ALICJA WIERCIŃSKA-DRAPAŁO KLINIKA HEPATOLOGII I NABYTYCH NIEDOBORÓW IMMUNOLOGICZNYCH, WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY TERAPIA HORMONALNA A LECZENIE ANTYRETROWIRUSOWE Stanowisko przeciw stosowaniu terapii hormonalnej

ARGUMENT 1. Interakcje lekowe pomiędzy lekami arv a hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi (HA) HA są metabolizowane przez cytochrom P450; tak samo jak wiele leków antyretrowirusowych (ARV); inhibitory proteazy (IP) i Nienukleozydowe Inhibitory Odwrotnej Transkryptazy (NNRTI) Te interakcje mogą powodować zmiany w skuteczności leczenia ARV lub antykoncepcji

HORMONALNA ANTYKONCEPCJA A NNRTI Efavirenz (EFV) Bez wpływu na doustny ethinyl estradiol Obniża aktywne matabolity levonorgestrel AUC ↓ 83%; norelgestromin ↓64%) Implanty: ↓ etonogestrel Levonorgestrel AUC ↓58% Konieczne stosowanie dodatkowo innych metod antykoncepcji (np. prezerwatywy) z powodu obniżenia stężenia progesteronu j.w. z powodu wielu doniesień o nieskuteczności Skuteczność „ratunkowej” antykoncepcji może być obniżona Etravirine (ETR) Ethinyl estradiol AUC ↑22% Norethindrone: bez znaczącego wpływu Nie jest wymagana dostosowywanie dawki Nevirapine (NVP) Ethinyl estradiol AUC ↓20% Norethindrone AUC ↓19% DMPA: nie wpływa na AUC Konieczne stosowanie innych metod Nie jest konieczne dostosowywanie dawek

HORMONALNA ANTYKONCEPCJA A ANTAGONIŚCI CCR5/INHIBITORY INTEGRAZY CCR5 – bloker Maraviroc (MVC) Nie wpływa znacząco na ethinyl estradiolu- levonorgestrel Bezpieczne stosowanie Inhibitory Integrazy RaltegravirNie wpływaBezpieczne stosowanie Dane z: Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV transmission in the United States.

HORMONALNA ANTYKONCEPCJA A INHIBITORY PROTEAZY BEZ RYTONAWIRU Atazanavir (ATV) Ethinyl estradiol AUC ↑48% Norethindrone AUC ↑110% Hormonalne leki antykoncepcyjne- doustne powinny zawierać nie więcej niż 30 mcg of ethinyl estradiol lub konieczne jest stosowanie innych metod. HA zawierające mniej niż 25 mcg of ethinyl estradiol lub progesterole inny niż norethindrone lub norgestimate nie były badane. Fosamprenavir (FPV) With APV: ↑Ethinyl estradiol i ↑norethindrone; ↓APV 20% Poleca się stosowanie innych metod antykoncepcji Indinavir (IDV) Ethinyl estradiol AUC ↑25% Norethindrone AUC ↑26% Nie wymagane dostosowywanie dawki Nelfinavir Ethinyl estradiol AUC ↓47% Norethindrone ↓18% Poleca się stosowanie innych metod antykoncepcji. Dane z : Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV transmission in the United States.

HORMONALNA ANTYKONCEPCJA A INHIBITORY PROTEAZY Z RYTONAWIREM Atazanavir/rytonawir (ATV/r)↓ Ethinyl estradiol ↑ Norgestimate Doustna antykoncepcja powinna zawierać co najmniej 35 mcg ethinyl estradiolu. HA zawierająca progesterony inne niż norethindrony lub norgestimate nie były badane. Darunavir/ritonavir (DRV/r)Ethinyl estradiol ↓44% Norethindrone AUC ↓14% Poleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod Lopinavir/ritonavir (LPV/r)Ethinyl estradiol AUC ↓42% Norethindrone AUC ↓17% Poleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod Saquinavir/ritonavir (SQV/r)↓Ethinyl estradiolPoleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod Dane z : Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV transmission in the United States.

DOUSTNA ANTYKONCEPCJA MOŻE BYĆ NIESKUTECZNA U ZAKAŻONYCH HIV LECZONYCH ARV Kohorta 2035 HIV+ kobiet w Nowym Orleanie 86 kobiet było na doustnej antykoncepcji 11 kobiet zaszło w ciąże ( Depo-Provera lub HA doustna) 25% było na IP 10% NNRTI Bez leków arv – 0 ciąż

PUBLIKACJE – NIESKUTECZNOŚĆ ANTYKONCEPCJI HORMONALNEJ U LECZONYCH ARV Matiluko AA1, Soundararjan L, Hogston P. Early contraceptive failure of Implanon in an HIV-seropositive patient on triple antiretroviral therapy with zidovudine, lamivudine and efavirenz. J Fam Plann Reprod Health Care Oct;33(4): Leticee N1, Viard JP, Yamgnane A, Karmochkine M, Benachi A. Contraceptive failure of etonogestrel implant in patients treated with antiretrovirals including efavirenz. Contraception Apr;85(4): McCarty EJ1, Keane H, Quinn K, Quah S. Implanon® failure in an HIV-positive woman on antiretroviral therapy resulting in two ectopic pregnancies. Int J STD AIDS Jul;22(7): Schwartz SR1, Rees H, Mehta S, Venter WD, Taha TE, Black V. High incidence of unplanned pregnancy after antiretroviral thera py initiation: findings from a prospective cohort study in South Africa. PLoS One. 2012;7(4) (nieskutecznosc HA – 8%)

PODSUMOWANIE: HORMONALNA ANTYKONCEPCJA A ARV ( ZALECENIA WHO) LNG-IUS - system wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel – utrzymują skuteczność DMPA – Depo-provera – utrzymuje skuteczność Plastry, krążki, implanty – skuteczność nieznana Doustna antykoncepcja – może być nieskuteczna Ważne!!! Lekarz zlecajacy antykoncepcję MUSI wiedzieć o zakażeniu HIV i znać interakcje lekowe z lekami arv

ARGUMENT 2. HORMONALNA ANTYKONCEPCJA ZWIĘKSZA RYZYKO ZAKAŻENIA HIV Hormonalne leki antykoncepcyjne zwiększają 2 x ryzyko zakażenia HIV u kobiet Hormonalne leki antykoncepcyjne podawane w iniekcji 2-3 krotnie zwiększają ryzyko transmisji HIV w porównaniu do leków doustnych Kilka badań wykazało, że hormonalne leki antykoncepcyjne zwiększają ryzyko transmisji HIV z kobiet na mężczyzn Heffron R i wsp. Hormonal contraceptive use and risk of HIV-1 transmission: a prospective cohort analysiLancet Infect Dis January ; 12(1): 19–26.s

PATOGENEZA ZWIĘKSZONEJ PODATNOŚCI NA HIV Zwiększona powierzchnia ektopii na szyjce macicy, Ścieńczenie nabłonka pochwy ( badania na zwierzętach) Miejscowa aktywacja immunologiczna Zmiany w mikroflorze pochwy Hormony ( progesteron) zwiększa ekspresje CCR5 ko-receptorów- kluczowy koreceptor dla HIV Blish i wsp. Am J Reprod Immunol 2011;65:302-7; Hel Z, Endocr Rev 2012;31;79-97

PATOGENEZA ZWIĘKSZONEJ TRANSMISJI HIV NA MĘŻCZYZN Aktywacja immunologiczna lokalna, zwiększa replikację HIV, co nasila ryzyko transmisji HIV na partnera Ektopie na szyjce macicy- zwiększają miejsca przenikania wirusa Heffron R i wsp. Hormonal contraceptive use and risk of HIV-1 transmission: a prospective cohort analysis. iLancet Infect Dis January ; 12(1): 19–26.s Polis CB. I wsp. Hormonal contraceptive use and female-to-male HIV transmission: a systematic review of the epidemiologic evidence. AIDS Feb 20;27(4):

ARGUMENT 3. ANTYKONCEPCJA HORMONALNA PRZYŚPIESZA PROGRESJĘ HIV Wykazano przyspieszoną progresje zakażenia HIV u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalna w porównaniu z wkładkami domacicznymi (IUD) 1 Nie wykazano zwiększonej progresji u kobiet stosujących doustne leki antykoncepcyjne HA nie zapobiega chorobom przenoszonym droga płciową, które zwiększają ryzyko progresji HIV Stringer et al. AIDS 2009; 23: Hormonal contraceptive use and HIV disease progression among women in Uganda and Zimbabwe. J Acquir Immune Defic Syndr Jun 1;57(2):

ARGUMENT 4. SYNERGISTYCZNY NIEKORZYSTNY WPŁYW HA I ARV NA INNE NARZĄDY I UKŁADY HA: – zwiększa ryzyko sercowo- naczyniowe ( po 35 r. życia, palących - zwiększa ryzyko zakrzepicy, zatorowaości płucnej, udarów Niektóre HA np. Depo- provera obniżają gęstość kości BMD zmniejsza się o % po roku stosowania i % po 2 latach ACOG Committee. Obstet Gynecol 2008; 112:727. HIV: - zwiększa ryzyko sercowo- naczyniowe, potęgowane przez arv -nasila osteopenie/osteoporoze -Zwieksza ryzyko sercowo- naczyniowe -

PODSUMOWANIE: ARGUMENTY PRZECIW HA U ZAKAŻONYCH HIV HA zwiększa ryzyko zakażenia HIV HA zwiększa ryzyko progresji HIV HA może być nieskuteczna z powodu interakcji lekowych z ARV HA zwiększa niekorzystny wpływ HIV oraz leczenia ARV na wiele narządów i układów