Projekt procesowy otrzymywania 2-amino-2'-bromo-5-fluorobenzofenonu - substratu do syntezy preparatu Imidazenil - w skali 2,5 tony/rok Opracowali: Agnieszka Bala, Anna Czerniak, Katarzyna Wójcik, Michał Nowacki (główny projektant) pod kierownictwem dr. inż. Piotra Winiarka Cel pracy Sporządzenie projektu procesowego dotyczącego otrzymywania 2-amino-2’-bromo-5-fluorobenzofenonu – będącego prekursorem w preparatyce leku psychotropowego o nazwie Imidazenil. Zakładając, że większość produktu otrzymuje się właśnie w wyniku hydrolizy tego skomplikowanego indywiduum i pominięcia faktu powstawania produktów smolistych, można zauważyć, że maksymalna wydajność względem wprowadzonej aniliny może wynieść tylko ok. 50% (i odpowiednio ok. 25% względem chlorku bromobenzoilu). Pomimo osiąganych niezbyt wysokich wydajności (38%) metoda ta ze względu na niski koszt substratów i prostotę syntezy została zastosowana w projekcie Ekonomika procesu Szacowanie ceny rynkowej związku będącego prekursorem kilkuetapowej syntezy Imidazenilu – leku będącego jeszcze przed fazą badań klinicznych oparto na, możliwie podobnej pod względem struktury, pochodnej 2-aminobenzofenonu. Znaleziony w aktualnej ofercie firmy Sigma-Aldrich 2-amino-5-chloro-2′-fluorobenzofenon to substrat używany w syntezie kilkunastu 1-4-beznodiazepin stosowanych w terapii (98%, 25g – 517zł; 5163zł/mol). Ze względów ekonomicznych chlorek kwasu 2-bromobeznoesowego należy otrzymać przed reakcją w zewnętrznej instalacji w wyniku chlorowania kwasu chlorkiem tionylu 1 : 1,5 eq. Opierając się na wydajności tej transformacji przeprowadzonej w laboratorium (98,6%) biorąc pod uwagę jedynie koszty użytych substratów można stwierdzić, że cena chlorku kwasu 2-bromobenzoesowego to ok. 644 zł/mol (ok. 3204 zł/kg). Schemat technologiczny Schemat ideowy Projekt procesowy opracowano w oparciu o analizę procesów syntezy, wydzielania i oczyszczania 2-amino-2’-bromo-5-fluorobenzofenonu przeprowadzonych w skali laboratoryjnej. Chemizm procesu syntezy 2-amino-2’-bromo-5-fluorobenzofenonu Proces opiera się na wykorzystaniu reakcji acylowania Friedla – Craftsa, która znajduje zastosowanie głównie w przypadku stosowania para podstawionych pochodnych aniliny. Jednak z tą pozornie prostą transformacją związane są problemy wynikające z reakcji chlorku aroilu z grupą aminową i utworzeniem amidu, który dopiero wtedy bierze udział we właściwej reakcji aromatycznej substytucji elektrofilowej. W wyniku następczych reakcji kondensacji tworzą się złożone układy bicykliczne, które należy poddać hydrolizie. Koszt surowców w przeliczeniu na szarżę Bez odzysku Uwzględniając odzysk Związek Cena 1kg [zł] Ilość na szarżę [kg] Cena surowca [zł] Szacowany odzysk Cena [zł] ZnCl2 8 30 241 0,95 12 chlorek 2-bromobenzoilu 3204 75 241510 - 239188 4-fluoroanilina 1056 20 20696 20497 HCl (35-38%) 35,7 198 7067 6999 AcOH (99%) 6,2 317 1963 0,9 194 H2SO4 (95%) 5,9 28 164 162 MTBE 67,8 675 45747 0,8 9061 Na2SO4 26,8 14 375 0,99 4 NaOH s 6,4 27 174 172 Suma: 317936 276289 Produkt 20680 397692 Bilans masowy Operacja Wlot Wylot Związek Ilość [kg/t] Ilość [kg/szarżę] Synteza ZnCl2 1568 30 produkt przejściowy 2080 40 chlorek 2-bromobenzoilu 3920 75 pozostałość1 3148 61 4-fluoroanilina 1019 20 HCl (g) 1279 25 Dekantacja zlewki1 37490 721 HCl (3N) 35292 679 smoła 950 18 Hydroliza produkt 1073 21 AcOH (98%) 16462 317 zlewki2 24794 477 5882 113 H2SO4 1442 28 Rozcieńczenie   woda (z lodem) 72905 1402 faza wodna 96749 1861 mieszanina poreakcyjna 25867 497 faza smolista 2023 39 faza eterowa (produkt+smoła+ zlewki) 24710 663 faza wodna2 zlewki3 17367 1911 TBME 35086 675 253 Ekstrakcja wodorotlenkiem faza eterowa faza eterowa oczyszczona+ produkt + smoła 23475 648 NaOH (2N) 19034 366 zlewki4 4433 381 Suszenie faza eterowa oczyszczona+smoła 564 faza eterowa osuszona 21831 536 środek suszący (Na2SO4) 599 środek suszący+woda 2242 58 Destylacja 27862 surowy produkt 1200 23 eter oddestylowany 20609 513 Destylacja bulb-to-bulb 1235 produkt oczyszczony 1000 19 235 4 pozostałość1 (nieprzereagowane substraty + substancje smoliste) zlewki1 (ZnCl2 + kwas solny+ nieprzereagowana fluoroanilina) faza wodna2 (roztwór kwasu octowego, siarkowego(VI), solnego, bromobenzoesowego oraz chlorku 4- fluoroaniliniowego, smoły) zlewki3 (faza wodna2 + rozpuszczony eter) zlewki4 (sole sodowe w.w. kwasów Roczne zestawienie finansowe Koszty [zł] Koszt fabryki i aparatury (roczna rata kredytu przeliczona na 20 lat) 1000000 Koszt substratów 28734016 Wynagrodzenia 700000 Zużycie energii i mediów 2000000 Utylizacja odpadów Suma: 33434016 Przychody Ze sprzedaży produktu 41360000 Suma Saldo 7925984 Oznaczenia: G – kocioł, K – ekstraktor, M – mieszalnik, P – pompa, R – reaktor, S – separator, T – zbiornik, W – wymiennik ciepła, Z – zawór Reaktor emaliowany o pojemności 1,5m3 z płaszczem grzejnym. Proces periodyczny (dwa 2,5 dobowe cykle w tygodniu roboczym). Praca będzie prowadzona w systemie trójzmianowym. Zagospodarowanie odpadów: Smoliste pozostałości (po destylacji bulb-to-bulb) zostaną odsprzedane do rafinerii jako dodatek do nawierzchni bitumicznych. Wodne zlewki z poszczególnych etapów (po uprzednim odzyskaniu za pomocą destylacji eteru t-butylo-metylowego oraz kwasu octowego, a także zdekantowaniu ZnCl2 można ze sobą połączyć po czym wstępnie zagrzać wykorzystując do tego celu instalacje odzyskujące ciepło z reaktora. Po zobojętnieniu za pomocą NaOH lub CaO, odsączeniu substancji smolistych mieszaninę należy zatężyć. Warto rozważyć możliwość wyekstrahowania z pozostałości nieprzereagowanej aniliny. Można również po lekkim zakwaszeniu pozostałości przeprowadzić ekstrakcję kwasu bromobenzoesowego. Zasadność tych dwóch operacji uwarunkowana jest dodatkowymi badaniami czystości odzyskanych substancji. Pozostałość złożoną głównie z soli nieorganicznych można zastosować do posypywania dróg zimą lub (w przypadku wystarczającej czystości) jako nawóz. Zastosowana w badaniach laboratoryjnych alternatywna, w stosunku do tradycyjnej chromatografii kolumnowej, metoda destylacji na aparacie Kugelrohr okazała się skuteczna. Pozwoliła na bardziej efektywne (wyższy stopień odsmalania) wydobycie 2-amino-2’-bromo-5-fluorobenzofenonu z wydzielonego, surowego produktu. Otrzymany tą metodą związek można wymyć ze zbiornika za pomocą chlorku metylenu – rozpuszczalnika stosowanego w kolejnym etapie syntezy Imidazenilu. Czystość otrzymanych w ten sposób próbek jest wystarczająca (94%) do przeprowadzenia kolejnej reakcji w procesie syntezy leku. Nade wszystko podstawową zaletą metody destylacji typu bulb-to-bulb jest możliwość jej aplikacji w warunkach przemysłowych. Proste powiększenie skali oraz krótki czas prowadzenia procesu, nawet w obliczu stosunkowo dużych kosztów związanych ze stosowaniem w przemyśle technologii opartych na wysokiej próżni jest niewątpliwie doskonałą alternatywą dla nieopłacalnego procesu chromatografii kolumnowej.