Niedokrwistości Dr n med. Małgorzata Rokicka Klinika Hematologii i Onkologii AM w Warszawie

Każdy przypadek niedokrwistości – konieczność diagnostyki Cel-ustalenie przyczyny

Co to jest niedokrwistość Stan w którym stężenie Hb - poniżej normy (u kobiet o 2 g/dl mniej niż u mężczyzn), Konieczność oznaczania pełnej morfologii: rozmaz „ręczny”, retikulocytoza,

Niedokrwistości - podziały Lokalizacja patologii Niedokrwistości centralne: aplazja, megaloblastyczna, nieodobór Fe, MDS Niedokrwistości obwodowe: hemolityczna, mikroangiopayczna, NPH

Niedokrwistości podziały Dynamika powstawania : ostre, przewlekłe Patogeneza : niedoborowe, pokrwotoczne itd. Żaden podział nie jest doskonały, wiele nieostrych

Niedokrwistości - diagnostyka Badanie podmiotowe: dokładne - krwawienia (utajone), leki, styl życia, objawy towarzyszące (ogólne, infekcje, krwawienia). Czy są objawy niedotlenienia? ( toczenie ME) Badanie przedmiotowe: skóra, jama ustna (śluzówki), spojówki, węzły chłonne, brzuch (wątroba, śledziona), serce itd..

Podział czyli jak diagnozować? Proste kryterium laboratoryjne – MCV [N- 60-80 fl], Niedokrwistości: Mikrocytarne Normocytarne Makrocytarne

Niedokrwistości mikrocytarne (MCV < 80 fl) Niedokrwistość z niedoboru Fe, Talasemia, Mikrocytoza w innych przypadkach - niedokrwistość ACD (rzs, neo),

Niedokrwistości normocytarne Niedokrwistości hemolityczne (membranopatie, enzymopatie, hemoglobinopatie, uwarunkowane immunizacyjnie, mikroangiopatie), Uwarunkowane pierwotną chorobą szpiku (anemia aplastyczna idiopatyczna, PNH, PRCA, białaczki),

Niedokrwistości makrocytarne (MCV>100fl) Niedobór witaminy B12 lub/i kwasu foliowego ( choroba A-B), Polekowe, Choroby trzustki, Pasożyty, Inne (wysoka retikulocytoza),

Niedokrwistość mikrocytarna-diagnostyka ETAP 1. Wykluczyć niedokrwistość z niedoboru Fe OZANCZENIE FERRYTYNY -  NIEDOBÓR Fe Inne: oznaczenie stężenia Fe, TIBC, saturacja transferryny – mniej istotne, nie różnicują z ACD, Wysokie RDW przemawia za ACD, Retikulocyty hipochromiczne za nied. Fe,

Niedokrwistość mikrocytarna-diagnostyka ETAP 2. Niedokrwistość mikrocytarna z prawidłowym stężeniem ferrytyny w surowicy. - wykluczyć talasemię: elektroforeza Hb, badania molekularne, - ACD (chociaż raczej normocytarna) - szukać choroby podstawowej,

Diagnostyka różnicowa mikrocytozy Czynnik Nied. Fe ACD Talasemia nasilenie anemii zmienna rzadko <9 g/dl łagodna MCV  N lub    ferrytyna N lub  N TIBC  Fe sur. Fe szpik - +

Niedokrwistość mikrocytarna-inne badania Mielogram Odsetek sideroblastów w szpiku Badanie magazynów Fe w szpiku Stężenie Epo w surowicy Krzywa wchłaniania Fe

Rozpuszczalny receptor transferynowy Ferry tyna Transferyna Saturacja transferyny Protoporfiryna cynkowa Hypochro mia ery Anemia z nied Fe ↓ ↑ ↓↓ ↑↑ ACD N lub ↓ N lub ↑

Objawy niedoboru Fe Łatwe męczenie się, osłabienie, Bóle i zawroty głowy Drażliwość, apatia, ociężałość umysłowa Zaburzenia łaknienia Zmiany zanikowe nabłonka przewodu pokarmowego( zespół Plummer-Vinsona) Łamliwość włosów i paznokci Zaburzenia odporności

Okres I ↓ N Okres II N lub Okres III Fe surowica Ferrytyna Fe w Ery Fe surowica Ferrytyna Wysycenie transferyny Hb Objętość Ery Okres I Niedobór Fe w magaz. ↓ N Okres II Niedobór Fe dla erytropoezy N lub Okres III Anemia z niedoboru

Niedobór funkcjonalny Fe – metody rozpoznawania Hipochromiczne erytrocyty >10% Saturacja transferyny <15% Stężenie ferrytyny <40-100ug/l

Niedokrwistość w chorobach przewlekłych Nieprawidłowe uwalnianie żelaza z układu siateczkowo - śródbłonkowego Niewydolność erytropoezy (względny niedobór erytropoetyny) Skrócony czas przeżycia erytrocytów

Hipotezy zaburzeń metabolizmu Fe w ACD Hipoteza laktoferrynowa Wzrost syntezy apoferrytyny Niewydolność szpiku

Różnicowanie niedokrwistości ACD z nied. Fe St. Fe w sur Zdolność wiązania Fe Transferyna Ferrytyna ACD ↓ ↑ Niedokrwistość

ACD leczenie Erytropoetyna 100-150j/kg c.c. 3 x w tyg. Objawy niepożądane: nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna

Niedokrwistość z niedoboru Fe leczenie 1 PO siarczan żelazawy (200 lub 300 mg czyli 60-90 Fe 2+-najlepszy preparat. Preparaty wolno wchłaniające ryzyko wahań Fe większe ryzyko objawów toksycznych)

Niedokrwistość z niedoboru Fe leczenie 2 Wskazania do podawania pozajelitowego Fe - zaburzenia wchłaniania Fe - nietolerancja preparatów po Dawka – 100 mg co 2 dz do całkowitej dawki Fe 1-2 g Preparaty domięśniowe wyjątkowo Uwaga: postępowanie uzupełnijące

Niedokrwistość z niedoboru Fe leczenie 3 Czas trwania leczenia Fe5-6 mies. Cel-uzupełnienie magazynów Fe Czas pojawienia się reakcji na leczenie 3-4 tyg. do wzrostu Hb o 1g%

Niedokrwistość z niedoboru Fe leczenie 4 Wspomaganie diety: pokarmy bogate w Fe-mięso, ryby-Fe hemowe, rośliny zielone Fe niehemowe Pokarmy zwiększające wchłanianie Fe: zawierające fruktozę i vit. C (owoce, soki owocowe)

Nowotworowe przyczyny niedokrwistości Związane z nowotworem - Naciek nowotworowy szpiku -ACD -Niewydolność nerek -Skrócony czas przeżycia Ery -Chemio i/ lub radioterapia

Nowotworowe przyczyny niedokrwistości 2. Związane z chemioterapią -zmniejszenie wytwarzania Epo (platyna) -uszkodzenie komórek macierzystych układu krwiotwórczego 3. Związane z niedoborem funkcjonalnym Fe

Niedokrwistość normocytarna-diagnostyka ETAP 1: Wykluczyć przyczyny łatwe do wyleczenia: - niedobory pokarmowe (oznaczenie stężenia witaminy B 12 i kwasu foliowego oraz ferrytyny) - niewydolność nerek (testy biochemiczne),

Niedokrwistość normocytarna - diagnostyka ETAP 2: Wykluczyć niedokrwistość hemolityczną cechy destrukcji Ery-  akt. LDH,  katabolizmu Fe -  bilirubiny pośredniej,  haptoglobiny - białko transportujące wolną Hb, regeneracja szpiku- retikulocytoza,

Diagnostyka schizocytozy

Odczyn Coombsa-interpretacja

Niedokrwistości hemolityczne samoistne - 20-30% objawowe – 70-80% -zakażenia bakteryjne i wirusowe, -choroby autoimmunologiczne, -choroby rozrostowe układu krwiotwórczego, -nowotwory -leki

Podział niedokrwistości hemolitycznych Ostre (zakażenia wirusowe np. grypa, opryszczka) - bezpośrednie uszkodzenie błony erytrocyta - modyfikacja antygenów powierzchniowych - modyfikacja kryptoantygenów

Podział niedokrwistości hemolitycznych Przewlekła (załamanie się tolerancji immunologicznej) - stymulacja antygenów powierzchniowych np. szczepienia, - czynniki genetyczne, - choroby autoimmunologiczne, - nowotwory złośliwe, - zaburzenia czynności limfocytów T, - zakażenia

Podział niedokrwistości hemolitycznych Przewlekła choroba zimnych aglutynin - u osób starszych, - autoprzeciwciała o swoistości anty I - towarzyszy makroglobulinemii Waldenstroema i chłoniakom o mniejszej złośliwości

Niedokrwistości immunohemolityczne zależne od alloprzeciwciał - choroba hemolityczna noworodków, - przetoczenie obcogrupowej krwi zależne od autoprzeciwciał, zależne od kompleksów antygen/przeciwciało np. leki

Objawy kliniczne hemolizy początek ostry lub przewlekły z zaostrzeniami, żółtaczka, bóle brzucha i okolicy lędźwiowej gorączka

dowody zwiększonego niszczenia erytrocytów Hemoliza dowody zwiększonego niszczenia erytrocytów zmniejszenie stężenia haptoglobiny zwiększenie stężenia wolnej hemoglobiny w osoczu hemosyderynuria lub/i hemoglobinura

Hemoliza dowody zwiększonej produkcji erytrocytów hyperplazja układu czerwonokrwinkowego zwiększona retikulocytoza obecność erytroblastów we krwi obwodowej

Badania wykonywane przy podejrzeniu hemolizy stężenie bilirubiny i jej frakcji aktywność LDH bezpośredni i pośredni odczyn Coombsa przeciwciała przeciwko krwinkom czerwonym

HEMOLIZY JEST SKRÓCENIE CZASU PRZEŻYCIA KRWINEK CZERWONYCH NAJBARDZIEJ CZUŁYM WSKAŹNIKIEM HEMOLIZY JEST SKRÓCENIE CZASU PRZEŻYCIA KRWINEK CZERWONYCH

Różnicowanie n. pokrwotoczna w okresie odpowiedzi retikulocytowej, niedokrwistość niedoborowa we wczesnej fazie leczenia substytucyjnego, uszkodzenie bariery szpikowej przez przerzuty nowotworowe, hematopoeza pozaszpikowa (erytroblast i retikulocyty), żółtaczka mechaniczna,

Trudności w interpretacji wyników Przeciwciała typu ciepłego Dodatnia autokontrola w teście enzymatycznym uniemożliwia rutynowe oznaczenie Rh Niezgodna próba krzyżowa w teście enzymatycznym PTA Maskowanie alloprzeciwciał przez autprzeciwciała

Klasyfikacja niedokrwistości autoimmunologicznych z autoprzeciwciałami typu ciepłego z autoprzeciwciałami typu zimnego z dwufazowymi hemolizynami

Diagnostyka przeciwciała typu ciepłego dodatni bezpośredni odczyn Coombsa (BTA) wykonanie eluatu i sprawdzenie jego aktywności w stosunku do krwinek własnych i wzorcowych badanie fenotypu Rh i antygenu k z układu Kell po uwolnieniu krwinek od przeciwciał nie oznacza się swoistości skierowanych do układu Rh i innych antygenów powszechnych

Diagnostyka zimne aglutyniny (anty-I,anty i,dwufazowe hemolizyny – antyP) zachowanie temp. 37st. po pobraniu krwi Nie oznacza się swoistości są skierowane do antygenów powszechnych odpowiednie przeprowadzenie próby krzyżowej przetaczanie preparatów krwiopochodnych o temp 37 st. Dobór krwi zgodnej fenotypowo w układzie Rh i Kell

Leczenie niedokrwistości autohemolitycznej leczenie przyczynowe, kortykosteroidy plazmafereza leki immunosupresyjne splenektomia, przetoczenie KKCz

Niedokrwistość makrocytarna - diagnostyka ETAP 1: Wykluczyć niedokrwistość polekową Leki: cytostatyki - hydroxymocznik, MTX, 5-FU, antybiotyki - trimetoprim, zydowudyna, Inne: ALKOHOL,

Niedokrwistość makrocytarna-diagnostyka ETAP 2 : Wykluczyć niedobór witamin: B 12 i kwasu foliowego oznaczenie stężenia witamin w surowicy, Mielogram - megaloblastoza, przeciwciała przeciwko czynnikowi wewnętrznemu i kom. okładzinowym, test Schillinga,  stężenia gastryny w surowicy, morf: pancytopenia, hypersegmentacja neutr.,

Niedokrwistości megaloblastyczne zaburzenia dojrzewania komórek układu krwiotwórczego (tor megaloblastyczny) nieefektywna hematopoeza przyczyną jest upośledzenie syntezy DNA spowodowane są zwykle niedoborem lub nieprawidłową przemianą wit. B12 i/lub kwasu foliowego

Witamina B12 jej funkcja jest ściśle związana z funkcją kwasu foliowego w syntezie DNA pełni rolę koenzymu dla syntezy metioniny z homocysteiny i metylotetrahydrofolianu oraz przekształcenia metylomalonylo koenzymu A w sukcynylokoenzym A

Metylotransferaza homocysteinowa Witamina B 12 Metylotransferaza homocysteinowa Metylokobalamina Homocysteina Metionina 5-metylotetrahydrofolian Tetrahydrofolian

Mutaza metylomalonylo-CoA Witamina B12 Propionylo-CoA Metylomalonylo-CoA Mutaza metylomalonylo-CoA Adenozylokobalamina Sukcynylo-CoA

Witamina B12 (kobalamina) główne źródło – mięso, wątroba, ryby, mleko, jaja zawartość w przeciętnej diecie – 10-30µg dzienne zapotrzebowanie – 2,5-5µg wchłanianie z diety - 1-5µg zawartość w organizmie – 2-5mg

Witamina B12 (kobalamina) uwalnianie z pokarmu i łączenie z białkami śliny wiązanie wit. B12 z czynnikiem wewnętrznym (IF) wiązanie kompleksu IF-B12 z receptorami komórek nabłonka jelita krętego (pH 6,5-9,0, jony Ca2+,Mg2+) wiązanie z transkobalaminami (głównie TcII) i transport do szpiku, wątroby i innych komórek

Objawy kliniczne niedokrwistości z niedoboru wit. B12 objawy ze strony układu krwiotwórczego objawy niedokrwistości (osłabienie, nietolerancja wysiłku, duszność) bladożółtawe zabarwienie skóry objawy ze strony przewodu pokarmowego zmiany zapalne błony śluzowej jamy ustnej i języka nudności, zaparcia lub biegunki zaburzenia poczucia smaku

Objawy kliniczne niedokrwistości z niedoboru wit. B12 objawy neurologiczne (są spowodowane demielinizacją neuronów rdzenia kręgowego i kory mózgowej) parestezje w zakresie rąk i stóp drętwienia kończyn zaburzenia chodu utrata czucia wibracji i pozycji kończyn (uszkodzenie sznurów tylnych i bocznych rdzenia) zmiany psychiczne (zaburzenia pamięci, depresja, objawy paranoidalne)

Przyczyny niedoboru wit. B12 zaburzenia wchłaniania żołądkowego choroba Addisona-Biermera rozległe resekcje żołądka rak i polipy żołądka zespół Zollinger-Ellisona zaburzenia wchłaniania jelitowego ślepe pętle, uchyłki, rozległe resekcje choroba Crohna zespoły upośledzonego wchłaniania niewydolność trzustki inne bruzdogłowiec szeroki wegetarianizm

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B12 badanie podmiotowe (dieta, przebyte operacje żołądka, objawy ze strony przewodu pokarmowego) badanie przedmiotowe (jama ustna, ocena śledziony, badanie neurologiczne) badanie morfologiczne krwi obwodowej makrocytoza erytrocytów (zwykle MCV >110µl3) hipersegmentacja jąder granulocytów małopłytkowość, leukopenia

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B12 badanie cytologiczne szpiku kostnego odnowa megaloblastyczna obecność metamielocytów i pałek olbrzymich hipersegmentacja jąder granulocytów badania biochemiczne nieznacznie podwyższone stężenie bilirubiny wolnej (bilirubina całk. 2–3 mg%) zwiększona aktywność LDH stężenie witaminy B12 i kwasu foliowego badanie gospodarki żelazowej

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B12 badanie czynności wydzielniczej żołądka i stanu jego błony śluzowej badanie histologiczne wycinka błony śluzowej test Schillinga badanie w kierunku przeciwciał przeciw komórkom okładzinowym i czynnikowi wewnętrznemu badania wykluczające inne choroby przebiegające z makrocytozą

Leczenie witaminą B12 1000 µg i.m. przez 10-14 dni, następnie 100 – 200 µg raz w tygodniu do czasu normalizacji stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych, a następnie 100 – 200 µg raz w miesiącu do końca życia chorego kontrola retikulocytozy po 5-8 dniach !!!

Leczenie witaminą B12 zwiększenie retikulocytozy po 2-3 dniach (max. po 5-8 dniach) ustąpienie megaloblastozy w szpiku po 24-48 godzinach normalizacja stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych po 4-8 tygodniach normalizacja liczby krwinek białych i płytek po 7 dniach (hipersegmentacja jąder granulocytów utrzymuje się do 10-14 dni) zmniejszenie stężenia bilirubiny, żelaza, potasu, LDH, zwiększenie stężenia kwasu moczowego ustępowanie objawów neurologicznych w ciągu ok. 6 miesięcy

Kwas foliowy-pteroiloglutaminowy główne źródło – zielone warzywa, podroby zawartość w przeciętnej diecie – 300-800µg dzienne zapotrzebowanie – 50-100µg wchłanianie z diety – 200-600µg zawartość w organizmie – 20-30mg

Kwas foliowy hydroliza poliglutaminianów kwasu foliowego do monoglutaminianu wchłanianie w jelicie cienkim i dwunastnicy metylacja i redukcja do kwasu metylotetrahydrofoliowego w komórkach błony śluzowej jelit wiązanie z albuminami i transport do szpiku, wątroby i innych komórek

Objawy kliniczne niedokrwistości z niedoboru kwasu foliowego objawy niedokrwistości objawy schorzeń, które doprowadziły do niedoboru kwasu foliowego nie występują objawy neurologiczne

Przyczyny niedob. kw. foliowego niedoborowa dieta nadmierne zużycie ciąża nowotwory ukł. krwiotwórczego, niedokrwistość hemolityczna nadczynność tarczycy zaburzenia wchłaniania choroba trzewna, sprue tropikalna nadmierne straty długotrwałe dializowanie inne leki przeciwdrgawkowe, antykoncepcyjne choroby wątroby

Leczenie kwasem foliowym dawka terapeutyczna – 10-15 mg/dobę okres leczenia zależy od przyczyny wywołującej niedokrwistość leczenie podtrzymujące, gdy przyczyna niedoboru utrzymuje się może nasilić objawy neurologiczne, należy wykluczyć niedobór wit. B12 lub w przypadkach wątpliwych podać oba leki

Inne przyczyny megaloblastozy leki (metotreksat, antymetabolity puryn, hydroksymocznik, arabinozyd cytozyny, leki przeciwdrgawkowe) zespoły mielodysplastyczne erytroleukemia niedokrwistość hemolityczna

Inne przyczyny makrocytozy choroby wątroby jako artefakt przy wykorzystaniu analizatorów hematologicznych (obecność zimnych aglutynin, hiperleukocytoza) alkoholizm niedoczynność tarczycy

Niedokrwistości polekowe 10% wszystkich niepożądanych działań leków niedokrwistości aplastyczne, niedokrwistości hemolityczne, niedokrwistości megaloblastyczne Niedokrwistości sideroblastyczne

Polekowa niedokrwistość aplastyczna Reakcja typu pierwszego - szczególna wrażliwość na lek, po niewielkich dawkach leku i krótkim czasie stosowania Reakcja typu drugiego - zależna od dawek i czasu stosowania

Leki powodujące niedokrwistość aplastyczną chlorothiazyd i leki diuretyczne, doustne leki przeciwcukrzycowe fenotiazyny, sulfonamidy cytostatyki chloramfenikol złoto, NLPZ tyreostatyki

Ostra hemoliza polekowa u osób z niedoborami enzymatycznymi (G -6 - PD) Primachina i inne leki przeciwmalaryczne, Nitrofurantoina, sulfonamidy, Sulfony,

Polekowe niedokrwistości hemolityczne immunologiczne reakcja typu pierwszego – lek powoduje produkcję przeciwciał przeciwko erytrocytom, nie uczestniczy bezpośrednio w reakcji hemolizy, reakcja typu drugiego – hemoliza zachodzi w obecności leku

Polekowe niedokrwistości hemolityczne immunologiczne reakcja typu pierwszego metylodopa, levodopa, kwas mefenamowy, ibuprofen fenytoina, chlorpromazyna

Polekowe niedokrwistości hemolityczne immunologiczne reakcja typu drugiego adsorpcja leku na erytrocytach –pencyllina, cefalosporyny,cisplatyna tworzenie kompleksów immunologicznych – chinidyna, fenacetyna, PAS, pochodne sulfonylomocznika, nitrofurantoina, rifampicyna

Polekowe niedokrwistości sideroblastyczne zaburzenia procesu wbudowywania żelaza do cząsteczki leku przez hem chloramfenikol, leki tuberkulostatyczne np. INH, cykloseryna, pyrazynamid

Hemoliza w wyniku utleniającego wpływu leków sulfonamidy fenacetyna, sulfafalazyna

Leczenie niedokrwistości polekowych przestrzeganie wskazań do podawania leków systematyczna kontrola morfologii krwi obwodowej odstawienie leków