MOLEKULARNE ASPEKTY PROCESU ZAPALNEGO I SYSTEMY PRZECIWZAPALNE

Prezentacja na temat: "MOLEKULARNE ASPEKTY PROCESU ZAPALNEGO I SYSTEMY PRZECIWZAPALNE"— Zapis prezentacji:

1 MOLEKULARNE ASPEKTY PROCESU ZAPALNEGO I SYSTEMY PRZECIWZAPALNE

2 Zagadnienia: 1. Główne zjawiska odpowiedzi zapalnej
2. Migracja komórek 3. Udział cząstek adhezyjnych 4. Mechanizmy zabijania drobnoustrojów 5. Cytokiny i inne mediatory zapalenia 6. Regulacja procesu zapalnego 7. Wstrząs endotoksyczny 8. Rezolucja procesu zapalnego 9. Białka HMGB1 10. TNF - główny mediator 11. Endogenna odpowiedź przeciwzapalna 12. Chemioterapia infekcji

3 Zapalenie (inflammatio) jest złożonym, dynamicznym procesem zachodzącym w żywych, unaczynionych tkankach po zadziałaniu bodźca uszkadzającego. Objawy zapalenia: zaczerwienienie (rubor) - rozszerzenie naczyń podwyższenie temperatury (calor) - wzrost przepływu krwi obrzęk (tumor) - wzrost przepuszczalności naczyń i wzrost osmotyczności środowiska zapalenia ból (dolor) - uciskające działanie obrzęku i drażnienie zakończeń nerwowych przez mediatory zapalenia upośledzenie funkcji (funtio laesa)

4 Zapalenie jest odpowiedzią, które, gromadzi leukocyty i cząsteczki krążące w osoczu w miejscach zakażenia lub uszkodzenia tkanek.

5 Cząsteczki chemotaktyczne pobudzają migrację i nadają kierunek ruchowi leukocytów.

6 Międzykomórkowe cząstki adhezyjne (adhezyny)
Rodzina supergenu immunoglobulin - komórkowe cząstki adhezyjne (CAM): ICAM VCAM MAdCAM PECAM - 1 (CD 31)

7 Integryny leukocytów - białka zbudowane z dwóch niekowalencyjnie związanych polipeptydów ( i ) przechodzących przez błonę komórkową. Pośredniczą w adhezji leukocytów do śródbłonka i macierzy pozakomórkowej.

8 Selektyny - cząstki adhezyjne, selektywnie wiążące reszty węglowodanowe na leukocytach i śródbłonkach lub macierzy pozakomórkowej (domeny lektynowe). Selektyny E (ELAM-1, Endothelial Leukocyte Adhesion Molecule-1) P (GMP-140, Granule Membrane Protein -140) Selektyny L (LAM -1 Leukocyte adhezion Molecule)

9 Cząsteczki adhezyjne regulują przyczepianie się komórek i ich migrację przez śródbłonek.
Każdy typ ruchu komórki zachodzi z udziałem rożnych zestawów cząstek adhezji i czynników chemotaktycznych.

10 Reaktywne związki tlenu
(ROIs - Reactive Oxygen Intermediates) w procesach zabijania: anion ponadtlenkowy O2- nadtlenek wodoru H2O2 rodnik hydroksylowy .OH tlen singletowy 1 O2 oraz pochodne chlorowcowe : kwas podchlorawy HOCL i produkty jego reakcji z aminami - chloraminy

11 Reaktywne związki azotu RNIs (Reactive Nitrogen Intermediates):
NO - „zabójca komórkowy”-powstający w wyniku aktywacji iNOS działa poprzez: - hamowanie oksydacyjnej fosforylacji w mitochondriach - inaktywację enzymów zawierających ugrupowanie FeS - powoduje zniszczenia struktury DNA

12 Dopełniacz w patogenezie pewnych chorób
Układowa aktywacja dopełniacza Martwica tkanek aktywuje dopełniacz Aktywacja dopełniacza może powodować uszkodzenia tkanek w wyniku tworzenia kompleksów immunologicznych in vivo.

13 Zapalenie podlega regulacji przez chemokiny, układy enzymatyczne osocza, cytokiny oraz przez produkty komórek tucznych, trombocytów i leukocytów.

14 HMGB1 - mediator późnej fazy zapalenia, wstrząsu endotoksycznego i letalności

15 HMGB1 jest białkiem, które podlega regulacji w czasie rozwoju
HMGB1 wiąże się do DNA typu B bez specyficzności sekwencyjnej wiązanie to zaburza silnie podwójną helisę indukuje rozchylenia 90o i większe. Te zmiany struktury przestrzennej ułatwiają gromadzenie się kompleksów złożonych z wielu białek w danym miejscu.

16 HMGB1 znajduje się także poza jądrem w cytoplazmie i matrix zewnątrzkomórkowym. Białka HMGB1 działają poprzez receptory komórkowe głównie RAGE (receptors for advanced glycation end products). HMGB1 przekazują sygnał dla układu cytokin i odgrywają główną rolę w szoku septycznym

17 Szok septyczny a HMGB1 Białka HMGB1 są produkowane przez różne typy komórek i działają jako późne mediatory letalności endotosyny. Pacjenci septyczni posiadają podniesiony poziom HMGB1 w surowicy.

18 HMGB1 a apoptoza i nekroza
Uwalnianie HMGB1  nekroza (aktywacja układu cyotkin i reakcji zapalnych) Immobilzacja HMGB1 – brak uwalniania  apoptoza

19 Przekazywanie sygnału przez HMGB1:
Masowe pojawianie się HMGB1 prowadzi do szoku septycznego.

20 HMGB1 są uwalniane: pasywnie przez komórki nekrotyczne lub aktywnie przez komórki zapalne .

21 Zapalenie - układ przeciwzapalny (Inflammatory reflex – Anti-inflammatory pathway)
Homeostaza jest utrzymana, gdy proces zapalny jest kontrolowany przez odpowiedź przeciwzapalną i integrowany przez układ nerwowy. Kontrola zapalenia przez układ nerwowy jest odruchowa.

22 TNF amplifikuje i przedłuża odpowiedź zapalną przez uwalnianie cytokin IL-1, HMGB1 i innych mediatorów jak eikozanoidy, ROI i NOI, które promują dalsze reakcje zapalne i uszkodzenie tkanek. TNF jest zasadniczy dla realizacji zapalenia i w normalnie przebiegającym odczynie jego aktywność spada.

23 Endogenna odpowiedź przeciwzapalna
Endogenna odpowiedź przeciwzapalna hamuje proces zapalny, ograniczając wystąpienie odpowiedzi potencjalnie szkodliwej dla organizmu.

24 Cholinergiczny szlak przeciwzapalny
Acetylocholina hamuje ekspresję TNF w makrofagach na poziomie post-transkrypcyjnym. Inne komórki poza nerwowymi, które produkują acetylocholinę ( epitelialne, endotelialne i lim T) mogą również brać udział modulacji funkcji tkankowych makrofagów  regulacji odpowiedzi przeciwzapalnej. Monocyty są niewrażliwe na działanie acetylocholiny - tylko wysokie stężenia cholinergicznych agonistów hamują sytezę cytokin w monocytach. Receptor dla acetylocholiny obecny na makrofagach jest różny od receptora muskarynowego na limfocytach, jednojądrzstych leukocytach krwi i makrofagach alweolarnych.

25 Przeciwzapalny szlak “dyfuzyjny” kontra przeciwzapalny szlak nerwowy
a. Szlak ,,dyfuzyjny” – krążęnie dostarcza komórek zapalnych (monocytów i neutrofili) i cytokin do i z miejsca zapalnego – czynniki prozapalne w uszkodzonej tkance (TNF, IL-1, HMGB1) dyfundują do krążenia, czynniki przeciwzapalne hormony i cytokiny (glikokortykoidy, -MSH, IL-10, spermina) dyfundują do tkanki zapalnej. b. Szlak nerwowy - reguluje aktywność tkankowych makrofagów – jest zlokalizowany, szybki i zintegrowany przez CSN. Acetylocholina, adrenalina i noradrenalina hamują uwalnianie TNF, substancja P stymuluje syntezę cytokin, wzmacnia odpowiedź prozapalną i mediuje ból.

26 Połączone przeciwzapalne działanie sympatycznego i parasympatycznego układu nerwowego jest synergistyczne, ogranicza proces zapalny lokalnie (szlak nerwowy) i systemowo (szlak humoralny).

27 Chemioterapia infekcji
Czynniki działające na mikroorganizmy są to naturalne lub syntetyczne substancje chemiczne, które hamują wzrost lub niszczą mikroorganizmy (bakterie, grzyby i wirusy). Czynniki te optymalnie powinny działać tylko na proces charakterystyczny dla danego patogenu oraz docierać do miejsca infekcji. Termin antybiotyki powszechnie używany powinien być zarezerwowany tylko w odniesieniu dla substancji naturalnych.

28 Oporność na leki przeciwbakteryjne może być właściwa bakteriom lub nabyta przez modyfikacją struktury genomu mikroorganizmów. Oporność na leki jest również problemem infekcji wywoływanych przez pierwotniaki (malaria) i wirusy (HIV), w mniejszym stopniu w infekcjach grzybiczych.