Koinfekcja HIV/HCV/HBV Małgorzata Inglot Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM we Wrocławiu Koinfekcja HIV/HCV/HBV

Impact of HIV and HCV HIV Prevalence World - 40 million USA - 1 million (0.4%) About 15,000 deaths yearly in U.S.A. Death rate stable or declining HCV Prevalence World - 170 million USA - 3 million (1.4%) About 10,000 deaths yearly in U.S.A. Number of deaths expected to increase 2-3 fold by 2030

HIV a HCV HIV przyspiesza progresję do marskości Czas od nabycia zakażenia HCV do marskości 6.9 lat u pacjentów HIV(+) vs. 23.2 lat u pacjentów HIV(-) Soto B, et al. J Hepatol. 1997 Jan;26(1):1-5. Ryzyko śmierci z powodu ESLD u pacjentów HIV(+)/HCV(+) 3.81 razy wyższe vs HIV(-) /HCV(+) Ragni MV, et al. J Infect Dis. 2001 Apr 1;183(7):1112-5

Wpływ HIV na przebieg zakażenia HCV HCV infection HIV/HCV coinfected Chronic Chronic Cirrhosis ESLD, HCC Cirrhosis ESLD, HCC

EUROSIDA: HBV a HIV W grupie n=5728 odsetek zakażeń HBV - 8,7% (HBsAg +) Brak korelacji koinfekcji HBV z progresją do AIDS U osób z koinfekcją znacząco wyższa śmiertelność Brak wpływu koinfekcji na odpowiedź na HAART Outcome HBsAg-negative (n = 5230) HBsAg-positive (n = 498) Incidence Rate Ratio P Value Global mortality, deaths/100 person-yrs 2.6 3.7 1.53 .0001 Liver-related mortality, deaths/100 person-yrs 0.2 0.7 3.58 <.0001

Zgony z powodu chorób wątroby w koinfekcji HIV/HBV HBsAg Person- Yrs Deaths from Liver mortality p liver disease per 1000 p- yrs - - 31366 reference - + 1318 1 0.8 0.04 + - 20605 35* 1.7 <0.0001 + + 1834 26** 14.2 <0.0001 Overall 55123 62 1.1 * 10/35 HCV + ** 2/25 HCV+ Thio, et al. Lancet 2002;360:1921-26

Wątroba a zakażenie HIV Rekonstrukcja immunologiczna HCV HBV HIV Narkotyki Alkohol PI NNRTI NRTI Zakażenia oportunistyczne Nowotwory Leki Cukrzyca Dyslipidemia

EUROSIDA: Ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby Ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby rośnie w badanej grupie w latach 1995-2004 Dłuższy czas trwania HAART wiąże się z większym ryzykiem zgonu z powodu niewydolności wątroby u pacjentów ze zbliżonymi wartościami CD4 Każdy rok HAART – ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby wzrasta o 12% Lundgren J, Mocroft A, Soriano V, et al. Is there evidence for an increase in the death rate from liver-related disease in patients with HIV? The EuroSIDA study. Program and abstracts of the 10th European AIDS Conference; November 17-20, 2005; Dublin, Ireland. Abstract PS7/2

Odpowiedź wirusologiczna na leczenie Peg-IFN 49 41 40 37 % 27 27 Cite lower relapse rate in Apricot (20%) vs 33% in A5071 vs Abstracted from 11th CROI

Opcje terapeutyczne w zakażeniu HBV Interferon – standardowy lub pegylowany Lamiwudyna = 3TC Adefowir = ADV Tenofowir = TDF Emtrycytabina = FTC

Odpowiedź wirusologiczna na adefowir w koinfekcji HIV/HBV - 0.5 Week 48 - 4.0 log10 copies/mL P<0.001 -1.5 Week 96 - 4.8 log10 copies/mL p<0.001 -2.5 HBV DNA (log10copies/mL) Week 144 - 5.5 log10 copies/mL p<0.001 -3.5 -4.5 -5.5 -6.5 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 N = 35 35 33 32 33 33 31 30 30 30 31 31 31 31 30 30 30 25 26 28 28 Benhamou, poster 1158, AASLD, 2003 Weeks on ADV

Short Statement of the First European Consensus Conference on the Treatment of Chronic Hepatitis C and B in HIV Co-infected Patient March 1-2, 2005 Paris, France

HBV

Zalecane badania ALT – wielokrotnie powtarzane zwłaszcza dla HBeAg(-) HBeAg/anty-HBe HBV DNA ilościowo– unifikacja testów, wyniki w IU/ml Biopsja wątroby (BII)

Wskazania do leczenia HBV DNA > 20 000IU/ml dla HBeAg(+) i HBV DNA >2000 IU/ml dla HBeAg (-) ALT >N Zmiany hist-pat. (grading) (BII)

Leki PEG IFN alfa 2a 180 mcg 1x tyg 48 tyg (u pacjentów nie wymagających HAART) IFN alfa 5-6MU 3xtyg 6-12 msc Analogi nukleozydowe

HAART : TDF+3TC przy HBV DNA > 20000 IU/ml (AIII) TDF+FTC, HBV DNA j.w. (AIII) TDF dodanie ADV (lub TDF) TAK HAART Kontrowersje PEG IFN lub IFN (BIII) ADV monoterapia? NIE

HCV

Biopsja wątroby Decyzja o wykonywaniu biopsji winna być indywidualizowana, biopsja szczególnie wskazana u pacjentów zakażonych genotypem 1 oraz u „normal ALT” W zakażeniu genotypem 2,3 oraz 1 z niską wiremią biopsja nie jest konieczna

Kryteria kwalifikacyjne U pacjentów z CD4<200kom/mm najpierw włączyć HAART (AII) Genotyp 2,3 oraz 1 z niską wiremią – leczyć niezależnie od obrazu hist.pat. (AI) U pacjentów: zakażonych genotypem 1 z wysoką wiremią, „normal ALT” w zależności od wyniku biopsji (AII) Pacjenci uzależnieni i stosujący metadon – brak przeciwwskazań (CIII)

Schemat terapii PEG IFN alfa 2a 180 mcg/1xtyg lub PEG IFN alfa 2b 1,5 mcg /kg m.c. 1x/tyg RBV: genotypy 2,3 800mg/dobę (AI) genotypy 1,4 1000-1200 mg/dobę (BIII) Czas leczenia : 48 tygodni niezależnie od genotypu ( wymaga dalszych badań) (BI)

Monitorowanie i działania niepożądane Ocena odpowiedzi w 12 tyg. jak w monoinfekcji (AII) Wizyty co 2 tyg w 1 msc. a następnie co 4 tygodnie CD4 co 4 tygodnie

Nowa Akademia Medyczna we Wrocławiu

Wstępne wyniki próby obserwacyjnej HIV/HCV (1) Kwalifikacja: 40 pts, CD4 > 350 kom/mm, HIV RNA <50 kopii/ml u leczonych, HAART co najmniej od 6 msc, brak OI w wywiadzie Genotypy: 3a – 19 (58%) 1 – 9 4 – 5 Bad.hist-pat: Staging ≥ 2 – 11 osób

Wstępne wyniki próby obserwacyjnej HIV/HCV(2) Leczenie: PEG IFN alfa 2a 180 mcg 1x tyg + RBV 800-1200 mg/dobę Czas leczenia: genotyp 3 – 24 tyg; genotyp 1,4 - 48 tyg. Wizyty: co 2 tyg w 1 ms. następnie co 4 - 6 tygodni CD4 i HIV RNA: 0 – 12 - 24 – 48 tyg

Wstępne wyniki próby obserwacyjnej HIV/HCV (3) SVR: (n=17) – 11 osób (65%) Przerwanie leczenia: 2 osoby z powodu SAE w pierwszym miesiącu terapii (niedokrwistość hemolityczna) 3 osoby z powodu braku EVR

Problemy

Dostępność leków w ramach programów NFZ wg kryteriów jak dla pacjentów HIV(-) wg odrębnych (preferencyjnych?) kryteriów w ramach badań klinicznych w ramach programu KC (?)

Biopsja wątroby U wszystkich pacjentów jako niezbędny element kwalifikacji Tylko u chorych zakażonych genotypem 1 U pacjentów z prawidłową aktywnością AlAT

Czas leczenia a genotyp HCV wszyscy pacjenci 48 tygodni genotyp 2,3 - 24 tygodnie genotyp 1- 72 tygodni ?

Kogo leczyć? Pacjentów ze stabilnym przebiegiem zakażenia HIV (CD4 300 – 350 kom/mm, niską bądź niewykrywalną wiremią) W pierwszej kolejności z włóknieniem co najmniej 2 (?) Dobrze współpracujących, umotywowanych

Monitorowanie leczenia Wizyty częściej niż u pacjentów HIV(-) Niedokrwistość!!! Depresja!!! CD4 co 8-12 tygodni Mleczany, anion gap, gazometria, diastaza

Wpływ terapii HCV na przebieg zakażenia HIV Leczenie PEG-INF/RBV powoduje spadek CD4 (o 130-160 cells/mm ), ale liczba CD4 wraca do wartości baseline po zakończeniu terapii 1,2 Wartość HIV RNA obniża się w trakcie leczenia PEG-IFN/RBV u osób z wiremią wykrywalną w baseline 2 Wewnątrzkomórkowa fosforylacja i farmakokinetyka AZT, 3TC and D4T nie zmienia się przy stosowaniu rybawiryny w dawce 800 mg/dobę3 1 Chung et al. NEJM 2004 2 Torriani et al. NEJM 2004 3 Gries et al. CROI #136LB

Median Change from Baseline in CD4+ Counts* in CD4+ Count (cells/L) BL 2018-11-10 Time (Weeks) * Patients receiving 48 weeks of treatment

Didanosine (ddI) Activation Interaction with Ribavirin ADA IMPDH ddI ddA IMP IMP XMP 5’-NT RMP I I ddIMP ddAMP GMP ddATP XMP Arts EJ and Wainbert MA Antimicrob Agents Chem 1996; 40:527

Mitochondrial Toxicity Ryzyko toksyczności mitochondrialnej: NRTI + Ribavirin w koinfekcji HIV/HCV US FDA Adverse Event Reporting System (2002) Pacjenci HIV/HCV Ribavirin + NRTIs 31 przypadków (58 zgłoszeń) objawów mogących sugerować toksyczność mitochondrialną Pancreatitis i lub iwzrost lipazy (n=21) Lactic acidosis (n=20) Wzrost akt.AlAT (n=8) Hepatic steatosis (n=6) Wzrost kreatyniny,neuropatia, niewydolność wielonarządowa (n=1) Mitochondrial Toxicity Risk Ribavirin + 12.4 Didanosine Didanosine + stavudine Stavudine Abacavir Lamivudine Zidovudine 8.0 3.3 1.1 0.2 0.06 0.01 0.1 1.0 10 100 Odds Ratio (95% CI) Fleischer R, et al. 2004.

Jak zapewnić adherence? DOT? kwalifikacja umotywowanych pacjentów edukacja pacjentów

Kwalifikacja do OLT Pacjent HIV(+) z ESLD – wskazanie do transplantacji wątroby

OLT u pacjentów HIV(+) - kryteria Brak OI w wywiadzie CD4 >100 kom/mm3 HIV RNA <50 copies/mL Roland M. Topics in HIV Medicine. 2004; 12:73-76.

OLT u pacjentów HIV + w Hiszpanii (2002-04) (N=35) Miró JM et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:529-38.

Rokowanie po OLT u pacjentów HIV(+) Fung J, et al. Liver Transpl 2004;10:S39-S53

Dziękuję za uwagę!

I wtedy motyl jakby się zatrzymał. Tak jakby zaszedł tak daleko jak mógł i dalej już nie miał sił.

Czasem walka to to, czego nam w życiu potrzeba. Jeśli Bóg pozwala nam iść przez życie bez jakichkolwiek problemów to może to zrobić z nas słabeuszy. Nie bylibyśmy tak silni jak moglibyśmy. Nie być w stanie do latania.

Hepatitis C +/- HIV Time to Cirrhosis HIV Status Time to Cirrhosis HIV + (n = 87) 6.9 years HIV - (n = 272) 23.2 years P < 0.01 Soto et al. J Hepatol. 1997;26 :1-5

Didanosine (ddI) Activation ADA ddI ddA IMP IMP 5’-NT I I ddIMP ddAMP ddATP Arts EJ and Wainbert MA Antimicrob Agents Chem 1996; 40:527

Potential Antiviral Targets Nonstructural Proteins HCV Polyprotein capsid envelope proteins protease/helicase polymerase C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Structural Proteins Nonstructural Proteins Lecture Notes This is a slide from Pat Weber's group at Schering-Plough that shows crystal structures for the NS3 protease domain. This is a serine protease responsible for four cleavages. The RNA helicase portion of NS3, the actual full length NS3 structure, and the RNA-dependent RNA polymerase, NS5B. NS3 protease NS3 helicase Full-length NS3 NS5B RNA polymerase

HIV Disease Progression Prospective, cohort 92 HIV+ hemophiliac men 86% HCV+ coinfection Genotype 1 (70%), 2 (13%), 3 (14%) and 4 (2%) HCV type 1 showed faster progression to AIDS (P=0.009) and death (P=0.007) than non-type 1 RR 3.1 and 3.4, respectively UK HIV Disease Progression Study Sabin, J Infect Dis. 1997;175:164.

Poprawa hist.pat. nieodpowiadajacych Histologic response possible even in patients who do not achieve SVR Best response with Peg-IFN + RBV Prospective study of treatment for HCV-mono-infected nonresponders ongoing (HALT-C) (+) SVR (-) SVR Histologic Response (%) Peg-IFN + RBV (n = 22) Peg-IFN (n = 20) IFN + RBV (n = 22) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 80% 58% 40% 33% 100% 12 5 15 4 18 n= Lissen and colleagues evaluated whether coinfected patients lacking a virologic response can still exhibit a histologic response to HCV treatment. In this study, patients were treated with peginterferon plus ribavirin (n = 22), peginterferon (n = 20), or interferon plus ribavirin (n = 22). Liver biopsies were performed to examine histologic response, defined as at least a 2-point decrease in histologic activity index. Biopsies were scored by local pathologists using the Ishak-modified system. Overall, histologic response was seen in these virologic nonresponders. The best responses were achieved with peginterferon plus ribavirin, which provided histologic responses for 80% of SVR-positive patients and 58% of SVR-negative patients. The take-home message here is that in patients who do not exhibit HCV virologic responses but have signs of histologic damage on liver biopsy, one might consider giving them a course of therapy with the goal of improving their overall liver morphology. For more information, please go online to: http://www.clinicaloptions.com/hiv/conf/rio2005/cs/TuPe1.1C21.asp Lissen E, et al. IAS 2005. Abstract TuPe1.1C21.

Progression to HCC in HCV/HIV-Coinfected Patients Pacjenci z koinfekcją HCV/HIV mają szybszą progresję do HCC, są młodsi w momencie rozpoznania i mają >AFP HIV/HCV (n = 41) HCV (n = 119) P Value Mean duration of HCV infection at time of HCC diagnosis, yrs 26.4 (n = 30) 35.2 (n = 62) < .001 Mean age, yrs 52.4 61.1 Median AFP level, ng/mL 1274 192 .002 Excessive alcohol use, % 48.7 (n = 39) 71.0 (n = 100) .005 Receive HCC therapy, % 56 36 .025 Data were presented at this conference from a retrospective study evaluating progression to hepatocellular carcinoma (HCC) among HCV/HIV-coinfected patients. All HCC cases identified in coinfected patients between 1992 and 2004 from 15 centers in the United States and Canada were analyzed. Clinical profiles were compared against all HCV-monoinfected HCC patients diagnosed in 3 tertiary care facilities from 1992-2004. Investigators noted a more rapid progression to HCC among patients infected with both HCV and HIV compared with HCV-monoinfected patients. Coinfected patients also tended to be younger at the time of diagnosis, had higher alpha-fetoprotein levels, and were more likely to receive treatment for HCC compared with monoinfected patients. Whereas the previously described study demonstrated that HCC was more frequent in monoinfected patients, this study indicated that the progression to HCC tended to occur more rapidly in coinfected patients. For more information, please go online to: http://www.clinicaloptions.com/hiv/conf/rio2005/cs/TuPe1.1C17.asp Bräu N, et al. IAS 2005. Abstract TuPe1.1C17.

Swiss Cohort study (n = 3111; 1157 HIV/HCV co-infected): Conflicting results from studies on influence of HCV infection on HIV disease progression (in HAART era) Swiss Cohort study (n = 3111; 1157 HIV/HCV co-infected): Significantly smaller increases in CD4+ cells Risk for AIDS progression or death increased Johns Hopkins HIV Cohort (n = 1995; 44.6% co-infected): In those receiving effective HAART, no difference in increase in death, CD4+ cell count or %, in HCV-infected compared with HCV-uninfected

Sulkowski MS et al Ann Intern Med 2003 Figure 1

Effect of HIV on the Course of Hepatitis C HCV infection Chronic Cirrhosis ESLD, HCC

Progression to HCC in HCV/HIV-Coinfected Patients HCV/HIV-coinfected patients progress more rapidly to HCC than HCV-monoinfected patients Coinfected pts also younger at HCC diagnosis, have higher AFP levels, receive HCC treatment more often HIV/HCV (n = 41) HCV (n = 119) P Value Mean duration of HCV infection at time of HCC diagnosis, yrs 26.4 (n = 30) 35.2 (n = 62) < .001 Mean age, yrs 52.4 61.1 Median AFP level, ng/mL 1274 192 .002 Excessive alcohol use, % 48.7 (n = 39) 71.0 (n = 100) .005 Receive HCC therapy, % 56 36 .025 Data were presented at this conference from a retrospective study evaluating progression to hepatocellular carcinoma (HCC) among HCV/HIV-coinfected patients. All HCC cases identified in coinfected patients between 1992 and 2004 from 15 centers in the United States and Canada were analyzed. Clinical profiles were compared against all HCV-monoinfected HCC patients diagnosed in 3 tertiary care facilities from 1992-2004. Investigators noted a more rapid progression to HCC among patients infected with both HCV and HIV compared with HCV-monoinfected patients. Coinfected patients also tended to be younger at the time of diagnosis, had higher alpha-fetoprotein levels, and were more likely to receive treatment for HCC compared with monoinfected patients. Whereas the previously described study demonstrated that HCC was more frequent in monoinfected patients, this study indicated that the progression to HCC tended to occur more rapidly in coinfected patients. For more information, please go online to: http://www.clinicaloptions.com/hiv/conf/rio2005/cs/TuPe1.1C17.asp Bräu N, et al. IAS 2005. Abstract TuPe1.1C17.

Liver-related Mortality in MACS HIV HBsAg Person- Yrs Deaths from Liver mortality p liver disease per 1000 p- yrs - - 31366 reference - + 1318 1 0.8 0.04 + - 20605 35* 1.7 <0.0001 + + 1834 26** 14.2 <0.0001 Overall 55123 62 1.1 * 10/35 HCV + ** 2/25 HCV+ Thio, et al. Lancet 2002;360:1921-26

Dyskusja U osób anty-HCV i/lub anty-HBc ujemnych powtarzanie badań 1x w roku U pacjentów HBsAg + oznaczenie HBV DNA ilościowe Biopsja wątroby zalecana przy kwalifikacji do leczenia Należy w każdym ośrodku stworzyć listę preferencyjną dla zakażonych HIV zakażonych wirusami hepatotropowymi ze względu na szybką progresję choroby wątroby Osoby z włóknieniem ≥ 2 powinny rozpoczynać terapię niezwłocznie, pozostałe w czasie nie dłuższym niż 1 rok

Dyskusja 2 Nie przyjmujemy żadnego preferencyjnego schematu cART u osób współzakażonych HIV/HCV Należy unikać ddI, AZT u osób, u których planujemy leczenie p wzw t. C Należy ściśle monitorować osoby współzakażone HIV/HCV Przed rozpoczęciem HAART opcjonalne oznaczenie HCV RNA i genotypu HCV, ewentualnie biopsja wątroby Leczenie pwzw t. C zgodnie z zaleceniami europejskimi (z wyjątkiem zaleceń dot. oznaczania CD4)

Dyskusja 3 - HBV Kryteria włączenia do leczenia pwzw t. B wg zaleceń europejskich U pacjentów, którzy nie wymagają HAART: zalecany PEG IFN (lub IFN klasyczny) Ścisłe monitorowanie pacjentów nieleczonych IFN i ewentualne wcześniejsze wdrożenie HAART, w skład schematu powinien wchodzić TDF + (3TC lub FTC) Konieczne szczepienie p/HBV u pacjentów anty-HBc ujemnych zgodnie z kalendarzem szczepień Monitorowanie odpowiedzi humoralnej