Leki antypsychotyczne

Prezentacja na temat: "Leki antypsychotyczne"— Zapis prezentacji:

1 Leki antypsychotyczne

2 Schizofrenia 1% populacji jest dotyknięty problemem schizofrenii
początek: zwykle pomiędzy rokiem życia

3 Premorbid Prodromal Progression Function Stable Relapsing 10 20 30 40
50 Age (y) Lieberman JA. Journal of Clini cal Psychiatry 1996; 57 (suppl 11):68-71

4 Schizofrenia - faza ostra faza stabilizacji faza remisji
Jest to faza w której pacjent wykazuje wyraźne objawy psychotyczne. faza stabilizacji w czasie tej fazy dochodzi do stopniowej redukcji objawów ostrych. faza remisji Jest to faza w której objawy psychotyczne są minimalne lub nieobecne

5 Schizofrenia-objawy Objawy pozytywne -urojenia -omamy
-zniekształcenie funkcji językowych i komunikacyjnych -zdezorganizowana mowa -zdezorganizowane zachowanie -zachowania katatoniczne -pobudzenie

6 Schizofrenia-objawy Objawy negatywne: -bladość afektywna
-wycofanie emocjonalne -wycofanie socjalne -pasywność, apatia -zaburzenia myślenia abstrakcyjnego -brak spontaniczności -myślenie stereotypowe -alogia -awolicja -anhedonia -upośledzenie uwagi

7 Markery behawioralne Teoria bramkowania sensomotorycznego
Chorzy na schizofrenie mają deficyty w bramkowaniu bodźców czuciowych „Przeładowanie” sensoryczne Chorzy na schizofrenie mają zaburzoną habituację Chorzy na schizofrenie mają deficyty w Prepulse Inhibition (PPI) Osłabienie fali P300 Zburzenie ruchów podążania oka

8 PPI Auditory Stimulus Startle Response Normals Schizophrenics

9 TEORIE POWSTANIA

10 Biologiczne podłoże powstawania schizofrenii
Uszkodzenie niektórych obszarów mózgu Teoria 5-HT (LSD) Teoria DMPEA Teoria Da Teoria glutaminergiczna

11 Schizofrenia a uszkodzenia mózgu
Przyczyna czy skutek ? Waga mózgów osób chorych na Sch.stanowi około 95%wagi mózgu osób zdrowych Osoby chore na Sch. Często mają poszerzone komory mózgu Obserwuje się ubytki komórek w korze, ciele migdałowatym, wzgórzu, jądrze półleżącym i hipokampie Rozległość uszkodzeń koreluje jedynie z objawami negatywnymi

12 “Normal” brain Schizophrenic brain

13 Schizofrenia- 5-HT LSD może wywoływać halucynacje.
LSD hamuje przekąźnictwo serotoninergiczne Główne zaburzenia wywołane podaniem LSD wiążą się głównie z halucynacjami perceptualnymi, bez zaburzeń myślenia LSD wywołuje głównie halucynacje wzrokowe, Chorzy na Sch. Mają przewagę halucynacji słuchowych Chorzy na Sch. przyjmujący LSD, ściśle rozróżniają stan psychozy i stan po przyjęciu LSD 5-HT antagoniści nie są halucynogenni, 5-HT agoniści nie są dobrymi antypsychotykami

14 Schizofrenia-Glutaminian
Antagoniści receptora NMDA posiadają właściwości psychozomimetyczne (ketamina, PCP) PCP służy do modelowania schizofrenii aw modelach zwierzęcych Antagoniści receptora NMDA zaostrzają objawy u chorych z schizofrenią Glu pobudza neurony dopaminergiczne LY agonista mGluR2-blokuje efekty wywoływane przez PCP Może blokować zarówno objawy pozytywne jak i negatywne. NAA is deficient in schizophrenics, and in those at risk for schizophrenia (in preliminary studies)

15

16 Schizofrenia-Glutaminian
Nadmiar Glu uwalnianego w korze przedczołowej (PFC) Symptomy negatywne korelują z nadmiarem Glu w PFC Glu prowadzi do DA Symptomy pozytywne korelują z nadmiarem DA w mezolimbicznym szlaku dopaminergicznym Obniżenie DA w mezolimbicznym szlaku blokuje powstawanie objawów wytwórczych

17 Schizofrenia-Dopamina
Agoniści-DA; mogą wywoływać wystąpienie psychozy L-DOPA pogarsza symptomy. Chorzy na Parkinsona przyjmujący L-DOPA doznają czasami halucynacji U chorych leczonych neuroleptykami mogą wystąpić pozapiramidowe działania niepożądane pod postacią objawów parkinsonowskich Nuroleptyki—leki klinicznie skuteczne są antagonistami receptorów DA (D2)

18 a-szlak nigrostriatialny
b-szlak mezolimbiczny c-szlak mezokortykalny d- szlak guzkowo-lejowy

19 Deficit prefrontal DA Hypostimulation DA receptors Negative symptoms & cognitive impairment Excess subcortical DA Hyperstimulation DA receptors Positive symptoms

20 Dopamina- Receptory 5 typów: D1, D2, D3, D4, D5
Wszystkie metabotropowe Receptory D1 i D5 –pobudzające (cAMP) D2, D3 D4 -hamujące (cAMP)

21 Zachwianie równowagi pomiędzy korowym i podkorowym układem DA
Objawy negatywne związane są z hipofunkcją układu DA w korze przedczołowej (mniejsze stężenie zewnątrzkomórkowej DA) Objawy wytwórcze są wynikiem zwiększonej aktywności w układzie limbicznym (zwiększone stężenie zewnątrzkomórkowej DA)

22 Interakcje DA/glutaminian/GABA
Wykazanie psychozomimetycznych właściwości związków blokujących receptory NMDA (fencyklidyna, ketamina, dizocylpina) stało się argumentem przemawiającym za koncepcją wiążącą patomechanizm schizofrenii z obniżeniem funkcji układuglutaminergicznego. - Unerwienie DA/glutaminian/GABA kory czołowej i jąder limbicznych, oraz receptory glutaminianergiczne NMDA i nie-NMDA, pełnią podstawową rolę w regulacji przepływu informacji i pobudzenia emocjonalnego

23 A.Carlsson

24  stężenie GABA w korze czołowej, układzie limbicznym i wzgórzu
subpopulacji interneuronów (parwalbumino- pozytywnych) GABAergicznych w korze przedczołowej i hipokampach aktywności GAD67 (izoenzym katalizujący najważniejszy etap syntezy GABA)  stężenie GABA w korze czołowej, układzie limbicznym i wzgórzu

25 Zmiany na poziomie molekularnym w korze czołowej
 NAA  mRNA GAD67  mRNA BDNF  Stężenie NAA (acetylo L-asparaginianu)  mRNA dla GAD67 mRNA dla BDNF (czynnik wzrostu pochodzenia mózgowego) Zmiany na poziomie molekularnym w korze czołowej Zwiększona wrażliwość na agonistów DA i ketaminę Nadaktywność ruchowa wywołana podaniem amfetaminy, apomorfiny, dizocylpiny i fencyklidyny Zmniejszenie katalepsji po haloperidolu Reakcja wywołana przez określone substancje Zwiększona wrażliwość na stres Deficyty reakcji PPI, LI, bramkowania sensomotorycznego i pamięci operacyjnej Zaburzenia socjalne Nadpobudliwość ruchowa Nasilenie stereotypii Objawy behawioralne lezje neonatalne schizofrenia Wg B.Lipska i D. Weinberger, Neuropsychopharmacology 2000, 23.

26 ZMIANY ANATOMICZNE I FUNKCJONALNE W KOMUNIKACJI NEURONALNEJ
ETIOLOGIA uszkodzenia DNA, ekspresja genów, wirusy, toksyny, sposób odżywiania, uszkodzenia okołoporodowe, czynniki psychiczne PATOFIZJOLOGIA zaburzenia procesów zachodzących w czasie rozwoju mózgu od poczęcia do wczesnego okresu młodości tworzenie połączeń neuronalnych, migracja neuronów, synaptogeneza, apoptoza ZMIANY ANATOMICZNE I FUNKCJONALNE W KOMUNIKACJI NEURONALNEJ rezultat: brak kontroli kory mózgu nad obszarami podkorowymi (osłabienie procesów hamowania, obserwuje się zmniejszony metabolizm w korze), wystąpienie sensytyzacji DŁUGOTRWAŁA SENSYTYZACJA : pogorszenie procesów poznawczych (pamięć, uwaga, emocje) SYMPTOMY SCHIZOFRENII : halucynacje, przywidzenia, symptomy negatywne, zaburzenia mowy Wg N. C. Andreasen, Brain Res., Rev 31, 2000

27 PERSPEKTYWY rola receptorów metabotropowych szczególnie mGLUR2
udział receptorów serotoninowych w funkcjach poznawczych kory czołowej (5HT1A i 5HT2) stosowanie częściowych agonistów receptorów D2, szybko dysocjujących od receptorów D2

28 Leki antypsychotyczne
Leki antypsychotyczne (dawniej neuroleptyki) Ich podanie skutkuje ustępowaniem objawów psychozy Redukują głównie objawy wytwórcze psychozy; w mniejszym stopniu wpływają one na inne objawy Przyjmowane dłużej stabilizują stan psychiczny i zmniejszają ryzyko nawrotu psychozy

29 Jak dzielą się leki antypsychotyczne?
leki typowe (klasyczne) leki atypowe

30 Mechanizm receptorowego działania typowych leków antypsychotycznych

31 leki antypsychotyczne- EPS
rozwój tzw. zespołów pozapiramidowych (EPS). Pojawiają się najczęściej przy przewlekłyma przyjmowaniu tych leków lub przy wzroście dawki

32 zespół pozapiramidowy
jego objawy Zespół Parkinsona Drżenie (zwykle rąk, głowy), sztywność mięśniowa, bradykineza Dystonia Nagłe skurcze mięśni, np. wyginanie szyi, gwałtowne zwracanie oczu do góry, a nawet skurcze utrudniające przełykanie Akatyzja Niemożność usiedzenia czy ustania w miejscu, tzw. Zespół „niespokojnych nóg” Dyskinezy późne Dziwne, rytmiczne niekontrolowane ruchy, najczęściej w obrębie twarzy, ciągłe ruchy warg (tzw. zespół królika), rytmiczne ruchy językiem

33 Kliniczne przejawy aktywności dopaminergicznej
funkcje poznawcze i wykonawcze Dopamina kontrola układu krążenia EPS patogeneza depresji?

34 Neurologiczne działania niepożądane
Wtórne objawy negatywne Parkinsonizm Dystonia Akatyzja Złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS- Neuroleptic Malignant Syndrome) Dyskinezy późne (TD- Tardive Dyskinesia)

35 Neurologiczne działania niepożądane
Wtórne objawy negatywne -bladość afektywna -wycofanie emocjonalne -pasywność, apatia -alogia -awolicja -itd. Zespół parkinsonowski wzmożenie napięcia mięśniowego bradykineza, drżenie

36 Neurologiczne działania niepożądane
Akatyzja -przymusowy niepokój ruchowy Dystonia głównie u przewlekle leczonych, po nagłym odstawieniu lub nagłym zmniejszeniu dawki -zaburzenie ruchowe: -napadowe skurcze toniczne mięśni posturalnych ciała

37 Neurologiczne działania niepożądane
Złośliwy zespół neuroleptyczny Stan zagrożenia życia, zahamowanie ruchowe, stan osłupienia ze zwiększeniem napięcia mięśni szkieletowych (katalepsja), pojedyncze ruchy mimowolne, drżenia, hipertermia, częstoskurcz, tachypnoë, wahania ciśnienia krwi, zaburzenia ze strony układu autonomicznego:(zaczerwienienie twarzy, poty, ślinotok) zaburzenia świadomości włącznie ze śpiączką, zwiększenie liczby leukocytów, zaburzenia elektrolitowe

38 Dyskinezy późne Dziwne, rytmiczne niekontrolowane ruchy, najczęściej w obrębie twarzy, ciągłe ruchy warg (tzw. zespół królika), rytmiczne ruchy językiem Najczęściej nieodwracalne Lepiej zapobiegać ich wystąpieniu

39 Zespół parkinsonowski
wzmożenie napięcia mięśniowego bradykineza, drżenie

40 Nieneurologiczne działania niepożądane
kardiotoksyczność (wpływ na kanały wapniowe) Ortostatyczne spadki ciśnienia (Alfa 1) Zmiany barwnikowe siatkówki- chlorpromazyna, tioridazyna fotowrażliwość Wzrost wagi ciała (Histamina) sedacja (Histamin, Ach)

41 Nieneurologiczne działania niepożądane
Objawy cholinolityczne Hiperprolaktynemia/ dysfunkcje seksualne (DA blokada) Obniżenie progu drgawkowego Polidypsja/ Hiponatremia

42 Wg. M. Rzewuskiej

43 Wg. M. Rzewuskiej

44 Leki antypsychotyczne Leki antypsychotyczne atypowe (Nowsze)
typowe (klasyczne) Leki antypsychotyczne atypowe (Nowsze) Wpływają głównie na redukcję objawów wytwórczych Wpływają w większym stopniu, niż leki typowe, na redukcję objawów ubytkowych i objawów dezorganizacji Ich skuteczność jest związana głównie z ich wpływem na receptory dopaminowe Ich szeroki profil działania (a więc wpływ na ustępowanie różnych typów objawów) wiąże się z tym, że wpływają one również na inne neuroprzekaźniki, np. serotoninę Powodują typowe objawy uboczne – tzw. objawy pozapiramidowe Powodują objawy pozapiramidowe o niewielkim nasileniu, lub nie powodują ich w ogóle

45 Neuroleptyki –mechanizm działania
D2-BLOKADA Antypsychotyczny, antymaniakalny; EPS AChM -BLOKADA objawy cholinolityczne;ogranicza EPS H1 -BLOKADA Sedacja, wzrost masy ciała NA a1 -BLOKADA ortostatyczne spadki ciśnienia, sedacja NA a2 -BLOKADA efekt antydepresyjny 5-HT2A -BLOKADA zmniejsza EPS; wzrost ilości snu wolnofalowego, poprawa nastroju ? 5-HT2C-BLOKADA wzrost masy ciała, poprawa nastroju ?

46 Atypowe leki antypsychotyczne
Zostały wprowadzone w latach 70 wywołują znacznie mniej objawów pozapiramidowych (EPS, TD) Wpływają w znaczący sposób na objawy negatywne Silnie blokują 5HT2 Większa skuteczność w opornych psychozach Niektóre stosowane w Polsce : klozapinę (leponex, klozapol), sulpiryd (sulpiryd), risperidon (rispolept), olanzepinę (zyprexa), amisulpiryd (solian), kwatiepinę (seroquel)

47 Mechanizm receptorowego działania atypowych leków antypsychotycznych
5HT1a 5HT2A 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 D4 D3 D2 D1 a1 a2 H1 M1

48

49

50 NEUROLEPTYKI ATYPOWE-wybrane
RISPERIDON OLANZAPINA KWETIAPINA KLOZAPINA ZIPRAZIDON AMISULPIRYD ZOTEPINA

51 lek cechy typowe objawy niepożądane klozapina Skuteczny w 25-50% przypadków w terapii psychoz lekoopornych na typowe leki antypsychotyczne Poważne powikłanie u co setnej osoby przyjmującej ten lek: uszkodzenie szpiku kostnego – dlatego konieczność kontroli krwi w wyznaczonych terminach; początkowo duża senność amisulpiryd Działanie antydepresyjne obok antypsychotycznego, silny wpływ na objawy ubytkowe U części kobiet przyjmujących ten lek mogą się pojawić zaburzenia miesiączkowania miesiączki risperidon W porównaniu z innymi lekami powoduje niewielkie tylko zaburzenia poznawcze Pomimo, że jest lekiem nietypowym mogą po nim występować objawy pozapiramidowe olanzapina Zrównoważony wpływ na objawy wytwórcze i ubytkowe, zwykle stosuje się lek tylko raz dziennie, wieczorem Senność i wzrost wagi w początkowym okresie terapii

52 Klozapina

53 KLOZAPINA Archetyp neuroleptyków atypowych Obniża próg drgawkowy
Może dawać wzrost wagi Ślinotok, szczególnie w nocy może być uciążliwy Leczenie rozpoczynać w warunkach szpitalnych Archetyp neuroleptyków atypowych Nie jest uznawana za lek pierwszego wyboru przy pierwszym epizodzie Jest skuteczna w opornych psychozach (30-50%) Zmniejsza objawy TD Może powodować aganulocytozę (0.5-2%) Wymaga monitorowania obrazu białokrwinkowego ( 1 w tyg/18 tyg a następnie co 2tyg)

54 KLOZAPINA Działania niepożądane: Agranulocytoza Drgawki Sedacja
Ortostatyczne spadki ciśnienia Działanie cholinoltyczne Nadmierne ślinienie Wzrost masy ciała Zawroty głowy Tachykardia

55 Risperidon

56 Główne cechy risperidonu
Pożyteczny do terapii pobudzenia u chorych z chorobą afektywną dwubiegunową i pacjentów z demencją, powoduje wzrost poziomu prolaktyny Dawko-zależnie wywołuje EPS Niższy wzrost wagi niż przy innych lekach AP Posiada formę depot Działania niepożądane pobudzenie/lęk/bezsenność Nadmierna senność/ort. spadki ciś./zawroty Odruchowa tachykardia zaburzenia miesiączkowania/ mlekotok Zaburzenia seksualne Low anticholinergic load Dawko-zależnie wywołuje EPS

57

58 OLANZAPINA Powoduje nieznaczne, krótkotrwałe wydzielanie prolaktyny
Działanie p/psychotyczne porównywalne do klasycznych neuroleptyków Powoduje nieznaczne, krótkotrwałe wydzielanie prolaktyny -wpływa korzystnie na zaburzenia nastroju Redukuje objawy negatywne Rzadko objawy pozapiramidowe Może powodować podwyższenie transaminaz, hiperglikemie, dyslipidemię

59 OLANZAPINA Działania niepożądane, dawko-zależna: senność
wzrost apetytu, wzrost wagi ciała ortostatyczne spadki ciśnienia działania cholinolityczne akatyzja

60

61 KWETIAPINA Niski potencjał wywoływania EPS – przydatna u chorych z choroba Parkinsona i pacjentów starszych Słaby potencjał antycholinergiczny Słaby potencjał drgawkotwórczy W wysokich dawkach może powodować zaćmę Wywołuje sedację i obniżenie ciśnienia Może powodować wzrost TG i cholesterolu

62 KWETIAPINA Działania niepożądane
Przejściowe ortostat. spadki ciśnienia Sedacja/ zawroty głowy Wzrost masy ciała Może zmieniać glikemii Niski potencjał w wywoływaniu EPS Niski potencjał w wywoływaniu wzrostu prolaktyny

63

64 ZIPRAZIDON Unikalny profil wiązania
Działanie p/psychotyczne porównywalne do klasycznych neuroleptyków Działa silnie p/lękowo, poprawia nastrój i aktywność Redukuje objawy pozapiramidowe Poprawia funkcje kognitywne Nie powoduje przrostu masy ciała Może powodować wydłużenie odcinek QT

65 ZIPRAZIDON Działania niepożądane Sedacja, zawroty głowy
P/wskazania Zaburzenia przewodnictwa w m. sercowym Świeży zawał serca Zastoinowa niewydolność krążenia Zaburzenia elektrolitowe Jednoczesne podawanie innych leków wydłużających QT Działania niepożądane Sedacja, zawroty głowy Niepokój/akatyzja Ortostatyczne spadki ciśnienia Wydłużenie odcinak QT

66 Neuroleptyki atypowe Haloperidol Haloperidol Klozapina Clozapine
Risperidon Risperidon Olanzapina Olanzapine Kwetiapina Quetiapine Ziprasidon Ziprasidon 5HT2A 5HT2A D2 D2 D1 D1 Alpha 1 Alpha 1 Musc Musc H1 H1 5HT1A (agonist) 5HT1A (agonista) Casey 1994 Casey 1994

67 NEUROLEPTYKI –DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
KLASYCZNE NEUROLEPTYKI KLOZAPINA RISPERIDON OLANZAPINA KWETIAPINA Sedacja do EPS do to cholinolit. efe do do to + przyrost masy Prolaktyny to do / AST/ALT do Ortostatyczne Spadki ciśn do wydłużenie QT / Agranulocytoza Dyskinezy późn ? ? ?

68 Porównanie innych objawów ubocznych w grupie atypowych leków antypsychotycznych
klozapina risperidon olanzapina kwatiepina amisulpiryd hipotonia + sedacja +++ (+) QT-prolong. 0 - + obj. anty- cholinergiczne agranulocytoza wzrost PL 0 - ++ wzrost wagi + ddi blokada nosa

69 Wg. M. Rzewuskiej

70 Wg. M. Rzewuskiej