Przewlekła białaczka limfocytowa Magdalena Olszewska-Szopa

Definicja Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL – chronic lymphocytic leukemia) to jedna z indolentnych chorób limfoproliferacyjnych wywodzących się z linii limfocytów B. CLL jest najczęstszą białaczką stwierdzaną u dorosłych. Kryteria diagnostyczne: ≥5 x 109 klonalnych limfocytów B /L we krwi obwodowej, obserwowanych przez przynajmniej trzy miesiące

Epidemiologia i czynniki ryzyka Przeciętny wiek w chwili zachorowania to 70-72 lata Ryzyko zachorowania wzrasta w z wiekiem Przewaga mężczyzn wśród chorych z rozpoznaniem CLL ♂ > ♀ 2:1 Czynniki ryzyka: Zaawansowany wiek Przypadki CLL stwierdzane w rodzinie

Obraz kliniczny Wielu pacjentów nie ma objawów w chwili postawienia rozpoznania Zmęczenie Niedokrwistość autoimmunohemolityczna – NAIH Infekcje Splenomegalia Hepatomegalia Limfadenopatia - zwykle niebolesna Nacieki w tkankach pozawęzłowych - rzadko Objawy B - ogólne Poty nocne Gorączki Utrata masy ciała

Badanie przedmiotowe Limfadenopatia jest obecna u 87% pacjentów: Lokalizacje obwodowe: szyjna, pachowa, pachwinowa Splenomegalia obecna u 54% Hepatomegalia obecna u 15% www.gp.online

Badania laboratoryjne i obrazowe Rozmaz mikroskopowy (ręczny) krwi obwodowej Badanie immunofenotypowe – potwierdzenie rozpoznania i ocena czynników ryzyka takich jak ZAP-70 i CD38 Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) – identyfikuje czynniki ryzyka takie jak FiSH Marker biochemiczny - beta 2 mikroglobulina Stężenie immunoglobulin we krwi Badanie USG jamy brzusznej oraz Rtg klp Badania CT klp, jamy brzusznej i miednicy (opcjonalnie) Badania z krwi

Badania laboratoryjne i obrazowe cd Zwykle nie ma potrzeby wykonywania biopsji węzłów chłonnych ani badań szpiku (mielogramu czy trepanobiopsji). W przypadku wątpliwości co do rozpoznania, w razie konieczności różnicowania z innymi chłoniakami ziarniczymi lub nieziarnicznymi wykonuje się wwym badania. Badanie histopatologiczne lub immunofenotypowe węzłów chłonnych wykonuje się też w przypadku podejrzenia transformacji z CLL do bardziej agresywnego chłoniaka.

Rozmaz krwi obwodowej Limfocyty nowotworowe w CLL to zwykle małe komórki o wyglądzie normalnego limfocyta. Cienie komórkowe – cienie Gumprechta, typowe dla CLL ASH Image Bank - American Society of Hematology

Cytometria przepływowa – badanie immunofenotypowe Wykonywana przede wszystkim z krwi obwodowej, pomaga ustalić czy komórki mają charakter klonalny oraz z jakiej linii pochodzą (zestaw antygenów) Typowy obraz fenotypowy w CLL: CD19+, CD20słabo +, CD23+, Restrykcja łańcuchów lekkich(kappa lub lambda) Negatywne czynniki rokownicze w cytometrii: ZAP70 (≥20%) i CD38 (≥30%)

System klasyfikacyjno-prognostyczy Rai stopień Stopień (zweryfikowany) Cechy kliniczne Przeciętne przeżycie - OS O Niskie ryzyko Izolowana limfocytoza >150 miesięcy 1 Średnie ryzyko + limfadenopatia 101 miesięcy 2 + hepato i/lub splenomegalia 71 miesięcy 3 Wysokie ryzyko + niedokrwistość (<11 g/L) 19 miesięcy 4 + małopłytkowość (<100tys/uL) Leukemia and lymphoma society (2017) System klasyfikacyjny Bineta stopień Cechy kliniczne A Hemoglobina ≥ 10 g/L oraz PLT ≥ 100tys oraz < 3 okolic zajętych przez CLL B Hemoglobina ≥ 10 g/L oraz PLT ≥ 100 tys ale ≥ 3 okolic zajętych przez CLL C Hemoglobina <10 g/L lub PLT <100tys, bez względu na liczbę okolic zajętych przez CLL Zaadaptowano z NCI guidelines 2008

Ocena stanu pacjenta Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) – skala oceniająca obciążenia innymi chorobami stopień ECOG w pełni aktywny i zdolny do samodzielnego wykonywania codziennych czynności 1 obecność objawów choroby, możliwość chodzenia i wykonywania lekkiej pracy biurowej 2 zdolność do wykonywania czynności osobistych, niezdolność do pracy, spędza w łóżku około połowy dnia 3 ograniczona zdolność wykonywania czynności osobistych, spędza w łóżku ponad połowę dnia 4 konieczność stałej opieki osoby drugiej, spędza w łóżku cały dzień

Diagnostyka różnicowa SLL – chłoniak z małych limfocytów. Obraz kliniczny i histologiczny zbliżony do CLL. Nacieki w tkankach są obecne, ale nie spełnione kryterium liczby klonalnych limfocytów. Inne choroby limfoproliferacyjne – inne chłoniaki ziarnicze lub nieziarnicze – konieczne badanie hsitopatologiczne. Limfocytoza reaktywna – limfocyty mają charakter poliklonalny MBL – monoklonalna limfocytoza B komórkowa – u około 12% ludzi 40 rż stwierdza się klonalne limfocyty we krwi obwodowej, jednak bez uszkodzenia organów i spełnienia kryterium liczbowego limfocytozy Inne, rzadkie białaczki takie jak białaczka włochatokomórkowa oraz białaczka prolimfocytowa B lub T komórkowa.

Czynniki prognostyczne Markery biochemiczne: beta2 mikroglobulina Markery molekularne: stan zmiennego regionu IGH ( łańcucha ciężkiego), status w zakresie genów NOTCH1, tp53… Badania FISH – ocena delecji 17p Markery w badaniu immunofenotypowym: ekspresja ZAP70 i CD38 Czas podwojenia się limfocytozy krótszy niż rok Duży odsetek prolimfocytów we krwi obwodowej Leukemia and Lymphoma society

Powikłania Immunosupresja skutkująca nawracającymi infekcjami (główna przyczyna zgonów w CLL) Niedokrwistość autoimmunohemolityczna (NAIH) (AIHA – autoimmune haemolytic anemia) Małopłytkowość immunologiczna (ITP – immune thrombocytopenic purpura) Transformacja/ zespół Richtera – transformacja do bardziej agresywnego chłoniaka ( klasycznie do DLBCL – chłoniaka rozlanego z dużych komórek B) Wtórne nowotwory

Leczenie Strategia „watch and wait” – nie udowodniono korzyści z wczesnego włączania leczenia w CLL Kiedy rozpocząć leczenie: Narastająca w kolejnych badaniach limfadenopatia Narastająca w kolejnych badaniach spleno- lub hepatomegalia Niedokrwistość <11 g/dL Małopłytkowość<100tys Podwojenie się limfocytozy w czasie <6 miesięcy lub wzrost o połowę w 2 miesiące (przy wartościach limfocytozy wyjściowo>30tys) Pojawienie się objawów z grupy B

Terapia Standardowa terapia jest złożona z: Klasyczne chemioterapeutyki z grupy leków alkilującyh oraz analogów puryn Glikokortykosteroidy – element schematu lub w monoterapii by znieść autoimmunologiczne cytopenie Przeciwciała monoklonalne skierowanie przeciw antygenowi CD20 Terapie celowane: Inhibitory kinazy brutona Inhibitory BI3K Inhibitory Bcl-2

Terapia cd ASCT – przeszczepienie autologicznych komórek macierzystych szpiku. Brak skuteczności. Nie jest stosowane. Allo-SCT - przeszczepienie allogenicznych komórek macierzystych szpiku. Z uwagi na pojawianie się nowych leków jego rola słabnie. Jest opcją dla młodych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie i chirurgiczne nie mają znaczenia w toku terapii.