-CMV W leukopenii unikać redukcji dawki GCV → zmniejszyć MMF, MPS, Aza, mTOR, sulfometoxazol/trimetoprim Neutropenia <1000 mm3 → czynnik wzrostu granulocytów (G-CSF) W leukopenii/trombocytopenii nie obawiać się włączenia terapii GCV (supresja szpiku przez CMV) hamowanie replikacji CMV → poprawa parametrów hematologicznych

Profilaktyka anty-CMV zmniejszyła śmiertelność, częstość zakażenia i choroby CMV

Stratyfikacja ryzyka w zależności od statusu Stratyfikacja ryzyka w zależności od statusu serologicznego dawca/biorca

Zapobieganie chorobie CMV Profilaktyka uniwersalna Leczenie wyprzedzające Postępowanie hybrydowe

Oporność CMV na GCV Częstość 5-10% Mutacja w locus UL97 kinazy wirusowej warunkującej fosforylację leku do aktywnej jego postaci Mutacja genu UL54, kodującego wirusową polimerazę DNA- oporność na cidofowir i/lub foskarnet, krzyżowa na GCV, foskarnet i cidofowir Oporność na GCV nie spowodowana mutacją - głębokie upośledzenie odporności lub suboptymalna ekspozycja na GCV Diagnostyka Fenotypowanie- konieczna izolacja wirusa i kultura tkankowa Genotypowanie Czynniki ryzyka oporności Biorca CMV seronegatywny Wydłużona ekspozycja na lek Suboptymalna dawka leku Wysoka wiremia Rodzaj narządu Powolny klirens wiremii w trakcie leczenia choroby CMV

Odpowiedź immunologiczna na zakażenie CMV Odpowiedź wrodzona- Toll receptory, komórki NK i receptory KIR Odpowiedź humoralna- przeciwciała powstają około 4 tygodni po pierwotnej infekcji, mogą mieć znaczenie w ograniczaniu rozprzestrzeniania się zakażeni i łagodzeniu ciężkości przebiegu. W kontroli replikacji wirusa w organizmie gospodarza kluczową rolę odgrywa odpowiedź immunologiczna typu komórkowego. Swoiste dla CMV limfocyty CD4+ i CD8+ konieczne do sprawnej eliminacji zakażenia (między 4 a 6 tygodniem po ekspozycji na antygen) W przebiegu pierwotnej infekcji u biorców przeszczepu, najwcześniej wykrywane są specyficzne dla wirusa limfocyty T CD8+ → kontrola replikacji w ostrym okresie infekcji, stymulacja syntezy IFN- gamma i TNF –alfa Limfocyty T CD4+ specyficzne dla wirusowych antygenów decydują o długotrwałej ochronie. Pacjenci naiwni w odniesieniu do CMV swoistej pamięci immunologicznej → wysokie ryzyko choroby CMV

Monitorowanie immunologiczne Ocena CMV-specyficznej odpowiedzi T-komórkowej za pomocą testów immunologicznych pozwala na indywidualizację leczenia i profilaktyki CMV, ocenę ryzyka późnej infekcji CMV lub nawrotu replikacji Ocena odpowiedzi T-komórkowej CMV specyficznej polega na zastosowaniu testów wykrywających obecność cytokin po stymulacji antygenami wirusa. Komercyjnym testem dopuszczonym do stosowania w Unii Europejskiej jest Quantiferon-CMV (ELISA), oceniający ilościowe uwalnianie INF-γ przez limfocyty CD8+ po stymulacji antygenami CMV.

Zakażenie wirusem EBV Pierwotne zakażenie w dzieciństwie, 90% dorosłych seropozytywnych Postać utajona- limfocyty B, monocyty, nabłonki Reaktywacja po Tx - 20-30% biorców Pierwotna infekcja EBV pierwsze 3-6 miesięcy po Tx Diagnostyka: metody serologiczne Ab przeciw antygenom VCA, EA, EBNA, PCR EBV DNA Leczenie: acyklowir, gancyklowir Biorca -/dawca + monitorowanie EBV DNA Po 7 dniach, raz w miesiącu przez 3-6 miesięcy, co 3 miesiące do końca pierwszego roku i po każdym leczeniu AR Rosnący ładunek wirusa jest wskazaniem do redukcji immunosupresji , EBV pozytywny 4-16 tygodni przed rozwojem PTLD Choroba EBV (w tym PTLD) jest wskazaniem do redukcji/odstawienia immunosupresji Leczenie profilaktyczne acyklowirem lub gancyklowirem nie jest skuteczne w zapobieganiu PTLD bez redukcji immunosupresji

Choroba EBV The spectrum of PTLD includes polymorphic (polyclonal) and monomorphic hyperplasias to B cell neoplasms, T cell neoplasms, and Hodgkin lymphomas. Less commonly, other forms of lymphoid neoplasms and smooth muscle tumors occur. Compared with the general population, PTLD has increased extranodal involvement, poor response to conventional therapies, and poor outcomes. Late PTLD includes more monomorphic B cell tumors, EBV-negative proliferations (up to 20%), or NK cell or T cell tumors.

Zakażenie HSV Reaktywacja w pierwszym miesiacu po Tx Zmiany na skórze, śluzówkach (owrzodzenia z wtórnym nadkażeniem bakterynym, grzybiczym) Zapalenie spojówek, rogówki Zapalenie przełyku Zapalenie płuc Zapalenie wątroby Zapalenie mózgu Postać uogólniona Leczenie i profilaktyka: acyklowir

Zakażenie VZV Infekcja pierwotna: ospa wietrzna Reaktywacja: półpasiec (5-13% w ciągu 6m po Tx) Zmiany narządowe Postać uogólniona Leczenie: acyklowir Pacjenci VZV-seronegatywni- szczepienie przed Tx Biorcy VZV-seronegatywni- Ig anty-VZV w ciągu 72h po ekspozycji

Zakażenie HHV 8 Częstość zakażenia populacji 1%-8%, w Polsce 1% Reaktywacja zakażenia latentnego po Tx HHV 8 jest czynnikiem etiologicznym mięsaka Kaposiego (KS) KS stanowi 4.1% nowotworów u biorców przeszczepów Średni czas rozwoju KS- 21 miesięcy po Tx, najczęściej u biorców nerki (ryzyko 400-500 razy) Diagnostyka serologiczna ELISA, IFA lub PCR w tkance guza Próby leczenia- gancyklowir, cidofowir, foscarnet

Parvowirus B 19 U dzieci rumień zakaźny Częstość zakażenia u biorców 1-2% Liza erytroblastów w szpiku Niedokrwistość rzadziej leukopenia, trombocytopenia Szpik: aplazja układu czerwonokrwinkowego HUS? Leczenie: Immunoglobuliny iv 0.4g/kgmc/d przez 5 dni

Etiologia biegunek po transplantacji

Norowirus u biorców przeszczepów Ostre i przewlekłe biegunki, dłuższy okres wydalania wirusa U hospitalizowanych NV jest częstą przyczyną (18%) przewlekłych biegunek U 80% stwierdza się AKI ustępujące po nawodnieniu Biorcy przeszczepów częściej mają przebieg kliniczny dwufazowy, po ostrych objawach występują cyklicznie okresy prawidłowych wypróżnień na przemian z okresami gorzej uformowanych stolców

Zakażenie HBV i HCV u biorców przszczepów Zwiększa chorobowość i śmiertelność wśród biorców przeszczepów  wpływa niekorzystnie na przeżycie biorców i przeszczepów Późne powikłanie u biorców przeszczepów przewlekłe zapalenie wątroby marskość pierwotny rak wątroby (0.1-3%, 38 x większe ryzyko) objawy pozawątrobowe pogłębiony stan immunosupresji zakażenia oportunistyczne

Leki hamujące replikację HBV

Zalecenia profilaktyki HBV u biorców narządów u biorców de novo- entecawir, u leczonych przed Tx lamiwudyną- tenofowir

Leczenie wzw B u biorców nerki Zakażenie HBV nie jest przeciwwskazaniem do KTx, diagnostyka przed KTx HBSAg (+), bez względu na poziom HBV DNA – profilaktyczne przewlekłe leczenie od dnia KTx- analog: entekawir lub tenofowir wg zaleceń EASL, KIDIGO, AASLD- skuteczne, najmniejsze ryzyko oporności, monitorować HBV DNA co 3 miesiące Poprawa przeżycia pacjentów 10-letnie PS 90% leczeni vs 55% nie leczeni (p=0,006), Transplantation 2010 W przypadku oporności na lamiwudynę- adefovir lub tenofowir Interferon-alfa – nie zalecany, ryzyko procesu odrzucania Marskość wątroby u biorcy nerki → kwalifikacja do transplantacji wątroby LTx U HBsAg (+) biorców wskazana redukcja immunosupresji  glikokortykosteroidy, unikać przeciwciał pliklonalnych (ATG, Thymoglobulin) Monitorowanie w kierunku HCC- usg, AFP raz w roku

Objawy pozawątrobowe zakażenia HCV

Nefropatie związane z HCV Pacjenci zakażeni HCV powinni mieć oceniany białkomocz, krwinkomocz, eGFR Pacjenci z PChN powinni być badani w kierunku zakażenia HCV

Wprowadzenie leków DAA dramatycznie poprawiło rokowanie zakażonych HCV Leczenie immunosupresyjne nie zmniejsza skuteczność DAA, interakcja IS z DAA są akceptowalne.

Terapia HCV u pacjentów w różnych stadiach PChN

Zakażenie HCV w stacjach dializ Spadek częstości zakażeń HCV Wprowadzenie bardziej czułych testów w diagnostyce HCV u dawców krwi i dawców narządów Ograniczenie transfuzji krwi w stacjach dializ (ESA) Edukacja- transmisja HCV drogą inną niż przetoczenia Nadal jednak 156 zabiegów hemodializy rocznie- ryzyko zakażenia szpitalnego Późna serokonwersjia u chorych dializowanych – średni czas pomiędzy NAT a EIA- 5 miesięcy, późne wykrycie transmisji Analiza przypadków i „outbreak” wykazują jako źródło transmisji zakażone powierzchnie, nieprawidłowe stosowanie injekcji leków, nie przestrzeganie zasad higieny rąk Leczenie DAA chorych dializowanych –jeszcze niedostateczne DOPPS 5- serokonwersja roczna w stacjach dializ 1,2% w skali światowej oznacza to 20 000 nowych zachorowań rocznie.

Diagnostyka i leczenie HCV w stacjach dializ W Polsce anty-HCV i HCV RNA w stacjach dializ oznaczane są co 6 miesięcy Liczba chorych dializowanych leczonych DAA będzie wzrastać, zaleca się także leczenie DAA u pacjentów nie kwalifikowanych do KTx Dostępne terapie przy eGFR<30mL/min/1,73m2 wszystkie genotypy GLE/PIB GT 1a, 1b, 4 HCV EBR/GZR, OBV/PTV/r+DSV Pacjent po leczeniu DAA- seropozytywny, ryzyko ponownego zakażenia, monitorować HCV RNA

Pacjenci dializowani powinni być leczeni przeciwwirusowo nawet jak nie kwalifikują się do transplantacji

5,2%

HCV po transplantacji nerki Gorsze przeżycie pacjenta i przeszczepu w porównaniu z niezakażonymi HCV Progresja choroby wątroby Zakażenia Choroby układu krążenia Zakrzepica tętnicza, żylna (przeciwciała antykardiolipinowe) Uszkodzenie przeszczepu – kłębuszkowe zapalenie nerki przeszczepionej Cukrzyca potransplantacyjna – PTDM Lepsze przeżycie pacjentów zakażonych HCV po transplantacji niż dializowanych oczekujących na przeszczepienie

Wykorzystanie nerek dawców zakażonych HCV do transplantacji Niedobór narządów do transplantacji Wykorzystanie nerek HCV seropozytywnych dawców dla HCV pozytywnych biorców W USA w latach 2005-2014 rocznie rezygnowano z 500 nerek dawców HCV-seropozytywnych Skuteczne terapie DAA- wykorzystanie narządów HCV –pozytywnych dawców dla HCV-negatywnych biorców Polska- nerkę od anty-HCV seropozytywnego dawcy (rutynowo nie oznacza się u dawcy HCV RNA) można zaproponować HCV RNA pozytywnemu biorcy , konieczna zgoda biorcy

Kwalifikacja pacjenta zakażonego HCV do zabiegu przeszczepienia nerki Przeszczepienie nerki jest najlepszą opcją terapeutyczna dla pacjenta ze schyłkową niewydolnością nerek własnych, bez względu na obecność zakażenia HCV Wszyscy pacjenci zakażeni HCV powinni mieć oceniony stopień uszkodzenia wątroby (elastografia- fibroscan wątroby) i obecność nadciśnienia wrotnego Pacjenci z wyrównaną marskością wątroby bez nadciśnienia wrotnego powinni być zakwalifikowani do transplantacji samej nerki Pacjenci z niewyrównaną marskością wątroby powinni być zakwalifikowani do kombinowanej transplantacji nerki i wątroby (leczenie anty-HCV po transplantacji) U wszystkich pacjentów kwalifikowanych do transplantacji nerki należy rozważyć leczenie przeciwwirusowe. Decyzja o wdrożeniu leczenia anty- HCV przed czy po transplantacji zależy od: Rodzaj dawcy -żywy czy zmarły? Czasu oczekiwania na aktywnej liście oczekujących Polityki ośrodka wykorzystywania nerek od HCV-dodatnich dawców Genotypu HCV Zaawansowania włóknienia wątroby

Kwalifikacja pacjenta zakażonego HCV do zabiegu przeszczepienia nerki U pacjentów przygotowywanych do przeszczepienia nerki od żywego dawcy leczenie anty-HCV może być rozważone przed lub po transplantacji w zależności od genotypu HCV (genotyp inny niż ¼ leczyć po transplantacji) i planowanego momentu transplantacji (krócej niż 24 tygodnie- leczyć po transplantacji). Żywy dawca zakażony HCV, jeśli nie ma marskości wątroby powinien być leczony przeciwwirusowo i po osiągnięciu SVR może być rozważany jako dawca W przypadku transplantacji nerki od HCV-pozytywnego dawcy, biorca HCV-RNA pozytywny może mieć wykonaną transplantację a leczenie anty-HCV wdrożone po transplantacji. Wykorzystanie nerki od HCV-dodatniego dawcy skraca czas oczekiwania na przeszczep, zwiększa szanse otrzymania narządu. W Polsce dopuszcza się przeszczepienie nerki od anty-HCV-dodatniego dawcy HCV-RNA dodatniemu biorcy. Biorca musi wyrazić zgodę na nerkę od zakażonego dawcy.

Postępowanie po transplantacji nerki Biorcy nerki, którzy byli leczeni przeciwwirusowo i uzyskali SVR przed transplantacją powinni mieć badanie NAT po 3 miesiącach po przeszczepieniu lub w przypadku nieprawidłowej czynności wątroby HCV-pozytywni biorcy nerki nie leczeni powinni mieć przeprowadzoną ocenę choroby wątroby taką samo jak pacjenci HCV- pozytywni, nieprzeszczepieni zgodnie z wytycznymi (AASLD, EASL, Polska Grupa Ekspertów HCV) Biorcy nerki zakażeni HCV powinni mieć oceniany białkomocz przynajmniej co 6 miesięcy Biorcy, u których pojawi się białkomocz >1,0 g/dobę lub białko/kreatynina>1 powinni mieć wykonana biopsję przeszczepu z badaniem IF i w ME Rozpoznanie kłębuszkowego zapalenie nerki przeszczepionej związanego z zakażeniem HCV jest wskazaniem do leczenia DAA

Wirusy Polyoma Polyomavirus hominis typ 1- BKV wykryty u biorcy nerki (1971) Polyomavirus hominis typ 2- JCV wykryty w tkance mózgowej pacjenta z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią SV 40 - patogenny dla małp około 70% homologii BKV, JCV, SV 40

Ludzkie wirusy polyoma J.C. polyomavirus (JCPyV) Padgett et al. 1971 B.K. polyomavirus (BKPyV) Gardner et al. 1971 Karolinska Institute polyomavirus (KIPyV) Allander et al. 2007 Washington University polyomavirus (WUPyV) Gaynor et al. 2007 Merkel cell polyomavirus (MCPyV) Feng et al. 2008 Trichodysplasia spinulosa-associated polyomavirus (TSPyV) van der Meijden 2010 Human polyomavirus 6 (HPyV6) Schowalter et al. 2010 Human polyomavirus 7 (HPyV7) Schowalter et al. 2010 Human polyomavirus 9 (HPyV9) Scuda et al. 2011 Malawi polyomavirus (MWPyV) Siebrasse et al. 2012 Saint Louis polyomavirus (STLPyV) Lim et al. 2013 HPyV12 Korup S et al. 2013

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (JCPyV< BKPyV) Wirus Polyoma JC Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (JCPyV< BKPyV) Śmiertelność 80% 1,29/1000 ptl biorców: nerki, serca, płuca, wątroby, nerki+trzustki demielinizacja zaburzenia orientacji, zaburzenia wzrokowe, ogólne osłabienie, bóle głowy,oczopląs napady padaczkowe, zaburzenia mowy, chodu i czucia DNA JCPyV w płynie m-rdz →biopsja stereotaktyczna Redukcja IS , u biorców nerki lub nerki i trzustki rozważyć odstawienie IS Wtręty wirusowe w komórkach gleju, objawy ogniskowe, postepujaca demielinizacja. Wyrózniamy dwa warianty JCV: archetypowy oraz przestawiony. Forma archetypowa zawiera niezmieniony region regulatorowy i wykrywana jest zwykle w moczu. W$wyniku mutacji niektórych sekwencji regulatorowych, powstaje wariant „przestawiony”, o innym tropizmie tkankowym oraz wyzszym potencjale patogennym, przez co może powodowac rozwój chorób takich jak postepujaca wieloogniskowa leukencefalopatia Istotne dla rozpoznania są badania obrazowe – tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny, które ujawniają liczne ogniska demielinizacji w istocie białej mózgu – zniszczenia przypominające „zjedzenie przez mole” [6]. Diagnozę potwierdza badanie histopatologiczne punktatu z mózgu. Opisano pierwszy przypadek BKV leukoencefalopatii Mateen FJ,et al. Ann Neurol 2011 Hirsch HH Clin Microbiol Infect 2014

Merkel cell polyomavirus (MCPyV)- 80% MCC Nowotwór komórek Merkla 0,24-0,35 / 100000 ptl agresywna postać neuroektodermalnego raka skóry 50% przypadków w momencie rozpoznania obecne są już przerzuty w węzłach chłonnych, odległe : płuca, mózg, wątroba, kości 5.letnie przeżycie po transplantacji 46% A Asymptomatic initially E Expanding rapidly in < 3 months I Immunocompromised O Older than 50 years of age, U UV-exposed site Heath M et al. J Am Acad Dermatol 2008;

Epidemiologia BKV Pierwotne zakażenie we wczesnym dzieciństwie, bezobjawowe Forma utajona - BKV w nabłonkach dróg moczowych, cewek nerkowych, 80% dorosłych jest BKV- seropozytywnych Wtórne zakażenie-reaktywacja spontaniczna 5% zdrowych osobników - niska replikacja w stanach obniżonej odporności 10-60% - wysoka replikacja

Zakażenie BKV Reaktywacja  Niska replikacja Wysoka replikacja Inwazja tkanki nerkowej Zapalenie cewkowo-śródmiąższowe Upośledzona czynność nerki Utrata przeszczepu 15%-80% Wiruria 30-40%  Wiremia 10-20% BKN 1-10%

Czynniki ryzyka Dawca HLA mismatches Zmarły dawca Anty-BKV+, Wysokie miano anty-BKV Biorca Starszy wiek Płeć męska Anty-BKV (-) Przeszczep Uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne Stent w moczowodzie Ostre odrzucanie Glikokortykosteroidy Deplecja limfocytów Tacrolimus+MPA vs CsA+MPA lub mTORi Niska odpowiedź BKV-specyficznych limfocytów T Retransplantacja po utracie przeszczepu z powodu BKN

Diagnostyka Złoty standard- biopsja nerki SV40 – pewna BKN Krew- BKV DNA PCR – wysoka czułość i swoistość Stała wysoka replikacja – wysokie ryzyko BKN Niska, niestała replikacja- nie jest czynnikiem ryzyka BKN Mocz Decoy cells BKV DNA- PCR

BKN

BKN

Skrining Screening dawcy (infekcja od dawcy)- oznaczanie anty-BKV Ab, T-specificznych limfocytów, BKV DNA nie są zalecane Status serologiczny biorcy- niska wartość predykcyjna- nie zalecane Biorca po utracie przeszczepu z powodu BKN- BKV DNA przed RKTx Po przeszczepieniu- zapobieganie BKN rutynowy screening BKV DNA w moczu lub krwi co 3 miesiące przez 24 miesiące, potem co roku przez 5 lat, w każdym przypadku niewyjaśnionego pogorszenia czynności nerki , po leczeniu ostrego odrzucania Intensywny screening raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy Wiruria i wiremia wyprzedzają rozwój BKN na 4-12 tygodni Hirsch HH., Clin Microbiol Infct 2014doi:10.1111/1469-0691

Leczenie potwierdzonej BKN Redukcja IS Dodatkowe leczenie Cidofovir- hamuje syntezę DNA Leflunomid- hamuje kinazę tyrozynową, hamuje syntezę pirimidyn Fluorochinolony- hamują aktywność helikazy large T antigen IVIG- neutralizacja przeciwciał

Profilaktyka Szczepionka- niedostępna Swoista immunoglobulina –niedostępna Nie ma leków specyficznych przeciwko BKV w profilaktyce mTORi- de novo nie zalecane Fluorochinolony- niedostateczne dowody aby zalecać lub nie zalecać w profilaktyce Hirsch HH., Clin Microbiol Infct doi:10.1111/1469-0691

Ryzyko BKN a ryzyko odrzucania Redukcja IS- odbudowa swoistej odporności Ryzyko ostrego odrzucania- 4-14%, dobra odpowiedź na GS Ryzyko de novo DSA i przewlekłego AMR Monitorowanie DSA i BKV -specyficznych limfocytów T ?

Retransplantacja Retransplantacja nie jest przeciwwskazana, jeśli ujemna wiremia BKV Nie ma wskazań do nefrektomii 2004-2008 Graft loss -823 Retransplantation-126, TBKV-17,5%, graft loss- 1 pt, Rejection 7% 1-year GS- 98,5% 3-year GS-93,6%

Zakażenia grzybicze Postacie kliniczne: Grzybice powierzchowne skóry, przydatków, błon śluzowych Grzybice układowe (IFI - invasive fungal infections) związane z inwazją naczyniową i rozsiewem krwiopochodnym

Biorcy przeszczepów narządowych

Częstość inwazyjnych grzybic Przeszczepiany narząd Częstość (%) Patogen Serce 3-21 Aspergillus 70-90% Wątroba 4-42 Candida 35-91% Aspergillus 9-34% Płuco, Serce/płuco 10-44 Candida 43-72% Aspergillus 20-50% Trzustka 6-38 Candida 97-100% Nerka 1-14 Candida 50-80% Aspergillus 7-19% Jelito cienkie 40-59 Candida 90%

Problemy diagnostyki IFI Niecharakterystyczny przebieg kliniczny, objawy swoiste nieobecne W badaniach obrazowych nieobecne swoiste zmiany Biopsja diagnostyczna często niemożliwa Ograniczona dostępność do testów diagnostycznych Niezadowalająca czułość i swoistość testów

Inwazyjna grzybica - kryteria rozpoznania Badanie mikroskopowe sterylnego materiału Wykrycie grzybów, zarodników w badaniu histopatologicznym, cytologicznym, preparacie bezpośrednim materiału pobranego drogą aspiracji lub biopsji z normalnie sterylnego miejsca Często biopsja jest niemożliwa, ujemny wynik hist-pat nie wyklucza IFI Dodatnia hodowla materiału pobranego sterylnie (drenaż< 24 h) z normalnie sterylnego miejsca wykazującego kliniczne lub obrazowe nieprawidłowości Candida-fungemia 50%, Aspergillus-nigdy Kontaminacja, kolonizacja, długi czas hodowli

Kryteria EORTC/MSG CID 2008

Diagnostyka nie oparta na hodowli Mannan- polischardowy komponent błony komórkowej Candida uwalniany w czasie IFI. Test antygen/przeciwciała Candida. Czułość 80-100% Candida albicans, 40-50% Candida crusei. Galaktomannan-GM-EIA polisacharyd błony komórkowej Aspergillus. Uwalniany podczas IFI obecny w surowicy, BAL, płynie CNS. Rozpoznanie 5-8 dni wcześniejsze. Czułość 30-56%. PPV-26-53%, NPV-95-98%. Fałszywie dodatnie wyniki: antybiotyki (piperacillin/tazobactam, amoxicillin-clavulanate), dializa, inne infekcje grzybicze. Fałszywie ujemne wyniki- leczenie przeciwgrzybicze, niski ładunek grzyba. Próby monitorowania poprzez seryjne oznaczenia D-arabinitol- metabolit Candida.

Diagnostyka 1-3D glukan- polischardowy komponent błony komórkowej wielu grzybów w tym Candida i Aspergillus (nie Mucor i Cryptococcus), uwalniany do krwi w czasie IFI. Diagnoza o 5-10 dni wcześniejsza w porównaniu z hodowlą. Czułość 50%-80%, swoistość 80-99%, NPV- 98,6%, PPV-83,6%. Fałszywie dodatnie wyniki: materiały z celulozy, antybiotyki beta-laktamowe, bawełniane bandaże, gaza. Znalazł zastosowanie w diagnostyce Pneumocystis ijroveci Antygeny Cryptococcus- w surowicy lub płyn m-r: LA (latex agglutination), EIA, LFA (lateral flow assay). Krążące przeciwciała- biorcy mogą nie produkować przeciwciał w ostrych infekcjach Kwasy nukleinowe- RT PCR- czułość i swoistość 90%, brak standaryzacji, trudności w różnicowaniu kolonizacji i IFI, duże ryzyko kontaminacji

Leczenie IS hamuje produkcję przeciwciał Infect Dis Clin N Am 30 (2016)

Leki przeciwgrzybicze Polieny Wiązanie z ergosterolem błony komórkowej- liza i śmierć komórki- działanie grzybobójcze Amfoterycyna B (Fungison) – dezoksycholan amfoterycyny-konwencjonalna (1958 r) liposomalna –AmBisome koloidalna- Amphocil kompleks lipidowy –Abelcet Szerokie spektrum przeciwgrzybicze Liczne działania niepożądane: nefrotoksyczność zaburzenia elektrolitowe, kwasica zaburzenia rytmu serca

Leki przeciwgrzybicze Triazole- grzybostatyczne Hamowanie syntezy ergosterolu błony komórkowej, hamowanie 14-α demetylazy - uszkodzenie struktury i funkcji błony komórkowej grzyba. Uwaga-interakcja z lekami immunosupresyjnymi- CYP450 Poza itrakonazolem dobra penetracja do OUN Flukonazol w 90% wydalany z moczem (1990 r) Itrakonazol- niedostatecznie penetruje do CUN, przy postaci dożylnej - kumulacja cyklodekstryny, w której jest rozpuszczony lek, unikać stosowania leku przy klirensie kreatyniny < 30 ml/min Worykonazol- Candida (statyczny), Aspergillus (grzybobójczy), Cryptococcus (2002r) Posaconazol- Candida, Aspergillus, Cryptococcus Isavuconazol- March 6, 2015 - The U.S. Food and Drug Administration today approved Cresemba (isavuconazonium sulfate), a new antifungal drug product used to treat adults with invasive aspergillosis and invasive mucormycosis, rare but serious infections.

Leki przeciwgrzybicze Echinokandyny (2001 r) Hamowanie syntazy 1,3 β-D-glukanu- składnika ściany komórkowej Candida, Aspergillus (grzybostatycznie), Pneumocystis jiroveci Caspofungin Anidulafungina Mikafungina Antymetabolity- flucytozyna (Ancotil) 1973 r.

Wczesne rozpoznanie IFI i wdrożenie terapii warunkuje rokowanie

Leczenie IFI

W ciężkich zakażeniach IFI zawsze należy zredukować immunosupresję

Zakażenia grzybicze Candida C.albicans, C.glabrata, C.tropikalis, C.crusei Zakażenie najczęściej endogenne, pierwsze 2 miesiące po Tx Wzrost kolonizacji Candida: stosowanie antybiotyków, cukrzyca, cewniki iv, przerwanie śluzówki jelita Posocznica – cewniki iv Ropień w jamie brzusznej- biorcy wątroby, trzustki Zum- biorcy nerki Zapalenie płuc, śródpiersia, wsierdzia, aorty- biorcy serca, płuca Flukonazol nie jest skuteczny w zakażeniu C.glabrata i C.crusei  Itrakonazol, Capsofungin skuteczność>80%

Aspergilloza A.fumigatus, A.flavus, A.niger, A.terreus Biorcy nerki, wątroby 1-5% Biorcy serca 5% Biorcy płuca 15% Wrota zakażenia: układ oddechowy, p.pokarmowy Z płuc Aspergillus szerzy się na wszystkie narządy: wątroba, mózg, nerki, serce, osierdzie, p.pokarmowy, stawy, kości Uogólniona aspergilloza - wysoka śmiertelność Amfoterycyna B, itraconazol, voriconazol

Cryptococcus neoformans Częstość zakażenia 2.5-3.6 %, śmiertelność 36% Źródło zakażenia: odchody ptaków (gołębie), gnijące szczątki organiczne (rośliny) Nie udowodnione bezpośredniej transmisji z gołębi na człowieka, nie przenosi się z człowieka na człowieka Zakażenie drogą wziewną, rozsiew krwiopochodny Objawy kliniczne: gorączka, zapalenie opon m-r i mózgu, zapalenie płuc, opłucnej, zmiany skórne, stawowe, zapalenie siatkówki Leczenie: amfoterycyna B, flukonazol, w zajęciu CUN leki przeciwgrzybicze dokanałowo

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bóle głowy, senność, zmiany osobowości, utrata pamięci, śpiączka drgawki, utrata wzroku objawy rozwijają się 2 - 4 tygodnie Często objawy niespecyficzne!

Profilaktyka zakażeń grzybiczych Nie ma standardów Profilaktyka uniwersalna nie jest stosowana –narastająca oporność Profilaktyka zależy od rodzaju przeszczepianego narządu, występowania dodatkowych czynników ryzyka, polityki ośrodka transplantacyjnego

Pneumocystoza Pnumocystis jiroveci u biorców nie otrzymujących profilaktyki w 10% wywołuje zapalenie płuc w ciągu 6 miesięcy po transplantacji Gorączka, duszność, suchy kaszel, zmiany śródmiąższowe w rtg płuc, hipoksemia nieadekwatna do badania przedmiotowego i obrazu rtg Leczenie: Biseptol 15-20 mg/kg mc lub pentamidyna 4mg/kg mc przez 14-21 dni caspofungina Profilaktyka: Biseptol przez 6 miesięcy, 12 miesięcy u biorców płuca lub płuca-serca Pentamidyna w aerosolu, dapsone, atovoquone

Zakażenia bakteryjne Związane z zabiegiem operacyjnymi powikłaniami chirurgicznymi Zazwyczaj lokalizacja związana z przeszczepionym narządem, zakażenia rany Bakterie gram(-), Gram(+), beztlenowce Związane z przedłużającą się hospitalizacją Związane z immunosupresją (Listeria, Legionella, Nocardia) Późne zakażenia –nabyte w otoczeniu Problemy: MDR (oporne na 2 z 3 grup: fluorochinolony, beta-laktamowe, aminoglikozydy) bakterie G- , PR(Pan Resistant) bakterie MRSA, VISA, VRSA gronkowiec złocisty oporny na meticillinę, oporny częściowo, oporny na wankomycynę VRE- Enterococcus oporny na wankomycynę

Śmiertelność w związku z narastającą opornością

Czas wystąpienia zakażeń bakteryjnych po transplantacji < 1 miesiąca po transplantacji miesiąc po transplantacji >6 miesiąca po transplantacji zakażenia przeniesione z narządem, pochodzące od biorcy; zakażenia: pola operacyjnego, wewnątrzbrzuszne, krwiopochodne reaktywacja zakażeń latentnych, zakażenia oportunistyczne, nawroty zakażenia jak w populacji ogólnej u biorców niewymagających intensyfikacji leczenia immunosupresyjnego Gram-dodatnie ziarenkowce w tym MRSA, VRE Gram-ujemne pałeczki Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia spp. Clostridium difficile Pseudomonas aeruginosa Burkholderia spp. Mycobacterium tbc Listeria monocytogenes Nocardia spp. Legionella spp. Mycoplasma spp. Chlamydia spp. Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Mycobacterium non-tbc

Zakażenie układu moczowego Częstość zum 7-80%, 40% bakteriemii u biorców KT związana z zum Najczęściej w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy po KTx Częstość nawrotów 4-72% MDR zum- zwiększone ryzyko nawrotu Analiza badań 2003‐2014 - 2%‐33% biorców nerki rozwija zakażenia ESBL+ Enterobacteriaceae National Health Safety Network 2014 – oporność na karbapenemy u 9.5% Klebsiella sp, u 1.1% of E. coli, i u 23.9% of Pseudomonas aeruginosa

Czynniki ryzyka zum

No difference in treating AB for AGPN, cystitis, ACR, CDI, MDR colonization, graft function, all‐cause mortality Systematic screening and treatment of AB beyond the second month after transplantation provided no apparent benefit among KT recipients Leczenie nie zapobiega ZUM, nie poprawia przeżycia. Zastosowana antybiotykoterapia może spowodować zastąpienie szczepu wrażliwego szczepem wieloantybiotykoopornym, bardziej zjadliwym

• We recommend against routinely collecting urine cultures or treating bacteriuria in asymptomatic KT recipients more than 2 months after KT (Strong, Moderate). • If screening asymptomatic KT recipients any time in the posttransplant period, a confirmatory urine culture (minimizing risk of contamination) should be collected and reviewed prior to decision about whether or not to treat AB. We strongly recommend observation without treatment of asymptomatic KT recipients who show clearance of the initial bacteriuria or development of different organism in the urine (Strong, Moderate). • Because of the uncommon occurrence of asymptomatic pyelonephritis, treatment of persistent AB can be considered in patients with an associated unexplained rise in creatinine (Weak, Low). • Multi‐drug resistant AB should not be treated. The risks of inducing further antibiotic resistance outweigh any potential theoretical benefit of treating AB (Strong, Moderate).

• For simple cystitis in KT recipients, it is reasonable to limit treatment o 5‐10 days. Single‐ dose or 3‐day treatment courses are t recommended (Strong, Low). • For pyelonephritis/complicated UTI in KT recipients, narrow spectrum antibiotic should be used to complete 14‐21 days of therapy based on susceptibility data; treatment should be extended until adequate drainage of abscesses has been achieved (Strong, Low).

PROFILAKTYKA To prevent donor‐derived infections, treatments should be directed against pathogenic organisms cultured in donor cultures of urine and blood. If preservations fluid cultures are obtained, treatment can be administered for pathogenic organisms. • Trimethoprim‐sulfamethoxazole (TMP‐SMX, co‐trimoxazole) prophylaxis for 6 months is recommended for PJP prophylaxis; and it decreases UTI and bacteremia in KT recipients. • If TMP‐SMX cannot be used for primary prophylaxis of UTI after KT, alternative agents with limited data include nitrofurantoin(avoid if GFR <60 mL/min), cephalexin or fluoroquinolones. Fluoroquinolones are not recommended because of safety concerns and risk for selecting for fluoroquinolone‐resistant pathogens. It is recommended that primary prophylaxis for UTI with agents other than TMP‐SMX be limited to the first post‐transplant month . • For secondary prophylaxis of UTI in KT recipients with recurrent UTI, non‐antimicrobial prevention strategies are preferred. Antimicrobial prophylaxis may be appropriate for selected patients who have severe episodes of recurrent UTIs such as pyelonephritis. • In KT recipients, limiting the duration of catheters and stents to within 4 weeks of renal transplantation is suggested. If severe UTI occurs in the period from 2‐4 weeks after transplant, consider early stent removal while balancing risk of urologic complications.

Leczenie objawowej kandydurii Fluconazol Wydalany jest przez nerki - dawka dostosowana do GFR Chorym hemodializowanym lek należy podawać po zbiegu Osiąga wysokie stężenie w moczu- zalecany do leczenia ZUM 200-400 mg/doba przez 7-14 dni Itraconazol Wydalany przez przewód pokarmowy, a przez drogi moczowe mniej niż 0.03% z czego 40% leku w postaci nieaktywnych metabolitów Nie jest zalecany do leczenia zakażeń dróg moczowych Amfterycyna B (amphotericin B deoxycholate)-konwencjonalna Fungison Stosowana w przypadku oporności na flukonazol, nie stosować lipidowych postaci- źle penetrują do nerki Płukanie pęcherza amfoterycyną nie jest zalecane, tylko w przypadku nawrotów zakażenia szczepami opornymi na flukonazol (50 mg/ L sterylnej wody) Caspofungina , voriconazol, posaconazol nie osiągają koniecznego stężenia w moczu, stosowane w grzybicach inwazyjnych

KDIGO 2009

Zapalenia płuc Pierwszy miesiąc po transplantacji Bakterie Gram-ujemne (E.coli, P.aeruginosa, K.pneumoniae) i Staph. Aureus Cefalosporyny III generacji Zakażenia oportunistyczne 1-6 miesięcy po transplantacji Legionella sp, Nocardia sp., Mycoplasma, Chlamydia. Późne zakażenia Pneumococcus, H.influenzae, Mycobacterium

Listerioza Wrota zakażenia: p. pokarmowy (biegunka) Źródło zakażenia: zanieczyszczona żywność Lokalizacja: CUN (2/3) Bakteriemia (1/3) Leczenie: ampicillna + gentamycyna Profilaktyka: biseptol

Zakażenie Legionella Legionella pnumophila- tlenowa pałeczka Gram-ujemna Źródło infekcji: woda – zakażenie drogą oddechową przez wdychanie aerozoli lub mikroaspirację zakażonej wody Objawy kliniczne: zapalenie płuc Leczenie: makrolidy Profilaktyka: Biseptol

Zakażenie nocardia spp Biorcy nerki i serca Częstość występowania 4% Lokalizacja Płuca (kaszel, gorączka) CUN Skóra Leczenie: sulfonamidy lub biseptol, długo, tendencja do nawrotu Profilaktyka: biseptol

Zakażenie paciorkowcami opornymi na wankomycynę (VRE) Kolonizacja biorców przeszczepu 3,4%- 55%, zakażenie 4-11% Zakażnia najczęściej w pierwszym miesiącu po KTx Zakażenia cewników wewnątrznaczyniowych, zum Najczęściej E. faecium i E. faecalis Czynniki ryzyka Demograficzne-zakażenie wewnątrzszpitalne- kontakt z pacjentami lub personelem, u których stwierdza się kolonizację VRE Stosowanie antybiotyków- glikopeptydy, cefalosporyny II i III generacji Stan ogólny chorego: OIOM, sonda do żywienia, dializy po KTx, zakażenie C.difficile, CMV, HCV Rozpoznanie MIC dla wankomycyny >32 μg/mL

Zakażenie paciorkowcami opornymi na wankomycynę (VRE) Postępowanie Nosicielstwo -izolacja chorych, nie leczyć Objawowa infekcja: linezolid, daptomycin, tigecycline Kolonizacja VRE nie jest przeciwwskazaniem do transplantacji Nie ma zaleceń do stosowania profilaktyki antybiotykowej okołooperacyjnej dla nosicielstwa VRE

Clostridium difficile G+ beztlenowa pałeczka, egzotoksyna A, B 10-25% biegunek po antybiotykach 75%- colitis związane z antybiotykoteapią 90%- rzekomo-błoniaste colitis CDI pierwsze 3 m po Tx, obserwuje się bardziej agresywny przebieg i wczesne występowanie, antybiotyki, PPI, starszy wiek, indukcja ATG Nerka-3,5-16% Trzustka 1,5-7,8% Wątroba- 3-7% Jelito- 9% Serce- 15% Płuco- 7-31% Śmiertelność- 8,5% Obecność CD lub toksyn w stolcu u objawowego pacjenta

Toksoplazmoza Reaktywacja u biorcy serca lub transmisja od seropozytywnego dawcy Bez profilaktyki 50% seronegatywnych biorców serca rozwija objawowe zakażenie pierwotne, 20% biorców wątroby, <1% biorców nerki Objawy kliniczne: Zapalenie mięśnia sercowego, osierdzia Zapalenie płuc Zapalenie opon m-r i mózgu Zapalenie błony naczyniowej oka Czas wystąpienia infekcji: w ciągu 2 miesięcy po transplantacji Rozpoznanie: hist-pat Leczenie: Pyrimetamina+sulfadiazyna+ ac.folicum Clindamycyna+pyrimetamina+ac.folicum Profilaktyka: Biseptol 960 Pyrimetamina 25 mg

Gruźlica u biorców przeszczepu Najczęściej reaktywacja, rzadko zakażenie pierwotne lub transmisja z narządem dawcy Częstość występowania 20-74 razy większa niż w populacji ogólnej Biorcy nerki 0.35%-15% ¾ pacjentów po transplantacji ma ujemną próbę tuberkulinową W 57%- 90% tbc rozwija się w ciągu 12 miesięcy po transplantacji (średnio 9m) Lokalizacja płucna w 50%, pozapłucna w 20% (p.pokarmowy) W 30% postać rozsiana Leczenie postać latentna isoniazid 9 miesięcy przed KTx W trakcie leczenia można wykonać transplantację Monitorować czynność wątroby Postać aktywna Terapia 4-lekowa

Mykobakteriozy Źródło gleba i woda , nie Przenoszą się z człowieka na człowieka, ze zwierząt na ludzi 0,16- 0,38% u biorców nerki Postać płucna Zapalenia skóry i tkanek miękkich Trudności diagnostyczne Leczenie zależy od oznaczonej lekowrażliwości

Ryzyko przeniesienia choroby od dawcy do biorcy przeszczepu Zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze u dawcy mogą być przeniesione do biorcy zwiększając chorobowość i śmiertelność biorcy Istnieje niedobór narządów do transplantacji- liczba oczekujących wzrasta i czas oczekiwania wydłuża się Konieczne postępowanie mające na celu zwiększenie liczby pozyskiwanych narządów, a jednocześnie minimalizujące ryzyko dla biorcy Należy przeprowadzić bilans zagrożeń i korzyści dla biorcy Rzeczywiste ryzyko Dobór odpowiedniego biorcy Monitorowanie biorcy po transplantacji, profilaktyka, leczenie

Pobieranie narządów od zakażonego dawcy Warunki pobrania narządów Ryzyko chorobowości i śmiertelności u biorcy jest niewielkie Istnieją skuteczne metody profilaktyki, leczenia i monitorowania przeniesionej infekcji Lokalne przepisy prawne pozwalają na pobranie narządów Pacjent wyraża świadomą zgodę Turystyka transplantacyjna- transmisja zakażenia od żywego dawcy- 10%, 10 razy większa niż w przypadku legalnego zabiegu

Przeszczepy narządowe Wytyczne europejskie zalecane przez POLTRANSPLANT

Zalecenia European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases

AJT 2013

Badanie dawcy - ograniczenia Ograniczenia czasowe Pośredni wywiad z historii dawcy Badania dawcy- testy serologiczne- w okresie okna serologicznego wynik fałszywie ujemny Badanie dawcy ograniczone do niewielu patogenów Nie stosowane rutynowo testy NAT (nucleic acid testing)- wprawdzie krótsze okno serologiczne ale nadal istnieje

Badanie dawcy Wywiad Badania laboratoryjne Posiewy bakteryjne i grzybicze Badania serologiczne (konieczne 1-3 godziny przed pobraniem narządów) Anty-HIV 1/2 HBsAg i anty-HBc IgG i IgM Anty-HCV Pozostałe badania serologiczne (niekonieczne przed pobraniem) Anty- Treponema pallidum (ELISA) Anty-CMV Anty-EBV Anty-Toksoplazma Badanie śródoperacyjne U dawców z grup ryzyka wskazane testy NAT Zachować próbki od dawcy (surowica 10 lat)

Okno serologiczne Eclipse phase-patogen nieobecny w krążeniu

Przeciwwskazania do pobrania narządów HIV HBsAg, any-HBc IgM, infekcja HDV HTLV I/II Wirusowe zapalenia opon i mózgu Neuroinfekcja o nie znanej etiologii Aktywne zakażenie HSV, VZV, wiremia CMV lub pneumonia Ostre zakażenie EBV (mononukleoza) Zakażenie WNV Wścieklizna, SARS Dawca nie powinien otrzymywać żywej szczepionki w ostatnich 4 tygodniach

Utajone zakażenie HBV Obecność HBV DNA w wątrobie przy ujemnym HBsAg, okresowo HBV DNA obecne w surowicy- minireplikacja osobnicy seropozytywni (80%)- dodatnie anty-HBc IgG, czasami także anty-HBs osobnicy seronegatywni - ujemne anty-HBc IgG – wykrycie zakażenia niemożliwe w codziennej praktyce Przetrwanie genomu wirusa B w jądrze komórki wątrobowej w postaci kowalentnie domkniętego, kolistego DNA (cccDNA). DNA może przetrwać przez całe życie hepatocytu i być matrycą w procesie replikacji- utrzymywanie się infekcji przez całe życie zakażonego człowieka Ryzyko HCC, włóknienia wątroby?

Badanie dawcy w kierunku HBV Obowiązuje badanie serologiczne dawcy narządów, tkanek i komórek: HBsAg Anty-HBc w klasie IgM i IgG (total) W przypadku dodatniego wyniku anty-HBc- powtórzyć badanie (wykluczenie falszywie dodatniego wyniku) U dawcy żywego należy wykonać dodatkowo anty-HBs

Dawca zakażony HBV W Polsce dawca HBsAg (+) lub anty-HBc IgM (+) jest dyskwalifikowany W Polsce 0,9% dawców jest HBsAg (+), 16% anty-HBc(+) Dopuszczalne przeszczepienie narządu od dawcy anty-HBc IgG (+), jeśli biorca wyrazi zgodę i jest zaszczepiony (miano anty-HBs> 10 IU/L) lub jest zakażony (HBsAg+) lub przebył zakażenie HBV (anty-HBc+ lub anty-HBc+ i anty-HBs+) Transplantacja nerki- monitorowanie HBV DNA, bez profilaktyki

Zakażenia bakteryjne Przeniesienie zakażenia w około 20% Rutynowe posiewy dawcy, rutynowa profilaktyka przeciwbakteryjna dawcy i biorcy Zakażenie zlokalizowane (zum) nie jest przeciwwskazaniem do pobrania nerek, leczenie biorcy minimum 7 dni Bakteriemia nie jest przeciwwskazaniem do pobrania narządów jeśli patogen jest znany, dawca leczony minimum 48 h, szczep nie jest wielolekooporny, wskazane leczenie biorcy 10-14 dni Kolonizacja MDR bakteriami nie jest przeciwwskazaniem do pobrania narządów pod warunkiem, że zakażone tkanki są oddzielone od reszty narządów Posocznica bakteryjna, zapalenie wsierdzia, zapalenie szpiku kostnego, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych są przeciwwskazaniem do pobrania narządów Kiła nie jest przeciwwskazaniem do pobrania narządów-leczenie biorcy

Szczepienia u biorców nerki Szczepienia zapobiegają chorobom zakaźnym, które powodują zwiększoną chorobowość i śmiertelność u biorców przeszczepów. Odpowiedź na szczepienia u biorców przeszczepów jest słabsza, przeciwciała mogą szybko zanikać. Szczepienia należy przeprowadzić przed transplantacją i uaktualniać podczas przewlekłej opieki potransplantacyjnej. Zalecane jest szczepienie przeciwko grypie raz w roku inaktywowaną szczepionką. Zalecane jest szczepienie przeciwko pneumokokom skoniugowaną szczepionką 13-walentną i po 8 tygodniach podanie polisacharydowej 23-walentnej szczepionki. Żywe, atenuowane szczepionki są przeciwwskazane po transplantacji, można je podawać przed Tx, nie później niż 4 tygodnie przed Tx.

Rekomendacje szczepień przed transplantacją

Rekomendacje szczepień po transplantacji