Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze to podwyższone wartości ciśnienia skurczowego powyżej 140 mm Hg i/lub rozkurczowego powyżej 90 mm Hg.

Kategoria skurczowe rozkurczowe Optymalne <120 i <80 Normalne <130 i <85 Podwyższone lub Nadciśnienie -stopień lub (67%) -stopień lub (22%) -stopień >180 lub > (11%) JNC VI (Joint National Committee sixth report) 1997

Kategoria skurczowe rozkurczowe Prawidłowe < i <80 Stan przednaciśnieniowy lub Nadciśnienie -stopień lub stopień > lub >100 JNC VII (Joint National Committee seventh report) 2003

Po 50. roku życia ciśnienie skurczowe >140 mm Hg jest ważniejszym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych niż ciśnienie rozkurczowe Od wartości ciśnienia tętniczego 115/75 mm Hg rośnie ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i podwaja się z każdym wzrostem o 20/10 mm Hg Osoby bez nadciśnienia tętniczego w wieku 55 lat są obciążone 90% ryzykiem wystąpienia nadciśnienia tętniczego w ciągu dalszego życia JNC VII (Joint National Committee seventh report) 2003

Podział nadciśnienia tętniczego (NT): 1. Pierwotne (samoistne, idiopatyczne) - stanowi 90-95% wszystkich przypadków NT, - przyczyna nieznana, - zwykle ujawnia się po 30 r. ż, - jest następstwem zaburzeń w regulacji ciśnienia uwarunkowanych wieloma czynnikami, 2. Wtórne: -stanowi około 5% przypadków NT -nerkopochodne (choroby miąższu, guzy, nadciśnienie naczyniowo-nerkowe) -hormonalne (guz chromochłonny, zespół Cushinga, zespół Conna) -Koarktacja aorty -Choroby tarczycy i przytaczyc -Bezdechy nocne -Jatrogenne Terapie Hormonalne / doustna antykoncpcja NLPZ, sympatykomimetyki Kokaina, amfetamina Erytropoetyna tacrolimus

Czynniki sprzyjające rozwojowi NT NT palenie dyslipidemie cukrzyca wiek (> 55 mężczyźni, >65 kobiety) otyłość (BMI >30 kg/m2) brak aktywności fizycznej Mikroalbuminuria lub GFR <60 mL/min HOPE trial N Engl J Med. 2000 Objawy: brak - ranne bóle głowy (szczególnie w okolicy potylicznej), - krwawienia z nosa, - zaburzenia widzenia, - zawroty głowy, - szum w uszach, - uczucie „podenerwowania”, - bóle za mostkiem, - kołatanie serca, - duszność wysiłkowa,

Powikłania: Układ naczyniowy:przedwczesna miażdżyca tętnic, retinopatia Serce: przerost ciśnieniowy lewej komory, choroba wieńcowa Zmiany mózgowe: niedokrwienie i zawał mózgu, masywny krwotok, ostra encefealopatia nadciśnieniowa Zmiany nerkowe: marska nerka z miażdżycą tętniczo-tętniczkową Tętniak aorty brzusznej

Kieran McGlade Nov 2001; Department of General Practise QUB

Cele leczenia: a) skuteczne obniżanie RR, b) przywrócenie prawidłowej struktury serca i naczyń, c) korekcja innych czynników ryzyka, d) korzystny wpływ na choroby współistniejące,

Leczenie niefarmakologiczne Redukcja wagi w przypadku nadwagi BMI= masa ciała[kg]/wysokość[m2] BMI > 25 nadwaga BMI > 30 otyłość Ograniczenie spożycia alkoholu: Poniżej 30 ml etanolu (24 h) – 720 ml piwa, 300 ml wina, 60 ml wódki (dla mężczyzn) Poniżej 15 ml na dobę dla kobiet lub mężczyzn o niskiej wadze Wzmożenie aktywności fizycznej 30 – 45 min dziennie przez 3 dni w tygodniu Zmniejszenie spożycia sodu poniżej 6 g soli dziennie Dieta o dużej zawartości potasu i magnezu Zmniejszenie spożycia tłuszczów zwierzęcych oraz zaprzestanie palenia

Regulacja ciśnienia tętniczego krwi
BP = CO x TPR (Heart) (Vasculature) CO = HR x SV BP=Blood pressure;CO=Cardiac output (rzut serca);TPR=Total peripheral resistance (całkowity opór obwodowy ); HR=Heart rate (częstość skurczów serca); SV=Stroke volume (objętość wyrzutowa) CO -Kurczliwość mięśnia sercowego, częstość skurczów, powrót żylny Powrót żylny Całkowita objętość krwi nerki % krwi znajdującej się w łożysku naczyniowym objętość żylna TPR -całkowity opór obwodowy (napięcie mięśniówki gładkiej naczyń) BP = CO x TPR (Heart) (Vasculature) CO = HR x SV BP=Blood pressure;CO=Cardiac output;TPR=Total peripheral resistance; HR=Heart rate; SV=Stroke volume

Nerki Miejsce powstawania reniny Regulacja objętości krwi Układ Renina-Angiotensyna-Aldosteron (RAA) Skurcz naczyń (angiotensyna II) Wzrost rzutu serca wtórny do retencji sodu (aldosteronn) Współczulny układ nerwowy Wpływ na rzut serca i naczyniowy opór obwodowy

Garry P. Reams,John H. Bauer: Pharmacologic Treatmentof Hypertension

Site of action of anti-hypertensive drugs
Peripheral resistance Blood volume Cardiac output Vasoconstriction Heart rate contractility Sympathetic Parasympathetic Baroreceptors Renal perfusion Urinary Na and H O excretion + 2 Aldosterone Angiotensin II Renin BP Site of action of anti-hypertensive drugs Angiotensin II Antagonists Methyldopa Beta-blockers Vasodilators Ca Channel Blockers a-blockers Ace inhibitors Diurectics wg. dr Andrew Leary

Wpływ układu współczulnego na regulacje ciśnienia krwi
OUN nadnercza Aktywacja współczulna katecholaminy Odruch z baroreceptorów Pojemność żylna Opór naczyniowy Afterload Preload objętość,/ciśnienie Rzut serca RAA Ciśnienie krwi Adapted from HYPERTENSION IN THE INPATIENT SETTING Mechanisms and Pharmacologic Management

Wpływ układu współczulnego na regulacje ciśnienia krwi
95 The role of baroreceptors. Increased discharge from the baroreceptors results from stretch caused by increased blood pressure. This results both in a compensatory decrease in sympathetic outflow from the medulla and an increase in the vagal outflow. Both effects reduce peripheral resistance and are mimicked by centrally acting drugs that lower blood pressure (Fig. 6.10). NTS, nucleus of the tractus solitarius; VN, vagal nucleus (cardioinhibitory centre); RVLM, rostral ventrolateral medulla; +, stimulation; –, inhibition.

Regulacja miejscowa -śródbłonek

GRUPY LEKÓW STOSOWANE W LECZENIU NT Leki moczopędne β-adrenolityki Inhibitory kanałów wapniowych Inhibitory konwertazy angiotensyny Antagoniści receptora AT1 α-adrenolityki Sympatykolityki Ganglioplegiki Leki bezpośrednio rozszerzające naczynia

Inhibitory konwertazy angiotensyny II

Inhibitory konwertazy angiotensyny
Układ RAA jest układem odpowiedzialnym za regulację gospodarki elektrolitowej organizmu oraz za utrzymywanie ciśnienia tętniczego na odpowiednim poziomie. Poszczególne elementy układu powstają w różnych miejscach: renina – powstaje w aparacie przykłębkowym w odpowiedzi na : -obniżone ciśnienie, -obniżenie stężenia sodu w płynie opłukującym plamkę gęstą, -zmniejszenie objętości krwi krążącej -stymulację współczulną poprzez receptory β1 angiotensynogen – jest glikoproteiną produkowaną w wątrobie angiotensyna I – biologicznie nieaktywna angiotensyna II – silne działanie angiotensyna III – równie silnie pobudza wyrzut aldosteronu, ale ma jedynie 10 % działania uwalniającego aminy katecholowe z rdzenia nadnerczy, 25% efektu działania na naczynia ·

· przejście angiotensyny I w II zachodzi w krążeniu płucnym przy udziale enzymu konwertującego, (ale istnieją drogi alternatywne z których najważniejszą jest droga chymazowa) oczywiście może zachodzić w odpowiedniej tkance w której znajduje się endogenny układ RAA znaleziono miejscowe układy RAA w : śródbłonku naczyń krwionośnych, nerkach, płucach, kosmkach jelitowych, neuronach, sercu ze szczególnie wysokim poziomem RAA w przedsionkach, podejrzewa się, że układ RAA sercowy ma zdolności do uwalniania endoteliny, która bardzo silnie pobudza siłę skurczu serca.

Renina 1 Enzym konwertujący 1 2 2 Kininogen Angiotensyna I Bradykinina
Angiotensynogen Kininogen Kalikreina Renina Wzrost syntezy prostaglandyn Angiotensyna I Bradykinina 1 Enzym konwertujący 1 Angiotensyna II Nie aktywna 2 2 Skurcz naczyń Uwalnianie aldosteronu Rozkurcz naczyń Wzrost reabsorbcji sodu i wody Zmniejszenie oporu naczyniowego Zwiększenie oporu naczyniowego wzrost ciśnienia krwi obniżenie ciśnienia krwi

Działanie wynikające z zablokowania układu RAA: Rozkurcz naczyń krwionośnych : zablokowanie AII, wzrost stężenia bradykininy, PGE2, PGI2 – bradykinina działa bezpośrednio a także powoduje nasilenie wytwarzania PGE2 i PGI2 , stymulacja produkcji NO), powoduje także wzrost przepuszczalności naczyń, wzmaga produkcję śluzu, stymuluje także przewodzenie we włóknach C – uporczywy kaszel u niektórych chorych leczonych ACE-I być może jest powodowany przez te substancje Wpływ hemodynamiczny: spadek oporu obwodowego, spadek ciśnienia, spadek obciążenia wstępnego i następczego, brak odruchowej tachykardii dzięki zahamowaniu aktywności układu współczulnego; objętość wyrzutowa u osób z NT bez zmian, u osób z NK wzrost wraz z leczeniem Zmniejszenie objętości płynów krążących poprzez: - spadek uwalniania aldosteronu: zmniejszenie retencji sodu i skurcz naczyń w obrębie nerki - zmniejszenie uwalniania wazopresyny: hamowanie retencji płynów

Spadek aktywności układu współczulnego: spadek wrażliwości receptorów na NA a także zmniejszenie produkcji w zwojach i nadnerczach oraz w ośrodkach naczynioruchowych mózgu, nie dochodzi do uwrażliwienia receptorów 1 na agonistów a także do wzrostu produkcji reniny przez receptory 1 Elektrolity: spadek sodu i wzrost potasu: bradykinina powoduje efekt bezpośredni natriruteyczny przez wpływ na kanaliki nerkowe (cewki dalsze?), Zmniejszenie postępu zmian naczyniowych : zahamowanie tkankowej AII, wzrost uwalniania PG i NO , wzrost bradykininy Efekt antyarytmiczny wynikający z działania na : hemodynamikę , zmniejszenie aktywności układu współczulnego, stabilizacji elektrolitowej, działania antyoksydacyjnego

Wskazania : 1. Nadciśnienie tętnicze 2. Niewydolność krążenia 3. Choroba niedokrwienna serca szczególnie okres pozawałowy w celu zablokowania niekorzystnego remodelingu

Przeciwwskazania: 1. Niskie ciśnienie skurczowe poniżej 80 mmHg 2. Kreatynina powyżej 3 mg% 3. Potas powyżej 5,5 mmol/l 4. Obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub jednostronne do jedynej nerki 5. Ciąża (efekt teratogenny: małowodzie, niedorozwój płuc, zaburzenia wzrsotu płodu, śmierć płodu, bezmocz noworodków, śmierć noworodków) 6. Chorzy u których wystąpiły w przeszłości zagrażające życiu objawy niepożądane: obrzęk naczynioruchowy, niewydolność nerek z bezmoczem 7. Chorzy zagrożeni wstrząsem kardiogennym, chorzy wymagający podawania dożylnego amin presyjnych – tutaj włączenie inhibitora po ustabilizowaniu stanu klinicznego

Działania niepożądane: 1. Niedociśnienie szczególnie u : starszych, intensywnie leczonych diuretykami, odwodnionych 2. Niewydolność nerek – zwykle wycofuje się po odstawieniu leku : czynniki ryzyka – NLPZ, diuretyki oszczędzające potas, podeszły wiek 3. Hiperkaliemia – wzrost samoograniczajacy się ze względu na alternatywne stymulowanie aldosteronu poza wyjątkowymi sytuacjami np.: suplementacja potasu 4. Obrzęk naczynioruchowy – rzadko ale bardzo niebezpieczny spowodowany jest gromadzeniem się niezmetabolizowanych kinin częściej po lekach z grupą sulfhydrylową

Działania niepożądane cd.: 5. Kaszel 6. Bóle i zawroty głowy 7. Pokrzywka i zmiany skórne 8. Leukopenia , zaburzenia smaku, zesp. Guillain-Barre – po bardzo dużych dawkach kaptoprilu – 450 mg/d (dawka dobowa 150 mg wyjątkowo 300 mg) 9. Niekorzystna interakcja aspiryna i inne NLPZ zmniejszenie lub zniesienie działania (dotyczy to dawki przeciwzapalnej ~1 g dla dawki 50 – 100 mg wpływ minimalny

Podział: 1. Leki wchłaniane w postaci aktywnej, metabolizowane w wątrobie np. kaptopril 2. Leki prekursorowe, aktywne po zmetabolizowaniu w wątrobie np. enalapril, perindopril, trandolapril 3. Leki wchłaniane w postaci aktywnej nie metabolizowane i wydalane przez nerki w postaci nie zmienionej np. lizinopril

LEKI ü Kaptopril – pierwszy z wprowadzonych do leczenia ACE-I, jest to postać aktywna, zawiera 2 grupy sulfhydrylowe, podejrzewane o niektóre działania niepożądane (utrata samaku, neutropenię, wysypki) ale ostatnio podkreśla się wpływ jako wymiatacza wolnych rodników, co może mieć korzystny wpływ na remodelling po zawale serca ( dawki 6,25 – 50 mg 3 x dziennie) Wygodny lek do doraźnego obniżenia ciśnienia 6, ,5 mg pod język ü Benazepril – prolek, silnie metabolizowany w wątrobie i zapewnia silne hamowanie tkankowej frakcji konwertazy, dawki 2 – 40 mg ü Cilazapril – prolek o długim czasie działania, szybki początek działania, po 24 h jedynie 30 % aktywności ü Enalapril – bardzo dobrze przebadany lek, prolek, pokarmy nie wpływają na wchłanianie, okres półtrwania wynosi około 11 h ale lepszą kontrolę ciśnienia mamy przy stosowaniu 2 x dobę

Fozinopril – prolek mający grupę fosoforanową przez co podejrzewany jest o wpływ inotropowy dodatni ü Lizynopril – bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie, nie podlega metabolizmowi, zarejestrowany do leczenia zarówno NK, NT, CHNS ü Perindopril ü Chinapril – prolek z aktywnym metabolitem, wysoce lipofilny, ma wysokie powinowactwo do tkankowego i sercowego układu RAA, z białkami wiąże się w 97% ü Ramipril – prolek z metabolitem o długim czasie działania , wydala się głównie z moczem jak większość inhibitorów ale śladowe ilości spotykane są w kale ü Trandolapril – jeden z najdłużej działającej inhibitorów konwertazy, działanie przeciwnadciśnienieowe ustępuje dopiero po 24 – 48h pomimo dość krótkiego okresu półtrwania, wydala się głównie z żółcią ü Zofenopril – prolek, zawiera grupę sulfhydrylową, najwyższe powinowactwo do konwertazy w mięśniu sercowym

Zmiana dawki w chorobach nerek
Farmakokinetyka wybranych Inhibitorów ACE Biodostępność % prolek Tmax związku aktywnego Droga eliminacji T 1/2 Zmiana dawki w chorobach nerek Captopril Benazepril Enalapril Lisinopril Moexipril Quinapril Ramipril Trandolapril Fosinopril 60–75 37 55–75 25 > 20 60 50–60 70 36 Nie tak 1 1–2 3–4 6–8 2 2–4 4–10 3 nerki nerki/wątroba 10–11 11 12 2–9 13–17 16–24

Najczęstszy sposób dawkowania [mg] Średni czas działania [h]
Dawka początkowa [mg] Najczęstszy sposób dawkowania [mg] Dawka max [mg] Średni czas działania [h] Captopril Benazepril Enalapril Lisinopril Moexipril Quinapril Ramipril Trandolapril Fosinopril 12.5 10 5 7.5 5–10 2.5 1 12.5–50 bid/tid 10–20 QD 5–10 QD/bid 20–40 QD 7.5–15 QD/bid 2.5–20 QD/bid 2–4 QD 20–40 QD/bid 150 6–12 24 12–24

Antagoniści receptora dla angiotensyny II.
Mechanizm działania: Grupa tych leków działa podobnie do ACE inhibitorów,chronią przed niekorzystnymi skutkami działania Ang II, ale są pozbawione działania bradykininowego, dzięki czemu rzadziej występuje kaszel Skuteczniej blokują działanie Ang II, gdyż wpływają bezpośrednio na receptor, podczas gdy działanie ACE inhibitorów może być niwelowane przez wytwarzanie Ang II w drodze alternatywnej.

Antagoniści receptora dla angiotensyny II
. Receptory AT - znane są dwa podtypy receptorów : AT 1 są zlokalizowane przede wszystkim w śródbłonku, sercu, nerkach, wątrobie, mózgu, nadnerczach i odpowiadają za większość działań fizjologicznych A II: 1. Skurcz naczyń krwionośnych 2. Reabsorpcję sodu w kanalikach nerkowych 3. Remodeling naczyniowy 4. Przerost mm. serca 5. Powoduje wzrost objętości krwi krążącej oraz ciśnienia krwi 6. Stymuluje zarówno obwodową jak i ośrodkową aktywność współczulną AT 2 – są zlokalizowane w rdzeniu nadnerczy, macicy, tkankach płodowych ale także naczynia, serce - ilość receptorów znacząco rośnie w wyniku niewydolności, pozawałowa remodeling, mózg – stany poudarowe, gruczoły nadnerczowe 1. Wzrost i różnicowanie tkanek płodowych 2. Zaangażowany w hamowanie proliferacji, regeneracji, apoptozy 3. Dokładna rola nie jest znana

wskazania to nadciśnienie tętnicze inne wskazań na razie nie ma, oczywiście ważna jest też to, że prowadzone są badania nad skutecznością wtórna po zawale serca, w niewydolności krążenia leki te można łączyć i najczęściej są łączone w jednej tabletce z diuretykami tiazydowymi a także z innymi

Wskazania: - nadciśnienie tętnicze Leki z tej grupy zmniejszają przerost lewej komory serca, redukują białkomocz i inne objawy nefropatii, zwłaszcza cukrzycowej, poprawiają wydolność krążenia.

Działania niepożądane i przeciwwskazania - hipotensja, - hiperkaliemia, - są teratogenne (nie podajemy w ciąży), - nie podajemy przy zwężeniu tętnicy nerkowej,

Działania niepożądane (rzadko): -hiperkalemia -ostra niewydolność nerek Zawroty głowy -zaparcia -wzrost transaminaz, kreatyniny -sommnabulizm Przeciwskazania: -ciężka niewydolność wątroby, nerek -kardiomiopatia przerostowa -ciąża, laktacja

Leki Losartan - Maksymalne stężenie we krwi osiąga szybko po około 1 h. -Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego pokarm nie wpływa na wchłanianie. -Działa głównie jako aktywny metabolit -Metabolit ma czas półtrwania 6 do 9 h -Powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy i wzrost jego wydalania -Dz.n. : zawroty głowy, bóle głowy, infekcje górnych dróg oddechowych, biegunka, zmęczenie, kaszel. -Valsartan -Irbesartan -Candesartan -Eprosartan -Telmisartan Działa głównie jako aktywny metabolit EXP 3174)

Dawka początkowa [mg] Najczęstszy sposób dawkowania [mg] Dawka max [mg] Średni czas działania [h] Losartan Valsartan Irbesartan 50 80 150 50–100 QD/bid 80–160 QD 150–300 QD 100 320 300 12–24 24

Antagoniści kanałów wapniowych

–Do substancji aktywujących kanały typu L należą min: Katecholaminy,Angiotensyna II, endotelina Garry P. Reams,John H. Bauer: Pharmacologic Treatmentof Hypertension

Mechanizm działania: Blokują podnoszenie wewnątrzkomórkowej puli wapnia w tym komórkach mięśni gładkich naczyń, Jony wapnia są niezbędne do aktywacji odpowiednich kinaz (MLCK) co prowadzi do fosforylacji filamentów miozyny, które w interakcji z aktyną powodują skurcz mięśnia Zmniejszenie aktywności zależnej od wapnia ATP-azy miozyny w sercu powoduje obniżenie przemian fosforanu w sercu i zapotrzebowanie na tlen

- grupa związków hamujących czynność kanału wapniowego zależnego od potencjału błonowego -głównie kanał L (powolny, zależny od napięcia kanał wapniowy) – indukujący silny prąd wapniowy

W/w mechanizmy prowadzą do: spadek kurczliwości serca (hamowanie sprzężenia elektromechanicznego) rozkurcz naczyń tętniczych – głównie oporowych ( trzewne, mm szkieletowe, mózgu, wieńcowe) => korzystny wpływ na ukrwienie spadek obciążenia następczego (obniżenie obciążenia serca) nerki: wzrost przesączania kłębuszkowego, wzrost diurezy Spadek obciążenia wstępnego Antagoniści typu werapamilu i dilitiazemu działają chronotropowo i dromotropowo ujemnie - Pochodne dihydropirydyny –mogą wywoływać odruch z baroreceptorów (odruchowy wzrost napięcia ukł. współczulnego, przejściowy wzrost aktywności reninowej osocza, przyśpieszenie rytmu serca)

pochodne fenyloalkiloaminy: I generacji (np.werapamil); II generacji (np.gallopamil, tiapamil)=> nie wywołują aktywacji ukł. współczulnego i przyśpieszenia czynności serca, inotropowo (-) Pochodne dihydropirydyny: I generacji (np.nifedypina); II generacji (np.nitrendypina, amlodypina, felodypina)=> najsilniejszy wpływ na naczynia; mogą wywoływać odruch z baroreceptorów (odruchowy wzrost napięcia ukł. współczulnego, przejściowy wzrost aktywności reninowej osocza, przyśpieszenie rytmu serca) Pochodne benzotiazepiny: (np.diltiazem)=>nie wywołują aktywacji ukł. współczulnego i przyśpieszenia czynności serca, wyraźniejszy wpływ na serce niż na naczynia

Leki blokujące kanał wapniowy metabolizowane są przez CYP3A4 Uwaga na możliwe interakcje, istotne z punktu widzenia klinicznego z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. rifampicyna, przeciwhistaminowe, inhibitory proteazy, sok grejfrutowy itd.)

Podział: Pochodne: - dihydropirydyny: (nifedypina, nimodypina, nitrendypina, felodypina, amlodypina, lacidypina) - papaweryny: (werapamil, gallopamil, tiapamil) - benzotiazepiny: (diltiazem)

Wskazania: choroba niedokrwienna serca, angina Prinzmetala, częstoskurcz nadkomorowy (typu werapamilu i dilitiazemu), NT (głównie długo działające), Neurologiczne ( wylewy podpajęczynówkowe- nimodypina iv przez 3 tyg), rozlane skurcze mm gładkiej (np. nadkurczliwy przełyk), nadciśnienie płucne Zespół Raynaud,

Przeciwskazania: ciąża (działanie teratogenne nifedypiny) blok przdsionkowo-komorowy II i III zdekompensowana niewydolność serca zespół węzła zatokowego świeży zawał serca (szczególnie z bradykardią) ciężka hipotonia jednoczasowe stosowanie antyarytmogennych antagonistów wapnia razem z ß-adrenolitykami

Działania niepożadane: bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, spadki ciśnienia krwi, nasilenie niewydolności krążenia (typu werapamilu) obrzęki podudzi, bóle głowy, zawroty, zaczerwienienie twarzy, uczucie ciepła, uporczywe zaparcia (werapamil), nudności,

- digoksyna+werapamil może spowodować nawet 2-krotny wzrost stężenia digoksyny, - statyny+antagoniści kanału wapniowego - istnieje możliwość wzrostu stężenia we krwi leków z obu tych grup, - pochodne dihydropirydyny+sok grejpfrutowy może spowodować kilkukrotny wzrost stężenia leku powodując nadmierny spadek RR,

Leki moczopędne Garry P. Reams,John H. Bauer: Pharmacologic Treatmentof Hypertension

Fizjologia nefronu Kanalik proksymalny 67% reabsorpcji Na+ i wody
Przepływ Na+ odbywa się w wyniku działania ATPazy Na+/K+ Za sodem przemieszczają się jony Cl- Woda przemieszcza się biernie razem z sodem i chlorem

Fizjologia nefronu Pętla Henlego
Część zstępująca jest przepuszczalna dla wody a nieprzepuszczalna dla Na+ Część wstępująca nieprzepuszczalna dla wody, przepuszczalna dla Na+ Aktywnie wchłaniany Cl-, Na+ biernie Różnice w przepuszczalności warunkują powstawanie wysokiego stężenia osmotycznego w otoczeniu nefronu 20% ładunku sodowego jest reabsorbowana w pętli

Fizjologia nefronu Kanalik dystalny
W tym odcinku jest reabsorbowana 5% ładunku sodowego Aktywnie wchłaniany jest Na+, CL biernie Kanalik zbiorczy Wymiennik jonów sodu na potas i jony wodorowe przy udziale aldosteronu Woda jest wchłaniana zwrotnie przy udziale ADH 2-3% ładunku sodowego jest wchłaniana zwrotnie, proces regulowany przez aldosteron

Tiazydy Działają w kanaliku dystalnym:
hamują resorpcję zwrotną sodu i chloru poprzez blokowanie transportera Na

Leki moczopędne Podział: 1. Leki modyfikujące transport kanalikowy:
a) diuretyki pętlowe (furosemid, torasemid, bumetanid, piretanid, kw. etakrynowy), b) diuretyki tiazydowe (chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd) i tiazydopodobne (chlortalidon, indapamid, klopamid), c) diuretyki oszczędzające potas (spironolakton, tiamteren, amilorid),

Leki moczopędne 2. Inne leki moczopędne:
diuretyki osmotyczne (mannitol), Inhibitory anhydrazy węglanowej (acetazolamid) b) środki pochodzenia roślinnego (wyciągi z kłącza perzu, korzenia lubczyka, liści pokrzywy, owocu pietruszki),

Diuretyki pętlowe Furosemid Bumetanid Torasemid Kwas etakrynowy

Diuretyki pętlowe Hamują Na/K/2Cl
W grubościennej części ramię wstępujące pętli Henlego (cz.rdzeniowa) Nie zmniejszają współ. przesączania kłębuszkowego Wpływ na mięśnie gładkie naczyń (efekt szybszy niż moczopędny) Wpływ na układ żylny, zmniejszając powrót żylny

Mechanizm działania poprzez zablokowanie wchłaniania jonów Cl-, wtórnie do zablokowania transportu chloru dochodzi do zablokowania wchłaniania Na. Duży ładunek sodu powoduje gwałtowną wymianę na potas w dalszej części nefronu dlatego szczególnie łatwo w przypadku diuretyków pętlowych dochodzi do spadku potasu kolejny mechanizm polega do nasilenia produkcji PG przez co powodują wzmożoną filtrację kłębkową (rozszerzenie naczyń kłębka) i dodatkowy mechanizm moczopędny

Farmakokinetyka Szybka absorpcja po podaniu doustnym wynosi % Szybki początek działania Wysoki procent wiązania z białkami

Diuretyki pętlowe Wskazania:
Głównie w sytuacjach gdy potrzebne jest intensywne i szybkie działanie Przełom nadciśnieniowy Obrzęk płuc brak reakcji na tiazydowe leki moczopędne diureza forsowana niewydolność krążenia (gdy brak reakcji na tiazydy) ostra hiperkalcemia

Diuretyki pętlowe Działania niepożądane:
Wczesne (bezpośrednio po zastosowaniu leku): - reakcje alergiczne, - hamowamie czynności szpiku, - martwicze zapalenie skóry, - śródmiąższowe zapalenie nerek, Późne (po dłuższym stosowaniu): hipokalemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hipokalcemia (różnica z tiazydami), Hiperurykemia, Pogorszenie tolerancji glukozy - zaburzenia słuchu, trwała głuchota, - interakcje z innymi lekami ototoksycznymi (AG) i nefrotokstcznymi (cefalosporyny),

Tiazydy Działają w kanaliku dystalnym:
hamują resorpcję zwrotną sodu i chloru poprzez blokowanie transportera Na -część korowa rozszerzają naczynia krwionośne (szczególnie indapamid)

Farmakokinetyka Podawane doustne – słaba absorpcja Efekt diuretyczny po około 1 godzinie Zróżnicowane T1/2 nawet 44 godziny dla chlortalidonu

Leki tiazydowe i tiazydo-pochodne
Tiazydy: chlorotiazyd Hydrochlorotiazyd Trichlormetiazyd butyzyd bendroflumetiazyd Tiazydo-podobne chlortalidon, indapamid, klopamid, ksipamid

Wskazania: - niewydolność serca, - obrzęki pochodzenia nerkowego i wątrobowego, - nadciśnienie samoistne (dodatkowo bezpośrednie działanie rozkurczowe na mięśniówkę gładką naczyń), - hipokalcemia, hiperkalciuria, - moczówka prosta (paradoksalnie),

Działania niepożądane: -zaburzenia wodno- elektrolitowe: hiponatremia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hipowolemia, hiperkalcemia, zasadowica hipochloremiczna - hiperurykemia (przeciwwskazane w dnie moczanowej), - hiperglikemia, - hiperlipidemie (wzrost TG, chol. całk. i spadek HDL), podwyższenie poziomów mocznika i kreatyniny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tiazydów i diuretyków oszczędzających potas, - reakcje alergiczne, - hamowamie czynności szpiku, - martwicze zapalenie skóry, - śródmiąższowe zapalenie nerek

Diuretyki oszczędzające potas
Antagoniści aldosteronu Spironolakton Kanrenon (metabolit,powoduje powstawanie rakotwórczych nadtlenków) Blokują wiązanie aldosteronu z receptorem cytoplazmatycznym. Działają w końcowym odcinku cewki dystalnej i początkowym odcinku cewki zbiorczej Wskazania hiperaldosteronizm pierwotny hiperaldosteronizm wtórny (np.marskość wątroby, zespół nerczycowy) Pomocniczo w przewlekłej niewydolności krążenia Działania niepożądane: Hiperkaliemia Zaburzenia miesiączkowania, nadmierne owłosienie Wysypka, zab. żoł.-jelitowe

Diuretyki oszczędzające potas
Pochodne cykloamidyny Triamteren amilorid Działanie niezależne od aldosteronu Blokują kanały Na w końcowym odcinku kanalika dalszego i poczatkowym odcinku cewki zbiorczej Wskazania Dodatek do leków moczopędnych powodujących hipokaliemię Działania niepożądane: Hiperkaliemia Zaburzenia żoł.-jelitowe Zawroty głowy Niedokrwistość megaloblastyczną (w niektórych grupach pacjentów np. z niewydolnością wątroby) Kwasica metaboliczna Diuretyki oszczędzajace potas nie powinny być podawane jednoczęsnie z substytucją potasu ani z ACE-I (kontrolować stężenie potasu)

Inhibitory anhydrazy w wyniku zablokowania anhydrazy węglanowej dochodzi do zahamowania reabsorpcji HCO3- w wyniku tego większa ilość HCO3- wydalana jest z moczem przez co pojawia się alkaloza moczu a równocześnie dochodzi do zmniejszenia stężenia HCO3 w surowicy (kwasica metaboliczna) skuteczność moczopędna tej grupy jest niska i utrzymuje się krótko

Inhibitory anhydrazy - wskazania
zatrucie salicylanami, zatruciu fenobarbitalem - powodują przyspieszenie wydalania słabych kwasów choroba wysokogórska - nasilają wydalanie z moczem jonów wodorowęglanowych przez co powodują kompensację zasadowicy oddechowej, która w głównej mierze jest odpowiedzialna za objawy choroby działanie przeciwdrgawkowe: mechanizm niejasny – prawdopodobnie dochodzi do kumulacji CO2 w mózgu w wyniku zahamowania anhydrazy co powoduje blokowanie aktywności drgawkowej Jaskra – zahamowanie anhydrazy redukuje produkcję cieczy wodnistej

Inhibitory anhydrazy działania niepożądane
zaburzenia smaku parestezje zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego obniżenie popędu płciowego zaburzenia ze strony wątroby: mogą wywoływać encefalopatię wątrobową poprzez podniesienie poziomu NH3 w surowicy kwasica metaboliczna senność

Diuretyki osmotyczne diuretyki działają w kanalikach nerkowych, także w kanaliku proksymalnym oraz zstępującym ramieniu pętli Henlego diuretyki osmotyczne nie przechodzą przez ścianę kanalika nerkowego i powodują zniesienie gradientu pomiędzy miąższem nerki przez co nie dochodzi do zwrotnego wchłaniania wody

Diuretyki osmotyczne Wskazania:
profilaktyka ostrej niewydolności nerek zwiększają objętość płynu pozakomórkowego i powodują przez to utrzymanie przepływu nerkowego oraz filtracji kłębkowej a także utrzymanie przepływu cewkowego, zmniejsza obrzęk nerek, powoduje redystrybucję krwi do warstwy granicznej między korą i rdzeniem przez co podtrzymuje tam funkcje życiowe obrzęk mózgu Przedstawiciele: mannitol, sorbitol

Działania niepożądane
poważna hiponatremia obrzęk płuc kwasica metaboliczna (wypłukiwanie wodorowęglanów) znaczne zwiększenie objętości pozakomórkowej bóle głowy wymioty, nudności pogorszenie niewydolności krążenia wpływ na OUN z powodu redukcji objętości płynu komórkowego

Fizjologia przekaźnictwa adrenrgicznego
RECEPTORY ADRENERGICZNE SYNTEZA KATECHOLAMIN MAGAZYNOWANIE KATECHOLAMIN METABOLIZM I WYCHWYT ZWROTNY

Receptory adrenergiczne
α α1 [Gp/qCa++, IP3] α2 [GicAMP] β β1 [Gs cAMP] β2 [Gs cAMP] β3 [Gs cAMP]

Lokalizacja receptorów α
α1 Głównie mięśniówka gładka naczyń Rozwieracz źrenicy Mięśnie przywłosowe Wątroba Mięśniówka p. pok. Zwieracze p. pok.

Lokalizacja receptorów α
α2 Zakończenia nerwowe Mięśniówka gładka naczyń Trzustka Trombocyty

Lokalizacja receptorów β
β1 Serce Naczynia wieńcowe Nerki

β2 Mięśniówka gładka oskrzeli Mięsień macicy Mięśniówka naczyń Mięśniówka p.pok. Zakończenia nerwowe Wątroba

β3 Komórki tłuszczowe Mózg Żołądek J. Cienkie Serce Naczynia obwodowe

Fizjologia przekaźnictwa noradrenrgicznego
NEURON NORADRENERGICZNY SYNTEZA NORADRENALINY MAGAZYNOWANIE NORADRENALINY METABOLIZM I WYCHWYT ZWROTNY

Tyrozyna Synteza katecholamin DOPA Dopamina Noradrenalina Adrenalina

NEURON NORADRENERGICZNY SYNTEZA NORADRENALINY MAGAZYNOWANIE NORADRENALINY MAGAZYNOWANIE I WYCHWYT ZWROTNY

Magazynowanie noradrenaliny
Większość NA pęcherzyki Stężenie ~0,3 – 1,0 mol/l Na każdą cząstkę NA – 4 ATP Chromogranina A

NEURON NORADRENERGICZNY SYNTEZA NORADRENALINY MAGAZYNOWANIE NORADRENALINY METABOLIZM I WYCHWYT ZWROTNY

Wychwyt zwrotny TYP 1 TYP 2 Wysokie powinowactwo Niskie powinowactwo
Mała szybkość wychwytu Błona neuronalna Spec: głównie NA>A>IZO TYP 2 Niskie powinowactwo Duża szybkość wychwytu Mm. gładkie, serce Spec: A>NA>IZO

Enzymy rozkładające MAO [MAO-A, MAO-B] COMT Wewnątrzkomórkowo
Rozkład do aldehydów (rozkładane na obwodzie do kwasów karboksylowych) Rozkłada także DA i 5-HT COMT Cytozol Metylacja grupy katecholowej

MAO vs. COMT MAO COMT Zew. błona mitochond. Cytozol
Komórka Zew. błona mitochond. Cytozol Narząd Nerwy wsp., łożyska, płytki, wątroba, nerki, mózg Większość tkanek Bloker Tranylocypromina – n-sel Moclobemid – MAO-A Selegilina – MAO-B Pyrogallol Zastosowanie Depresja, PD - Interakcje Efekt serowy

Efekty pobudzenie rec. α1
Skurcz naczyń obwodowych Rozkurcz mm. gładkiej p.pok. Skurcz macicy Glikogenoliza Rozszerzenie źrenic

Efekty pobudzenie rec. α2
Zwiotczenie mm p.pok. (efekt pre) Zmniejszenie uwalniania NA Agregacja płytek Zmniejszenie uwalniania insuliny

Efekty pobudzenia rec. β1
Serce Efekt inotropowy dodatni Efekt chronotropowy dodatni Wzrost rzutu serca Wzrost zużycia tlenu przez serce Wzrost uwalniania NA

Efekty pobudzenia rec. β2
Rozszerzenie mm. gładkich dróg oddechowych Zwiększenie przepływu w mm. szkieletowych Zwiotczenie macicy Glikogenoliza Drżenia mięśniowe

Efekt pobudzenia rec. β3 Pobudzenie lipolizy w tkance tłuszczowej
Termogeneza w mm. szkieletowych Zmniejszenie napięcie mm. p. pok. Spadek kurczliwości komór Rozszerzenie naczyń obwodowych

Objawy pobudzenia układu adrenergicznego:
· oko – rozszerzenie źrenic · OUN – wzrost koncentracji i napędu · oskrzela – rozszerzenie · ślina – mała ilość, lepka · serce – wzrost częstości, siły skurczu, wzrost ciśnienia tętniczego (zależy od związku) · wątroba – glikogenoliza, uwolnienie glukozy · przewód pokarmowy – zwolnienie perystaltyki, wzrost napięcia zwieraczy, zmniejszenie przepływu krwi · tkanka tłuszczowa – lipoliza, uwolnienie wolnych kwasów tłuszczowych · mięśnie szkieletowe – wzrost przepływu krwi, glikogenoliza · pęcherz moczowy – wzrost napięcia zwieracza, spadek napięcia wypieracza

Katecholaminy Noradrenalina Adrenalina Dopamina Izoproterenol
Działa nieselektywnie najsilniej na alfa1, słabiej na alfa2, beta 1 Adrenalina Nieselektywnie na alfa, beta Dopamina Prekursor NA i A, działa na rec. DA Uwalania NA Alfa, beta i D1 Izoproterenol Działa na wszystkie beta

BP = CO x TPR (Heart) (Vasculature) CO = HR x SV BP=Blood pressure;CO=Cardiac output;TPR=Total peripheral resistance; HR=Heart rate; SV=Stroke volume

Nadciśnienie tętnicze/leki układu współczulnego
Leki blokujące alfa-adrenoreceptory Leki blokujące beta-adrenoreceptory Leki sympatykolityczne

LEKI ADRENOLITYCZNE

LEKI ADRENOLITYCZNE Leki, które zapobiegają działaniu amin katecholowych i innych leków sympatykomimetycznych na receptory adrenergiczne określa się mianem α lub β adrenolityków.

Leki α-adrenolityczne
Są to leki stosowane w celu: -rozszerzenia naczyń krwionośnych, -mogą nasilać skurcze mięśni gładkich przewodu pokarmowego -stosuje się je także w przedawkowaniu leków α-adrenergicznych. -w diagnostyce guza chromochłonnego nadnerczy (pheochromocytoma) -dają ortostatyczne spadki ciśnienia, zwiększają umieralność pacjentów z niewydolnością krążenia-nie są lekami pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia

Leki blokujące receptory α1 i α2
TOLAZOLINA: · rozszerza obwodowe naczynia krwionośne przez bezpośrednie działanie, silnie rozszerza małe tętnice i żyły, może działać leczniczo w stanach skurczowych · pobudza czynność serca (?) · pobudza kurczliwość jelit · uwalnia histaminę powodując wzrost wydzielania żołądkowego · lepszą drogą podania jest droga pozajelitowa ponieważ wchłania się słabo lub zmiennie z przewodu pokarmowego DZ.N.: · tachykardia, niemiarowości (zablokowanie receptorów α2 prowadzi do wzrostu stężenia NA) · uczynnienie choroby wrzodowej · podciśnienie · nudności, wymioty, biegunka, · rozszerzenie naczyń skórnych; hamuje dehydrogenazę aldehydową przez co wywołuje objawy nietolerancji podobnie jak po podaniu disulfiramu · ślinienie, łzawienie spowodowane działaniem cholinomimetycznym

FENTOLAMINA: · nieselektywny antagonista α1 i α2 · -rozszerza naczynia krwionośne · podobnie jak tolazolina, powoduje uwolnienie histaminy i uwolnienie kwasu żołądkowego · -może powodować skurcze mięśni gładkich jelit · -bywa stosowana w diagnostyce guza chromochłonnego ( po podaniu leku dochodzi do spadku ciśnienia skurczowego o około 60 mmHg natomiast rozkurczowego o 25 mmHg. · -w operacjach guza chromochłonnego w celu zapobieżenia przełomom nadciśnieniowym ze względu na masywne uwalnianie amin katecholowych DZ.N.: · przyspieszenie czynności serca z zaburzeniami rytmu · bóle wieńcowe u chorych z chorobą wieńcową

AZAPETYNA: · -pochodna dibenzoazepiny, rozszerza obwodowe naczynia krwionośne -stosowana jest w zmianach chorobowych w naczyniach kończyn, w miażdżycy, cukrzycy, zakrzepowym zapaleniu żył, owrzodzeniach podudzi

Leki działające głównie na receptory α1:
PRAZOSYNA: · działa selektywnie na receptory α1: powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych · jest też inhibitorem fosfodiesterazy przez co powoduje zwiotczenie mięśni gładkich · obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe, nie wywołuje przyspieszenia czynności serca (związane to jest z wpływem na układ baroreceptorów lub z aktywacją układu cholinergicznego) , nie powoduje retencji sodu, nie wywołuje wzrostu aktywności reninowej osocza · zmniejszają zastój w krążeniu małym, obniżają ciśnienie napełniania lewej komory

PRAZOSYNA c.d.: · prazosyna jest lekiem wykorzystywanym w łagodnym rozroście prostaty · leczenie należy zaczynać od małych dawek ponieważ łatwo dochodzi do zapaści ortostatycznej (tzw. efekt pierwszej dawki) · dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, czas półtrwania około 3 h, silnie wiąże się z albuminami · nie powoduje zmian w przepływie krwi przez nerki dlatego może być stosowana u chorych z upośledzoną czynnością nerek · wywiera korzystny wpływ na lipidy krwi DZ.N.: osłabienie, senność, kołatania serca, bóle i zawroty głowy, uczucie zmęczenia

FENOKSYBENZAMINA: · działa na receptory α1 jednak nie jest selektywnym antagonistą, działa antagonistycznie do Ach, histaminy, serotoniny · działa silniej i dłużej od fentolaminy, -stosuje się ją w przygotowaniu do operacyjnego usunięcia guza chromochłonnego nadnerczy. Zastosowanie leków przed operacją guza chromochłonnegop nie obejmuje jedynie α-adrenolityków lecz także β-adrenolityki w celu ochrony serca. Kolejność wdrażania leków też nie jest przypadkowa. Najpierw stosujemy leki blokujące na receptory α natomiast później na β aby nie uzyskać dodatkowego skurczu naczyń w wyniku β-blokady

FENOKSYBENZAMINA c.d.: · bywa stosowana w ciężkich postaciach nadciśnienia oraz w niewydolności serca (rozszerzenie łożyska naczyniowego daje spadek oporu obwodowego) · -szczególnie łatwo powoduje zapaść ortostatyczną · -działa powoli, spadek ciśnienia po jednorazowej dawce doustnej rozwija się w ciągu około 2 h. DZ.N.: podciśnienie ortostatyczne, przyspieszenie czynności serca, przekrwienie i obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w ustach, senność, nudności, wymioty.

TERAZOSYNA: · lek blokuje receptory α1, rozszerza naczynia krwionośne, zmniejsza opór obwodowy · poprawia stan chorych (parametry urodynamiczne) na łagodny rozrost prostaty · zmniejsza LDL, VLDL nie wpływając na HDL · po podaniu doustnym dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, pokarm nie wpływa na biodostępność leku DZ.N.: hipotonia ortostatyczna, ból, zawroty głowy, kołatania serca, osłabienie, obrzęki obwodowe, senność, duszność, zaburzenia widzenia

DOXAZOSYNA lek blokujący receptory α1 nowej generacji długi okres działania (okres połowicznego półtrwania 22 h ) znalazła zastosowanie u chorych z łagodnym rozroście prostaty Tamsulosyna lek blokujący receptory α1A stosowana w łagodnym przeroście prostaty

 - ADRENOLITYKI è Leki blokujące receptory adrenergiczne
è Mechanizmy zmniejszania gęstości receptorów adrenergicznych: 1. Zmniejszenie powinowactwa agonisty do receptora bez zmiany odpowiedzi maksymalnej – występuje przy ekspozycji na niskie stężenia agonisty. 2. Zmniejszenie powinowactwa i odpowiedzi maksymalnej czyli zdolności do wywołania odpowiedzi z drugiego przekaźnika – występuje przy ekspozycji na wysokie stężenia agonisty, zjawisko jest uwarunkowane przez: Wnikanie receptorów wgłąb błony komórkowej Uwięzienie receptorów w błonie (sekwestracja) Czynnościowe odłączenie receptora od białka (receptor ) Gs:

Garry P. Reams,John H. Bauer: Pharmacologic Treatmentof Hypertension

 - ADRENOLITYKI 1. Przy długotrwałej ekspozycji na wysokie stężenia agonisty ( np.: 24 h) dochodzi do pełnej down-regulacji czyli: zmniejszenia gęstości receptorów zmniejszenie poziomu mRNA kodującego receptor – wynika z tego, że wysokie stężenia drugiego przekaźnika powodują hamowanie regionów promotorowych wrażliwych na np. cAMP (CRE – cyclic AMP responsive elements protein)

 - ADRENOLITYKI è działanie leków -adrenolitycznych jest uzależnione od wypadkowej działania ich części składowych: 1. siły działania adrenolitycznego 2. selektywności receptorowej 3. wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej – oprócz działania adrenolitycznego lek posiada pewien procent działania agonisty 4. działania błonowego – zdolność do hamowania szybkiego prądu sodowego (działanie to określa się jako chinidynopodobne)

 - ADRENOLITYKI è podział -adrenolityków:
1. 1A – nieselektywne bez aktywności sympatykomimetycznej – propranolol, nadolol, timolol 2. 1B – nieselektywne z aktywnością sympatykomimetyczną - pindolol 3. 2A – selektywne bez aktywności sympatykomimetycznej – metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaksolol, esmolol 4. 2B - selektywne z aktywnością sympatykomimetyczną – acebutolol, 5. 3 – leki z dodatkowymi działaniami np.: -adrenolityczne, uwalnianie NO. – karwedilol, nebiwolol

 - ADRENOLITYKI

 - ADRENOLITYKI è Działanie:
1. Zmniejszają HR, RR, zwalniają przewodzenie, wydłużają refrakcję, 2. Zmniejszają kurczliwość, pobudliwość serca 3. Wszystkie działania są odpowiedzialne za zmniejszenie zużycia tlenu przez serce 4. Zmniejszają aktywność reninową osocza (1) 5. Mogą powodować kurcz oskrzeli 6. Powodują wzmożoną perystaltykę przewodu pokarmowego (2) 7. Hamują lipolizę jak i glikogenolizę w sercu i mm. szkieletowych 8. Obniżają ciśnienie śródgałkowe 9. Powodują zaburzenia we frakcjach lipidowych (↑TG, ↓HDL) 10. Przy długotrwałym stosowaniu dochodzi do ↑stężenia PGE i PGI

 - ADRENOLITYKI è Wskazania: 1. Nadciśnienie tętnicze
2. Choroba niedokrwienna serca – hamowanie układu współczulnego, zmniejszają częstotliwość skurczów serca, podnoszą próg niedokrwienia, zmniejszają ciśnienie w czasie wysiłku, często łączy się  - blokery z azotanami albo z antagonistami wapnia głównie pochodnymi dihydropirydyny

 - ADRENOLITYKI 3.) Niewydolność krążenia – hamowanie układu współczulnego, działanie noradrenaliny na serce i naczynia jest odpowiedzialne za narastanie niewydolności krążenia, dochodzi do wzrostu ciśnienia w komorach, obkurczenie naczyń obwodowych i retencja sodu, przerost mięśnia serca przez co dochodzi do upośledzenia zaopatrywania w tlen, wzmożona aktywność współczulna powoduje wzmożenie pobudliwości i automatyzmu serca przez co dochodzi do wzrostu zagrożenia migotaniem komór, w związku z wysokim stężeniem noradrenaliny dochodzi do pojawienia się stresu oksydacyjnego i zmianom w proporcjach receptorów może dojść do apoptozy komórek serca. W badaniach u chorych z niewydolnością serca stosowano -blokery, gdzie uzyskano zarówno poprawę obiektywną (NYHA) jak i subiektywną poprawe polegająca na zwiększonej tolerancji wysiłku. Wszyscy chorzy ze stabilną niewydolnością serca powinni mieć zaordynowane -blokery, jeżeli tylko nie mają przeciwwskazań, zazwyczaj w połączeniu z dobrze ustawionym leczeniem lekiem moczopędnym i inhibitorem konwertazy angiotensyny. Leczenie należy rozpoczynać od bardzo małych dawek i kontynuować je ewentualnie zwiększając. Należy pamiętać, że objawy niepożądane są tym bardziej nasilone w przypadku hipotonii dlatego należy wcześniej ustalić dawkę leku moczopędnego. Nie wolno nagle odstawić -blokerów ponieważ może dojść do nagłego pogorszenia niewydolności.

 - ADRENOLITYKI Zaburzenia rytmu serca Jaskra Nadczynność tarczycy
Migrena Trema Zespoły abstynencyjne alkoholowe Nadciśnienie wrotne

 - ADRENOLITYKI è Dz. N.: 1. Bradykardia – częstość docelowa wynosi 60 –50 u / min jeżeli spadnie poniżej 50 to należy zmniejszyć dawkę leku, albo w przypadku pojawienia się bloku serca 2 stopnia 2. Blok p / k 3. Nadmierna hipotonia – szczególnie w ciągu 24 – 48 h od początku leczenia z bólami zawrotami głowy i zamazanym widzeniem , dotyczy to szczególnie leków z  - blokadą np.: karwedilol 4. Pogorszenie NK, retencja płynów – dlatego codzienne ważenie – dotyczy NK 5. Skurcz oskrzeli 6. Zaburzenia krążenia obwodowego – zimne kończyny, nasilenie chromania 7. Koszmarne sny, depresja, zmęczenie 8. zaburzenia potencji u 1% 9. Reakcje alergiczne , skaza krwotoczna Po praktololu zespół oczno-śluzówkowo-skórny

 - ADRENOLITYKI è P.W.: 1. Objawowa bradykardia
è P.W.: 1. Objawowa bradykardia 2. Blok p/k 2 – 3 stopień 3. Wstrząs 4. Zaostrzenie niewydolność krążenia (IV NYHA, potrzeba podawania amin presyjnych) 5. Dychawica oskrzelowa (o znacznym nasileniu) 6. Dusznica Printzmetala 7. Ciężkie chromanie przestankowe 8. Zaburzenia snu: senność, bezsenność, koszmary senne 9. Impotencja (1 %), zaburzenia wzwodu (26%) 10. Ciężka depresja 11. Chwiejna cukrzyca leczona insuliną (ostrożnie – maskowanie objawów hipoglikemii) 12. Ciąża, laktacja

Leki znoszące napięcie układu współczulnego:
Alkaloidy rauwolfii ( np.Rezerpina) hamują wychwyt NA przez ziarnistości pozazwojowe oraz rozbijają wiązanie NA i ATP uwalniając ją z pęcherzyków Guanetydyna i jej pochodne wypierają NA z ziarnistości magazynujących α-metylodopa powoduje zaburzenie syntezy amin katecholowych poprzez tworzenie fałszywych przekaźników Grupa agonistów receptorów imidazolinowych (I1) (moksonidyna, rilmenidyna) powodująca zmniejszenie napięcia układu współczulnego Klonidyna: jest agonistą receptorów α2 oraz w niewielkim stopniu α1. Jej działanie wiązano z oddziaływaniem na wymienione receptory ale obecnie wiadomo, że większe znaczenie ma działanie na receptory imidazolinowe I1 znajdujące

REZERPINA: · jest pochodną alkaloidów rauwolfia serpentina · upośledza magazynowanie neuroprzekaźników (Na, DA, 5-HT),powoduje zahamowanie zwrotnego wychwytu amin przez co upośledza funkcję neuronów, efekt hipotensyjny jest uzależniony głównie od wpływu na receptory adrenergiczne · efekt hipotensyjny ujawnia się po około 2 tygodniach stosowania leku · dochodzi do rozszerzenia naczyń, pojawia się wzrost objętości płynów krążących , obniża się częstość skurczów serca · po dłuższym stosowaniu dochodzi do nadwrażliwości postsynaptycznych receptorów adrenergicznych dlatego nie należy gwałtownie odstawiać leku DZ.N.: wywołuje lub zaostrza depresję, obniża próg drgawkowy, objawy parkinsonizmu, podnosi ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej, może spowodować skurcz oskrzeli

GUANETYDYNA: · hamuje magazynowanie Na wypierając ją z pęcherzyków synaptycznych, także hamowanie uwalniania Na z pozazwojowych włókien Na. Stopniowo dochodzi do spadku aktywności współczulnej, rozszerzenie naczyń, spadek HR, spadek RAA. · w pierwszej fazie stosowania dochodzi do przejściowego wzrostu ciśnienia, stopniowo jednak obniża się · powoduje retencję płynów oraz nadwrażliwość receptorów DZ.N.: głownie podciśnienie ortostatyczne, obrzęk ślinianek

KLONIDYNA: · jest agonistą receptorów α2 oraz w niewielkim stopniu α1. Jej działanie wiązano z oddziaływaniem na wymienione receptory ale obecnie wiadomo, że większe znaczenie ma działanie na receptory imidazolinowe I1 znajdujące się w brzuszno-bocznej części rdzenia przedłużonego · działanie to spadek aktywności współczulnej (spadek HR, CO, rozszerzenie naczyń), przesterowanie układu baroreceptorów stają się bardziej wrażliwe · nie wywołuje podciśnienia ortostatycznego, obniża stężenie amin katecholowych we krwi, zmniejsza aktywność układu RAA · ze względu na działanie na receptory α1 może powodować może dochodzić do skurczów opuszek palców

leki hipotensyjne Leki hamujące układ współczulny
Metyldopa Prawdopodobnie efekt hipotesyjny zależy od kompetycyjnego podstawienia na zakończeniach nerwowych w miejsce noradrenaliny. Działa też na ośrodki naczynioruchowe pnia mózgu, a także hamuje aktywność reninową osocza.

Metyldopa c.d. Wskazania: - NT, - NT u kobiet w ciąży, - NT+ niewydolność nerek, Działania niepożądane i przeciwwskazania: - niedokrwistość hemolityczna, - gorączka, - depresja, Nie stosujemy u chorych z miąższowym zapaleniem wątroby i phaeochromocytoma

METYLODOPA: · działanie jest związane z α-metylonoradrenaliną, która zachowuje się jak fałszywy przekaźnik · hamuje dekarboksylazę DOPA, ma wyższe powinowactwo do receptorów α2 niż do α1 przez co nie dopuszcza tam endogennej NA co daje spadek aktywności współczulnej · powoduje spadek TPR, CO, HR · może powodować senność, depresję, uspokajająco, objawy parkinsonizmu, hipotonia ortostatyczna, nasilenie objawów choroby wieńcowej, zaburzenia snu, suchość w ustach, uszkodzenie szpiku, wątroby, powodować hemolizę krwinek · nie upośledza funkcji nerek dlatego można ją stosować w niewydolności

Agoniści recetorów imidazolinowe
Moksonidyna (wycofana –wzrost śmiertelności) Rilmenidyna Modulują aktywność układu współczulnego poprzez selektywny wpływ na receptory w ośrodkowym układzie nerwowym (boczno-brzuszna część rdzenia przedłużonego) nie wszyscy pacjenci dobrze odpowiadają

Agoniści recetorów imidazolinowych
Działania niepożądane: Zawroty głowy Suchość w jamie ustnej Zmęczenie Osłabienie kończyn

Klonidyna Działanie hipotensyjne zależy od pobudzenia receptorów 2-adrenergicznych w śródmózgowiu (nucleus tractus solitarius), co powoduje zahamowanie aktywności układu współczulnego. Efekt autoreceptorów presynaptycznych, obniżenie uwalniania Nor (obwodowe) Słaby agonista 1 , może dawać początkowo wzrost ciśnienia

Klonidyna Podobnie jak rezerpina i metyldopa powoduje retencję sodu i wody - zaleca się podawanie razem z diuretykiem. Działania niepożądane: Sedacja suchość w jamie ustnej, Hipotonia ortostatyczna Obniżenie libido Nagłe odstawienie leku może spowodować gwałtowny wzrost RR, groźny dla życia

KLONIDYNA c.d.: długotrwałe podawanie powoduje wzrost wrażliwości receptorów na katecholaminy nagłe odstawienie podobnie jak w pheochromocytoma. · działa przeciwlękowo nie nasila depresji jednak nie należy jej stosować przy tym schorzeniu · ma działanie przeciwbólowe, ma działanie pobudzające łaknienie WSK. nadciśnienie, migreny, zależność opioidowa, alkoholowa, jaskra DZ.N.: senność, zaburzenia snu, bóle głowy, zaburzenia libido, suchość w jamie ustnej, zaparcia, nudności, ortostatyczne spadki ciśnienia

Wskazania: NT Zapobieganie migrenie Uzależnienia od opiatów Działania niepożądane: suchość w jamie ustnej, sennoś UWAGA !!! Nagłe odstawienie leku może spowodować gwałtowny wzrost RR, groźny dla życia.

Leki bezpośrednio rozszerzające tętniczki

Pochodne ftalazyny: dihydralazyna i todralazyna Istotnie obniżają opór obwodowy, co jednak wiedzie do odruchowego pobudzenia układu współczulnego (akcji serca i pojemności minutowej). Dihydralazynę uważa się za lek bezpieczny dla płodu i często stosuje się w NT u kobiet w ciąży. Działania niepożądane: - bóle głowy, - zaczerwienienie twarzy, - objawy dławicowe, - kołatanie serca, - depresja,

-minoksidil Wpływ na kanały K Działania niepożądane; Kołatanie serca Obrzęki Nadmierne owłosienie Gromadzenie płynu w worku osierdziowym -diazoksyd Tiazydowa budowa, ale nie działa moczopoędnie -nitroprusydek sodu

duże ryzyko choroby wieńcowej
Wskazanie szczególne Zalecane leki Badania kliniczne D BB IACE ARA BKW ARAld niewydolność serca + wytyczne ACC/AHA, MERIT-HF, COPERNICUS, CIBIS, SOLVD, AIRE, TRACE, ValHEFT, RALES przebyty zawał serca wytyczne ACC/AHA, BHAT,[ SAVE, CAPRICORN, EPHESUS duże ryzyko choroby wieńcowej ALLHAT, HOPE,ANBP2, LIFE,CONVINCE cukrzyca wytyczne NKF-ADA, UKPDS, ALLHAT przewlekła choroba nerek wytyczne NKF, Captopril Trial, RENAAL,IDNT,REIN, AASK zapobieganie nawrotom udaru mózgu PROGRESS

Nadciśnienie wtórne Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe
- najczęściej wywołane hemodynamicznie przez istotne zwężenie jedne lub obu tętnic nerkowych, - jest najczęstszą przyczyną wtórnego NT o przyczynie potencjalnie możliwej do usunięcia, Objawy zwężenia tętnicy nerkowej: nagły początek NT (przed 30 rż lub po 50 rż), ciężki przebieg, oporność na leczenie hipotensyjne, Leczenie: przezskórna angioplastyka, wprowadzenie protezy naczyniowej, korekcja chirurgiczna, leczenie farmakologiczne (ACE inh. ARA), gdy nie można wykonać zabiegu)

Nadciśnienie wtórne Hormonalne - Guz chromochłonny
85% guzów umiejscowionych jest w rdzeniu nadnerczy często występuje rodzinnie Objawy NT (napadowe lub utrwalone), wzmożona potliwość, bladość skóry, tachykardia, uczucie niepokoju, bóle głowy, chudnięcie (hipermetabolizm) Leczenie: operacyjne usunięcie guza (normalizacja RR u 70% chorych), Po zabiegu bezwzględnie zalecana jest wieloletnia obserwacja chorego obejmująca kontrolę RR oraz wydalania katecholamin i/lub ich metabolitów.

Nadciśnienie wtórne Hormonalne - Zespół Cushinga
Spowodowany nadmiernym wydzielaniem kortyzolu przez guz lub rozrost guzkowy kory nadnerczy. Objawy: zaczerwienienie i zaokrąglenie twarzy, czerwone rozstępy na skórze, otłuszczenie karku i tułowia, zaniki mięśni głównie kończyn, NT, cukrzyca, osteoporoza, Leczenie: - leczeniem z wyboru jest operacyjne usunięcie gruczolaka, Po operacji występuje przejściowa (do 2 lat) konieczność leczenia substytucyjnego steroidami, aż do czasu, gdy zanikłe nadnercze po stronie przeciwnej podejmie właściwą czynność.

Leki hipotensyjne mogące pogorszyć przebieg choroby
astma Beta-blok. depresja Beta-blok., ośrodkowe leki symaptykolityczne cukrzyca Beta-blok., wysokie dawki diuretyków dyslipidemia Blok II i III0 NK IV0 wg.NYHA CCI, beta blok Choroby wątroby Alfa-metyldopa Niewydolność nerek Diuretyki oszczędzające potas

Leki wpływające na naczynia obwodowe
Leki oceniane w kontekście ich wpływu na łożyska naczyniowe inne niż wieńcowe i mózgowe. Wpływ na: hemostazę (antyagregacyjne, przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne) powodują subiektywną poprawę, ale nie wpływają na postęp chorób żył Leki te nie powodują zniknięcia ani zmniejszenia żylaków leki wpływające bezpośrednio na naczynia, heterogenna grupa związków o zróżnicowanych mechanizmach działania (najczęściej niejasne-zwiększenie napięcia ścian naczyń żylnych, poprawa drenażu limfatycznego, zmniejszenie też przepuszczalności naczyń włosowatych )

Leki wpływające na żyły (flebotropowe)
Farmakoterapia -znaczenie uzupełniające większości pochodzenia roślinnego: Benzopirony: Kumaryny (-benzopirony): kumaryna, eskuletyna, umbelliferon, dikumarole Flawonoidy (-benzopirony): flawony i flawonole: DIOSMINA (stosowana przewlekle -zmniejsza objawy przewlekłej niewydolności żylnej w porównaniu z placebo), kampferol, diosmetyna, kwercetyna, rutyna i jej pochodne, trokserutyna, OKSERUTYNY (HYDROKSYETYLORUTOZYDY) flawany i flawanony: hesperetyna, hesperydyna, katechina, metylochalkon, kwas flawonowy

Leki wpływające na żyły (flebotropowe)
Saponozydy: - Escyna, wyciągi z kasztanowca (protoescygenina, barringtogenol, i -escyna, kryptoescyna) ruskozydy (wyciągi z ruszczyka), Centella asiatica (wąkrotka azjatycka) Inne wyciągi roślinne: Antocjanozydy: wyciąg z borówki (czarnej jagody) Pyknogenole: leukocianidol, oligomery procjanidolowe, wyciągi z winorośli (pestek winogron) Ginkgo biloba Alkaloidy sporyszu: dihydroergotamina, diihydroergokrystyna, dihydroergokryptyna

Leki flebotropowe - syntetyczne fosforan adenozyny
Benzaron (może spowodować zapalenie wątroby – nie stosować) DOBESYLAN WAPNIA heptaminol naftazon Tribenozyd (jest przyczyną częstych wysypek skórnych-nie stosować)

Leczenie owrzodzeń żylnych
Leki/preparaty skuteczne w leczeniu owrzodzeń żylnych jako leczenie uzupełniające Leki/preparaty do stosowania miejscowego Czynniki wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów Aktywne opatrunki hydrokoloidy, hydrożele, alginiany, dekstranomery, opatrunki poliuteranowe i mieszane Błony aktywne biologicznie Substytuty skóry Leki działające ogólnie Pentoksyfilina 3 x 400 mg Mikronizowana diosmina 2 x 500 mg

Leki działające na tętnice
-farmakoterapia w miażdżycy zarostowej tętnic wskazana jeśli nie jest wystarczający program - cilostazol w dawce 2 x 100 mg/24 h (niedostępny w Polsce) - hamuje wybiórczo aktywność fosfodiesterazy III cAMP, przez co ma działanie antyagregacyjne i rozkurczające naczynia krwionośne.

Leki działające na tętnice
Pentoksyfilina Stosowana w dawce 3 x 400 mg/24 h. - Skuteczność kliniczna pentoksyfiliny w leczeniu chromania przestankowego nie została dokładnie określona metyloksantyna, którą często klasyfikuje się jako lek rozkurczający naczynia. Jednak jej podstawowe działanie polega na polepszeniu elastyczności erytrocytów, przez co poprawia dostarczanie tlenu do niedokrwionych tkanek. Wykazano także, że hamuje aktywację neutrofili przez cytokiny, zmniejsza adhezję leukocytów do śródbłonka i uwalnianie z nich wolnych rodników tlenowych. D.N. ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza nudności; bóle i zawroty głowy; napadowe zaczerwienienie; bóle dławicowe; kołatanie serca; reakcje nadwrażliwości; krwawienia u osób z predyspozycją do krwawień. Przedawkowanie: hipotonia, zasłabnięcia, pobudzenie, drgawki, gorączka

leki rozkurczające tętnice.
Działają one przede wszystkim na tętnice nie zmienione morfologicznie, co powoduje ujawnienie w przypadku zmian zawężających światło, tzw. „efektu podkradania” Obecnie niewielkie wykorzystanie w leczeniu chorób tętnic obwodowych leków

leki rozkurczające tętnice
Agoniści receptorów 2-adrenergicznych: Bametan Bufenina Izokssupryna Antagoniści receptorów -adrenergicznych Fentolamina Tolazolina Kwas nikotynowy i jego pochodne Kwas nikotynowy Alkohol nikotynylowy (pirydylkarbinol) Ciklonikat Nikotynian inozytolu Pochodne metyloksantyny Nikotynian etofyliny NIKOTYNIAN KSANTYNOLU Pentyfylina PENTOKSYFILINA Alkaloidy sporyszu Dihydroergokrystyna NICERGOLINA

Enzymy Kallidynogenaza Inne Azapetyna BENCYKLAN BUFLOMEDIL Butalamina Cetiedil Cinepazyd Cykladnelat Fasudil Fenoksybenzamina Ifenprodil Moksysylat Naftidrofuryl Suloktidyl Winburnina Winkamina Wisnadyna

prostacyklina i jej analogi Działanie rozkurczające naczynia i antyagregacyjne stosowane pozajelitowo w zaawansowanych postaciach chorób tętnic obwodowych, epoprostenol -Farmakologiczna nazwa prostacykliny stosowany dożylnie lub dotętniczo. Iloprost to analog prostacykliny do stosowania dożylnego beraprost to analog do stosowania doustnego

Leki naczyniowe w chorobach mózgu
zaburzeniem przepływu mózgowego udar mózgu niedokrwienny, krwotoczny, krwawienie podpajęczynówkowe, przewlekłą niewydolność krążenia mózgowego związaną z nasiloną miażdżycą dużych i małych naczyń oraz innymi chorobami naczyń Dolegliwości wynikające z przewlekłego niedokrwienia mogą obejmować zawroty głowy, postępujące zaburzenia pamięci i otępienie naczyniowe

Leki te stosuje się obecnie w leczeniu zawrotów głowy i otępienia naczyniowego, gdzie niektóre wykazują się udowodnioną, ale niewielką skutecznością. Nie znajdują zastosowania w prewencji udaru mózgu i nie poprawiają stanu klinicznego chorych po udarze mózgu. U chorych z zaawansowaną miażdżycą tętnic mózgowych mogą nasilić dolegliwości wywołując tzw. zespół podkradania

Pochodne ergotaminy i nicergolina efekty bardziej dotyczą wpływu na metabolizm komórek nerwowych i ewentualnej neuroprotekcji niż działania naczyniorozszerzającego. Stosowane są ponadto antagoniści kanałów wapniowych – cinarizina, flunarizina i nimodipina, buflomedil, cyklandelat, naftydrofuryl, nicergolina, pentoksyfilina i winpocetyna

Nicergolina Pochodna alkaloidów sporyszu, używana jest w leczeniu “niewydolności krążenia” mózgowego i otępienia naczyniowego, zwykle do 60mg/dobę w dawkach podzielonych. Działania niepożądane obejmują uderzenia gorąca, złe samopoczucie, pobudzenie, nudności, biegunkę, nadkwaśność, oraz senność i zawroty głowy. Można ją podawać również parenteralnie, ale nie ma danych na jej zastosowanie w ostrych chorobach naczyniowych mózgu (udar niedokrwienny).

Nimodipina Jej mechanizm działania jest taki sam jak innych antagonistów wapnia i stosowana jest głównie w leczeniu i zapobieganiu skurczu naczyniowego w krwawieniu podpajęczynówkowym samoistnym (z tętniaka). W zapobieganiu skurczu naczyniowemu podawana jest w dawce 60 mg co 4 godziny, doustnie, zaczynając w ciągu pierwszych 4 dni od początku choroby, i kontynuując leczenie przez 21 dni. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i przeciwskazaniem do stosowania jest niskie ciśnienie skurczowe (poniżej 100mm Hg). Nimodipina nie wykazała skuteczności w leczeniu udaru niedokrwiennego. Stosowana jest w leczeniu otępienia mieszanego (naczyniowego i choroby Alzheimera) z udowodnioną choć niewielką skutecznością.

Flunarizyna i cinarizyna Oba leki nie są skuteczne w udarze mózgu, prewencji udaru i leczeniu otępienia naczyniowego. Stosowane są w zawrotach głowy – mechanizm działania nie końca jasny (postulowane zmniejszenie pobudliwości komórek włoskowatyh przedsionka, działanie cholinolityczne, poprawa ukrwienia błędnika). Najczęstszym działaniem niepożądanym cinarizyny i flunarizyny jest senność, rzadziej występują nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka oraz zaburzenia świadomości (omamy, agresja), bezsenność i bóle głowy. Należy podkreślić, że rzadkim, ale poważnym działaniem niepożądanym jest zespół pozapiramidowy, zwykle w postaci drżeń lub zespołu parkinsonowskiego.

Winpocetyna pochodna winkaminy, działa poprzez blokowanie fosfodiesterazy 1 (PDE1), Wpływ winpocetyny na naczynia obwodowe jest znikomy – nie obserwowano hipotonii nawet po stosowaniu wysokich dawek leku. Winpocetyna ma działać neuroprotekcyjnie poprzez blokowanie kanałów Na+ (zmniejszanie stresu oksydacyjnego) oraz receptorów glutaminowych. Ma również działać antyagregacyjne – hamuje ona zarówno adhezję jak i agregację płytek krwi, stymulowaną różnymi czynnikami Nie ma danych by zalecać winpocetynę w otępieniu naczyniowym

Nadciśnienie tętnicze

Podobne prezentacje

Prezentacja na temat: "Nadciśnienie tętnicze"— Zapis prezentacji:

Podobne prezentacje

О projekcie

Zwrotny adres

Wejść

Zaloguj się poprzez sieć społeczną:

Nadciśnienie tętnicze

Podobne prezentacje

Prezentacja na temat: "Nadciśnienie tętnicze"— Zapis prezentacji:

Podobne prezentacje

О projekcie

Zwrotny adres