PREPARATY TOKSYNY BOTULINOWEJ Przegląd piśmiennictwa Lek. med. Dorota M. Wydro Specjalista Patomorfolog

 29 kwiecień 2009 – FDA dopuszcza do obrotu Dysport – drugi preparat toksyny botulinowej w USA  AZALURRE -  AZALURRE - zatwierdzona w Europie neurotoksyna botulinowa typu A (BoNT-A), opracowana specjalnie do zastosowań estetycznych - źródłem jest preparat Dysport

 Istnieje siedem serotypów toksyny botulinowej (BoNT-A do G), produkowanych przez różne szczepy bakterii, przy czym BoNT-A jest najsilniej działającą spośród wszystkich.

 Luty FDA and United States Adopted Names Council (USAN) zmieniły nazwy preparatów toksyny botulinowej na: onabotulinumtoxinA (Botox, Botox Cosmetic), abobotulinumtoxinA (Dysport, Azalurre), and rimabotulinumtoxin B (Myobloc).  Jednostki efektywności sa specyficzne dla każdego produktu i nie mogą być konwertowane pomiedzy nimi Potency units are specific to each product and may not be converted between products.

rozkłada białka SNAP 25  Wchłonięty kompleks toksyny rozkłada białka SNAP 25 odpowiedzialne za połączenie pęcherzyków sekrecyjnych w płytce nerwowo-mięśniowej, hamując uwolnienie acetylocholiny, powszechnego neurotransmitera, stymulującego mięśnie poprzecznie prążkowane, mięśnie gładkie, jak również wydzielanie gruczołowe

 Poznano przynajmniej trzy formy najczęściej stosowanego w lecznictwie kompleksu BoNT-A: 900 kDa (LL lub bardzo dużej), 500 kDa (L lub dużej) oraz 300 kDa (M lub pośredniej  o masie cząsteczkowej 900 kDa (LL lub bardzo dużej), 500 kDa (L lub dużej) oraz 300 kDa (M lub pośredniej ).  Masa cząsteczkowa czystej neurotoksyny pozbawionej białek dodatkowych wynosi 150 kDa.

 Kompleks M nie jest utworzony z dwóch połączonych ze sobą cząsteczek neurotoksyny, lecz z białek NAPs związanych z rdzeniem cząsteczki neurotoksyny.  Wyższa masa cząsteczkowa jest determinowana obecnością dodatkowych białek NAPs.

 Jedyne aktualnie dostępne dane dotyczące kompleksu Botox, opublikowane w 2008 roku są bardzo ograniczone.  Tylko jedno badanie pokazało, że w warunkach laboratoryjnych przy pH 6,0 rozmiar kompleksu wynosi 925 kDa.

FAQ na temat Iniekcji Botox® Cosmetic and Dysport® Physician Coalition for Patient’s Safety

wynosi 3 dni, 2 tygodni do osiągnięcia efektu końcowego  U większości pacjentów leczonych preparatem Botox czas potrzebny na uwidocznienie efektu wynosi 3 dni, natomiast potrzeba 2 tygodni do osiągnięcia efektu końcowego Dysport - 1 dzień  Szybsze działanie obserwuje się u około 30% pacjentów leczonych Dysport - 1 dzień.

 Szybkie wystąpienie działania : donoszono, że mediana czasu wystąpienia odpowiedzi po otrzymaniu leczenia BoNT-A (Jednostki Speywood) wynosi 2-4 dni.  We wszystkich badaniach opisywano wystąpienie odpowiedzi już po 24 godzinach po iniekcji

 Większość badań wskazuje na to, że Botox działa w tkankach miesiące i istnieje bezpośrednia zależność pomiędzy ilością produktu i trwałością produktu  Wielu badaczy uważa, że Dysport działa dłużej. Są jednak badania, które tego nie potwierdzają. Dysportu są zadowoleni z naturalnego wyglądu.  Użytkownicy Dysportu są zadowoleni z naturalnego wyglądu.

 Długotrwały efekt:  Szacowana mediana czasu trwania odpowiedzi wynosi dni.  Odstęp pomiędzy iniekcjami, stwierdzony w badaniu retrospektywnym, wynosił 5,9- 6,5 miesięcy

Dawki i techniki iniekcyjne zależą od produktu! Dawki i techniki iniekcyjne zależą od produktu!

doskonałe referencje pod względem bezpieczeństwa  Botox jest na rynku od 20 lat i ma doskonałe referencje pod względem bezpieczeństwa  Dysport - Europa i Kanada – podobne rekomendacje

 Współczynnik dyfuzji – wyniki badań sa kontrowersyjne!  Hexsel i wsp. donoszą :  kiedy współczynnik konwersji Dysportu do Botoxu był 2,5 : 1, dyfuzja była statystycznie identyczna

 Rozprzestrzenianie się BoNT-A z miejsca wstrzyknięcia zostało określone jako „dyfuzja”, „szerzenie się”, „migracja”, a nawet „wyciek”.  Określenia te nabierają różnego znaczenia w kontekście stosowanej BoNT- A, mimo, iż były stosowane zamiennie przez różnych autorów.

 aktywne przemieszczanie się cząsteczek BoNT-A w głąb mięśni w momencie iniekcji  podlega kontroli klinicysty i zależy od głębokości podania preparatu oraz kąta nachylenia igły podczas iniekcji  Im większa podana objętość tym proces szerzenia się jest większy

 Bierne rozchodzenie się BoNT-A z miejsca iniekcji  Cześć podanej neurotoksyny wiąże się z receptorami obecnymi na złączach nerwowo-mięśniowych w miejscu iniekcji,  Pozostała niezwiązana część podlega procesowi dyfuzji i wiąże się z oddalonymi receptorami na powierzchni złącz

 Dyfuzja Toksyny botulinowej nie zależy od wielkości cząsteczki ani od kompleksu proteinowego, ale od dawki, objętości, techniki i miejsca podania toksyny

zakres skuteczności /działania  Zjawisko to determinuje zakres skuteczności /działania  (FE, ang. field of effectiveness / effect) preparatu

 Na wielkość FE wpływa także stężenie BoNT-A w miejscu iniekcji – im więcej cząsteczek BoNT-A zostanie wstrzykniętych, tym większy jest zakres dyfuzji.

 Nie odkryto również związku między rozmiarem kompleksu a dyfuzją.  Wielkość kompleksu BoNT-A nie ma wpływu na szybkość rozszczepienia jego cząsteczki, który zachodzi tuż po wstrzyknięciu

 Obszar z efektem przeciwpotnym zależy od podanej dawki i od wielkości rozcieńczenia toksyny: przykład z ostatniego badania (n=18);  Większa dawka i większe rozcieńczenie zwiększają rozprzestrzenianie się toksyny (spread) Krantz G., Movement Disorders 2009 Injected doses 500U/1,25 ml 500U/2,5 ml 500U/5ml Dilution

EMG – aktywność mięśniowa była zmniejszona w przypadku obu preparatów - minimum 2 tygodnie po iniekcji  Efekt działania Dysportu/Reloxinu był dłuższy i statystycznie znaczący od 10 tygodnia od iniekcji

UT Southwestern MedicalCenter– dr Rod Rohrich – dyrektor Plastic Surgery Department Wyniki badania (2008)  Bardziej skuteczny u kobiet  Bardziej skuteczny u Afro- Amerykanów  Dłużej utrzymujący się u Afro- Amerykanów  Mniej skuteczny u osób powyżej 65 r.ż.

 Dysport - dłużej trwające efekty niż Botox (80 dni versus 66);  Z drugiej strony, w zabiegach z udziałem Dysportu częściej występują objawy uboczne

 Badanie Petri, S. et al., 2009; Vo, A.H., 2007; Magalhaes, B., 2010; Millan-Geuerrero, R.O., 2009; Blumenfeld, A.M., 2007; Cady, R., 2008; Saper, J.R., 2007; e Freitag, F.G., 2008; Aurora, S.K., 2007; Relja, M., 2007; Elkind, A., 2006; Dodick, D.W., 2005; Evers, S., 2004; Ondo, W.G., 2004; Silberstein, S., 2000; Mathew, N.T., 2009

 Większość randomizowanych badań klinicznych z wykorzystaniem placebo wykazuje, że toksyna botulinowa w iniekcjach nie jest skuteczna w redukcji liczby epizodów migrenowych w ciągu miesiąca.  Wszystkie badania z wykorzystaniem aktywnego komparatora (amitryptylina, histamina, DVPX i topiramat) wykazują podobną skuteczność między toksyną botulinową, a zastosowanym komparatorem.

Są różne pod względem procesu produkcji: na etapie ekstrakcji, rozpuszczania, użytych stabilizatorów i Rekomendowanych (Mclellan et al. 1996).

Botox i Dysport nie są produktami bioekwiwalentnymi z uwagi na: Wewnątrzpochodne różnice we właściwościach farmakokinetycznych A Neurotox Res (2009) 15:224–

 Istnienie różnic w zakresie szczegółowych danych pochodzących z badania siły działania obu preparatów uniemożliwia przeprowadzenie bezpośredniego porównania skuteczności poszczególnych jednostek

 Bezpośrednie porównanie mocy preparatów BTX-A jest niemożliwe ze względu na różnice w składzie leków i warunkach doświadczeń laboratoryjnych. Podaje się zakres dawek określonej BTX-A stosowanych w jednostkach chorobowych, a nie biorównoważniki dawek, a kryterium wyboru preparatu do terapii są wskazania i właściwości farmakologiczne konkretnego preparatu.

 Od wprowadzenia toksyny na rynek do końca 2008 opisano ponad 600 przypadków działań niepożądanych  Ponad połowa tych przypadków spowodowana była szerzeniem się toksyny (częstość występowania - mniej niż 10 przypadków na 10,000 leczonych pacjentów (<10/10.000).  Globalnie – zanotowano 28 przypadków śmierci w związku ze stosowaniem toksyny. U wiekszości współistniały jednak inne schorzenia i epizody dysfagii lub zachłyśnięcia.

męczliwość mięści lub porażenie jednej lub więcej grup mięśniowych  Natychmiastowe szerzenie się toksyny do mięśni powoduje męczliwość mięści lub porażenie jednej lub więcej grup mięśniowych – innych niż docelowe ARDS i zachłystowego zapalenia płuc  W przypadku szerzenia się do mięśni szyi mogą wystąpić trudności z mówieniem i połykaniem, większe ryzyko przedostania się do układu oddechowego i płuc i wystąpienia ARDS i zachłystowego zapalenia płuc

 Italian National Research Council's Institute of Neuroscience (2008).  Botox wstrzykiwano do mięśni twarzy szczurów (wąsy).  3 dni później znajdowano resztki rozłożonych białek preparatu w pniu mózgu, później w samym mózgu  (część kontrolująca pamięć długotrwałą, nawigację ptrzestrzenną i koordynowanie ruchów oczu i głowy)

August 4, 2009  Producenci sa zobowiązani do zamieszczania widocznych i oznaczonych na ulotce informacji o tym, że toksyna może dyfundowac do tkanek odległych od miejsca wstrzyknięcia

 Częstość TEAE klasyfikowana jest w następujący sposób:  bardzo częste (1/10),  częste (1/100 do <1/10),  niezbyt częste (1/1000 do <1/100),  Rzadkie (1/10000 do <1/1000)  oraz bardzo rzadkie (  1/10000).

 Ponieważ wszystkie produkty nie są trwałe powinniśmy dać pacjentowi możliwość spróbowania kilku z nich i sprawdzenia który preferuje  Podczas jednej sesji można używać różnych produktów toksyny  Podczas jednej sesji można używać różnych produktów toksyny pod warunkiem, że w innych okolicach (np. okolica gładzizny i kurze łapki)

Należy nadal badać czynniki techniczne: Optymalny czas pomiędzy zabiegami Różne techniki iniekcji i dawki BoNT typy i formuły Quality of Life Długoterminowa skuteczność Bezpieczeństwo i innunogenność