AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA I TERAPEUTYCZNA CYTOKIN. INTERFERONY, MECHANIZM DZIAŁANIA ORAZ KLINICZNE ZASTOSOWANIE AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA I TERAPEUTYCZNA CYTOKIN. INTERFERONY, MECHANIZM DZIAŁANIA ORAZ KLINICZNE ZASTOSOWANIE

DEFINICJADEFINICJA CYTOKINAMI - OKREŚLA SIĘ HORMONOPODOBNE PEPTYDY I NISKOCZĄSTECZKOWE BIAŁKA, WPŁYWAJĄCE NA FUNKCJĘ KOMÓREK ORAZ WARUNKUJĄCE ICH WZAJEMNE ODDZIAŁYWANIE. PLEJOTROPIZM – ZDOLNOŚĆ JEDNEJ CYTOKINY DO WYWOŁANIA WIELU RÓŻNYCH EFEKTÓW. REDUNDANCJA – ZDOLNOŚĆ RÓŻNYCH CYTOKIN DO WYWOŁANIA TEGO SAMEGO EFEKTU.

CYTOKINY MOGĄ W RÓŻNY SPOSÓB ODDZIAŁYWAĆ NA KOMÓRKI DOCELOWE CYTOKINY MOGĄ W RÓŻNY SPOSÓB ODDZIAŁYWAĆ NA KOMÓRKI DOCELOWE ENDOKRYNNY – cząsteczka jest wydzielana w jednym miejscu, np. w gruczole wewnątrzwydzielniczym i osiąga docelowe komórki drogą krwi PARAKRYNNY – cząsteczka wydzielana jest przez komórki znajdujące się w pobliżu komórki docelowej i osiąga je drogą dyfuzji w płynie międzykomórkowym JUKSTAKRYNNY – cząsteczka wydzielana jest na powierzchni komórki wydzielającej i na niej pozostaje. AUTOKRYNNY – cząsteczka jest wydzielana przez komórkę a następnie wiąże się z receptorami na powierzchni tej komórki

Th1Th2T IL-12 IFN-y IL-4 IL-10 IL-13 IFN-y BTc IL-2 IFN-y IL-4 IL-5 IL-6 B LIMFOCYTY T WSPOMAGAJĄ ZARÓWNO ODPOWIEDŹ HUMORALNĄ I KOMÓRKOWĄ LIMFOCYTY T WSPOMAGAJĄ ZARÓWNO ODPOWIEDŹ HUMORALNĄ I KOMÓRKOWĄ KOMÓRKA Treg - + Bazofil IL PLEJOTROPIAPLEJOTROPIA REDUNDANCJAREDUNDANCJA ANTAGONIZMANTAGONIZM SYNERGIZMSYNERGIZM

KLASYFIKACJA CYTOKIN CYTOKINY IMMUNOSTYMULUJĄCE IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12, GM-CSF, TNF. CYTOKINY IMMUNOSUPRESYJNE TNF, antagonista receptora IL-1, TGF-beta, IL-10 INF-  (leukocytarny) INF-  (fibroblastyczny) INF- γ (immunologiczny) INF-  (leukocytarny) INF-  (fibroblastyczny) INF- γ (immunologiczny) IL-1  LAF, BAF IL-1  Katabolina, OAF, H-1 IL-2TCGF, KHF IL-3Multi CSF, MCGF, IL-4BSF-1, IgE-EF, IL-5TRF1 IL-6BSF-2 IL-7PBGF, limfopoetyna IL-8NAP-1 IL-9 IL-10 IL-11 IL-12 IL-13 IL-1  LAF, BAF IL-1  Katabolina, OAF, H-1 IL-2TCGF, KHF IL-3Multi CSF, MCGF, IL-4BSF-1, IgE-EF, IL-5TRF1 IL-6BSF-2 IL-7PBGF, limfopoetyna IL-8NAP-1 IL-9 IL-10 IL-11 IL-12 IL-13 TNF-  Kachektyna, EP TNF-  Limfotoksyna TNF-  Kachektyna, EP TNF-  Limfotoksyna G-CSFMGI-IG M-CSFCSF-1 GM-CSFEo-CSF Meg-CSF TPOTSF EPO SCFligand c-kit LIFDIA, DRF, CDF OSM Ac SDKP G-CSFMGI-IG M-CSFCSF-1 GM-CSFEo-CSF Meg-CSF TPOTSF EPO SCFligand c-kit LIFDIA, DRF, CDF OSM Ac SDKP

KLASYFIKACJA CYTOKIN NAZEWNICTWO MONOKINY LIMFOKINY NAZEWNICTWO WYDZIELANE KONSTYTUTYWNIE INDUKOWANE NAZEWNICTWO ZAPALNE PRZECIWZAPALNE

KLASYFIKACJA CYTOKIN Immunologia. J. Gołąb, M. Jakóbisiak, W. Lasek. PWN, warszawa 2004 TGF-  1CIF-A TGF-  2CIF-B TGF-  3 TGF-  Inhibina A i B Aktywina A i B TGF-  1CIF-A TGF-  2CIF-B TGF-  3 TGF-  Inhibina A i B Aktywina A i B VEGFVPF EGF FGF-  aFGF bFGF PDGF-A PDGF-B PD-ECGF IGF-I A i Bsomatomedyna C IGF-IIsomatomedyna A NGF-  CNTF VEGFVPF EGF FGF-  aFGF bFGF PDGF-A PDGF-B PD-ECGF IGF-I A i Bsomatomedyna C IGF-IIsomatomedyna A NGF-  CNTF MPC-1LDCF MIP-1  EP MIP-1  EP MIP-2 PF 4 γ IP-10cytokina ind. IFN-γ IL-8 GRO NAP-2 MPC-1LDCF MIP-1  EP MIP-1  EP MIP-2 PF 4 γ IP-10cytokina ind. IFN-γ IL-8 GRO NAP-2

CYTOKINY DZIAŁAJĄ POPRZEZ SWOJE RECEPTORY. PODZIAŁ ZE WZGLĘDU NA SPOSÓB TRANSDUKCJI SYGNAŁU CYTOKINY DZIAŁAJĄ POPRZEZ SWOJE RECEPTORY. PODZIAŁ ZE WZGLĘDU NA SPOSÓB TRANSDUKCJI SYGNAŁU KINAZA TYROZYNOWA KINAZA TYROZYNOWA G KINAZA SERYNOWO-TREONINOWA KINAZA SERYNOWO-TREONINOWA RECEPTORY COOH NH 2

RECEPTORY POSIADAJĄCE KINAZĘ SERYNOWO-TREONINOWĄ TGF-  Aktywina Inhibina BMP TGF-  Aktywina Inhibina BMP TGF SYGNAŁ

RECEPTORY POSIADAJĄCE WŁASNĄ KINAZĘ TYROZYNOWĄ Ras GDP GTP Sos raf SUBSTRATY DOCELOWE DLA KINAZY TYROZYNOWEJ PLCy, Ras, Src, kinaza PI-3 BIAŁKA ADAPTOROWE IRS-1, NCK, CRK, Grb2, SHC BIAŁKA STRUKTURALNE Aneksyna, ezryna, klatryna, winkulina, talina, tensyna, paksylina Grb2 SH2 – domena wiążąca P-Tyr MAP2K MAPK Erk-1 Erk-2 TF jun fos Elk jun fos Elk

RECEPTORY NIE POSIADAJĄCE WŁASNEJ KINAZY TYROZYNOWEj KLASA I Receptory dla hematopoetyn A B KLASA II Receptory dla INF KLASA III Receptory dla TNF KLASA IV Receptory dla IL-1 INF  R INF  R INFγR INF  R INF  R INFγR p55 (TNFR1) p75 (TNFR2) FasR (APO-1) CD40 Ox40 CD27 CD30 p55 (TNFR1) p75 (TNFR2) FasR (APO-1) CD40 Ox40 CD27 CD30 IL-1R

INTERFERONYINTERFERONY IFN-αIFN-α makrofagi, monocyty, limfocyty B i komórki NK IFN-βIFN-β IFN-γIFN-γ Komórki nabłonkowe, fibroblasty Aktywowane limfocyty T wirusy bakterie pierwotniaki nowotwory wirusy bakterie pierwotniaki nowotwory METODY WYTWARZANIA Metoda Cantella Metoda rekombinacyjna OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA

INTERFERONYINTERFERONY ZASTOSOWANIE KLINICZNE WSKAZANIA USTALONE IFN-α IFN-β białaczka włochatokomórkowa kłykciny kończyste brodawczaki krtani mięsak Kaposiego WZW-B WZW-C IFN-y przewlekła choroba ziarniniakowa WSKAZANIA NIE POTWIERDZONE przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne szpiczak mnogi chłoniaki złośliwe rak nerki rak jelita grubego małopłytkowość samoistna EBV trąd

INTERFERONYINTERFERONY DZIAŁANIA DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Zespół grypopodobny (flu-like syndrom) Złe samopoczucie, brak apetytu, nudności, wymioty i biegunki Działanie toksyczne na układ nerwowy (zawroty głowy, zaburzenia orientacji, depresja, a także padaczka, śpiączka, encefalopatie, parestezje Przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej, wzrost stężenia bilirubiny, mocznika i kreatyniny Działanie mielosupresyjne – leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość Objawy Parkinsona, splątania, zaburzenia orientacji, halucynacje Zespół grypopodobny (flu-like syndrom) Złe samopoczucie, brak apetytu, nudności, wymioty i biegunki Działanie toksyczne na układ nerwowy (zawroty głowy, zaburzenia orientacji, depresja, a także padaczka, śpiączka, encefalopatie, parestezje Przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej, wzrost stężenia bilirubiny, mocznika i kreatyniny Działanie mielosupresyjne – leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość Objawy Parkinsona, splątania, zaburzenia orientacji, halucynacje

ERYTROPOETYNAERYTROPOETYNA ERYTROPOETYNA (EPO). Bodźcem do zwiększenia syntezy EPO jest zmniejszony poziom tlenu w tkankach (czynnik transkrypcyjny HIF-1) Stosowana jest nierekombinowana rhuEPO, która różni się od postaci natywnej rozmieszczeniem reszt kwasu skalowego. Międzynarodowa nazwa rhuEPO to epoetyna CYTOKINANAZWA HANDLOWA Epoetyna αEprex, Epogen, Procrit Epoetyna  NeoRecormon, Marogen Podawane najczęściej podskórnie (lub dożylnie, dootrzewnowo)

ERYTROPOETYNAERYTROPOETYNA ZASTOSOWANIEZASTOSOWANIE Niedokrwistości towarzyszącej niewydolności nerek PRZYCZYNY OPORNOŚCI NA LECZENIE EPO Niedobór żelaza, kwasu foliowego, B 12 Utrata krwi Ostre przewlekłe zakażenia Stany zapalne Choroby nowotworowe OBJAWY NIEPOŻĄDANE Nadciśnienie tętnicze Zakrzepy naczyniowe Objawy grypopodobne Skórne reakcje alergiczne Drgawki Wzrost stężenia potasu, mocznika i fosforanów

GM-CSFGM-CSF GM-CSF jest wytwarzany głównie przez zaaktywowane limfocyty T, EC, fibroblasty i mastocyty. Powoduje : Wzrost liczby i aktywność granulocytów obojętnochłonnychWzrost liczby i aktywność granulocytów obojętnochłonnych Zwiększa HLA II na komórkach prezentujących antygenZwiększa HLA II na komórkach prezentujących antygen Zwiększa CD11 i CD18Zwiększa CD11 i CD18 Zwiększa ekspresję IL-1, IL-6, IFN-y i TNFαZwiększa ekspresję IL-1, IL-6, IFN-y i TNFα Wpływa na LAK i na różnicowanie limfocytów BWpływa na LAK i na różnicowanie limfocytów B MODYFIKACJE GM-CSF - NAZWA HANDLOWA (PRODUCENT) CENA TYGODNIA LECZENIA 250  g/m 2 E.ColinieglikozylowanaMolgramostin - Leucomax (Sandoz/Scherin-Plough) 885 $ DrożdżeMonoglikozylowanaSargramostin - Prokine (Immunex) 1035$ Komórki jajnika chomika chińskiego Wpełni glikozylowana Regramostin

GM-CSFGM-CSF ZASTOSOWANIEZASTOSOWANIE Wskazania bezwzględne (lek z wyboru) : agranulocytoza po chemioterapii lub po przeszczepie szpiku kostnego Wskazania celowe : chłoniaki nieziarnicze, oporna na leczenia choroba Hodkina, mięsaki, nowotwory jądra (po nawrocie) OBJAWY NIEPOŻĄDANE Dawki standardowe : gorączka, bóle krzyża, First dose reaction – zaczerwienienie miejsca podania, spadek ciśnienia, tachykardia Duże dawki : zapalenie osierdzia, opłucnej, obrzęk nacznioruchowy

G-CSFG-CSF WSKAZANIAWSKAZANIA G-SCF – filgrastim (Neupogen, Amgen/Roche) rekombinowany, E.coli G-SCF (Neutrogin, Chugai/Rhone-Poulenc), nierekombinowany, komórki jajnika chomika chińskiego Podobnie jak przy GM-CSF oraz Anemia anaplastyczna towarzysząca np. AIDS Agranulocytoza Kostmanna

IL-2 oraz IL-3 IL-2 jest stosowana sama lub w skojarzeniu z IL-2 + LAK IL-2 + TIL – czerniak, rak nerki, rak płuc IL-2 + IFN – rak niedrobnokomórkowy płuc IL-2 + cytostatyki – z cisplatyną w czerniaku IL-3 przypomina swoim działaniem GM-CSF, ale ma szersze działanie. Stosowana w anemii Blackfana-Diamonda (postać steroidooporna) – trwają badania IL-2IL-2 IL-3IL-3