Szpiczak mnogi – (nie)spełnione nadzieje?

Prezentacja na temat: "Szpiczak mnogi – (nie)spełnione nadzieje?"— Zapis prezentacji:

1 Szpiczak mnogi – (nie)spełnione nadzieje?
Marek Hus Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie 1

2 Szpiczak mnogi (multiple myeloma, MM)
Szpiczak mnogi (multiple myeloma, MM) jest nieuleczalną chorobą rozrostową układu krwiotwórczego 2

3 Szpiczak mnogi Przypadek 39-letniej chorej na szpiczaka Sary Newbury opisany w roku 1844 przez dr Solly destrukcja kości mostka w przebiegu szpiczaka mnogiego destrukcja kości udowych w wyniku patologicznych nacieków nowotworowych złamania obu kości udowych oraz prawej kości ramieniowej 3

4 Szpiczak mnogi (epidemiologia)
MM stanowi około 1% wszystkich nowotworów złośliwych i 10-14% nowotworów hematologicznych Szpiczak jest drugą, najczęściej występującą chorobą układu krwiotwórczego - w UE w dowolnym punkcie w czasie leczeniu szpiczaka mnogiego jest poddawanych ~ pacjentów Szpiczak zabija więcej ludzi niż rak wątroby i rak szyjki macicy (jest odpowiedzialny za 2% wszystkich zgonów z powodu nowotworów) Świadomość społeczna choroby jest bardzo niska. Tylko 1 na 50 osób wie o istnieniu choroby (badania z Wielkiej Brytanii)

5 Szpiczak mnogi (epidemiologia)
Zachorowalność na szpiczaka wzrasta z wiekiem Średnia wieku, w którym choroba jest diagnozowana wynosi lat 2% pacjentów ma w momencie rozpoznania choroby mniej niż 40 lat Zachorowalność na MM zdecydowanie wzrasta, ponadto szpiczak coraz częściej spotykany jest u osób poniżej 55 r.ż. 5

6 Szpiczak mnogi (epidemiologia)
Dane z rejestru nowotworów – Centrum Onkologii Zarejestrowane zachorowania na szpiczaka mnogiego w Polsce w latach 6

7 Szpiczak mnogi - patogeneza
klonalny rozrost komórek plazmatycznych w szpiku rzadziej w obrębie innych narządów i tkanek miękkich Czynniki genetyczne Przewlekła stymulacja antygenowa: zakażenia, przewlekłe stany zapalne Czynniki środowiskowe: ekspozycja na promienie jonizujące, przemysłowe i rolnicze środki toksyczne 7

8 Szpiczak mnogi - patogeneza
Proliferacja komórek plazmatycznych: Białko monoklonalne (M) we krwi i moczu osteolityczne zmiany w kościach hiperkalcemia wyparcie prawidłowego utkania szpiku (niedokrwistość małopłytkowość) stężenie białka całkowitego nadmierna lepkość krwi stężenie prawidłowych immunoglobulin uszkodzenie nerek 8

9 Szpiczak mnogi - zmiany osteolityczne
9

10 Szpiczak mnogi - rozsiane zmiany w obrazie PET
rozsiane ogniskowe zmiany w kończynach dolnych oraz górnej części ciała w obrazie PET (pozytonowa tomografia emisyjna) 10

11 Szpiczak mnogi – wiodące objawy kliniczne
10% - 30% przebieg bezobjawowy

12 Szpiczak mnogi - objawy laboratoryjne
białko monoklonalne w surowicy krwi 12

13 Szpiczak mnogi - objawy laboratoryjne
wysokie OB (trzycyfrowe) zmiany w proteinogramie białkomocz hiperkalcemia niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość cechy niewydolności nerek zaburzenia krzepnięcia

14 Szpiczak mnogi – diagnostyka
Białko monklonalne w surowicy/moczu Plazmocyty w szpiku kostnym Wskazanie do leczenia - Szpiczak objawowy: przynajmniej jeden z poniższych objawów uszkodzenia narządów w skrócie „CRAB”: Calcium levels increased– zwiększone stężenie wapnia Renal insufficiency - niewydolność nerek Anemia - niedokrwistość Bone lesions - zmiany kostne 14

15 Szpiczak mnogi – przebieg kliniczny
Bezobjawowa 2 5 10 Oporność na leczenie Nawrót MGUS* szpiczak „tlący” Czynny szpiczak Plateau Remisja Objawowa Nawrót Leczenie Białko M (g/l) Czas Schemat pokazujący postęp MM od gammapatii monoklonalnej o niepewnym znaczeniu (MGUS), czyli „tlącej się” choroby do czynnej choroby. * Gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu. Zaadaptowano z pracy: International Myeloma Foundation. Concise review of the disease and treatment options 15

16 Szpiczak mnogi – postęp w leczeniu
Choroba przewlekła coraz dłuższy czas przeżycia Paliacja Wyleczenie? 1970–80 1950–60 2010- Rtg-terapia Steroidy Melfalan Cyklofosfamid Deksametazon (wysokie dawki) VAD Wysokodawkowa CHT+autoSCT Bisfosfoniany Talidomid (1999) Bortezomib (2003) Lenalidomid (2005) Nowe leki: Bendamustyna Karfilzomib Pomalidomid Tocilizumab, i wiele innych VAD – winkystyna, adriamycycna, deksametazon; CHT - chemioterapia; SCT- transplatacja komórek macierzystych 16

17 Nowe leki w MM – mechanizm działania
Leki immunomodulacyjne (talidomid, lenalidomid) Inhibitory proteasomów (bortezomib) Działanie ukierunkowane zarówno na komórki szpiczaka, jak i na mikrośrodowisko szpiku 17

18 Komórki podścieliska szpiku
Leki immunomodulujące – mechanizm działania Bezpośrednie hamowanie proliferacji Hamowanie prozapalnych cytokin Komórki szpiczaka IL-1ß TNF-α IL-6 Hamowanie adhezji do komórek podścieliska szpiku Hamowanie angiogenezy Komórki podścieliska szpiku Aktywacja odpowiedzi immunologicznej VEGF/ bFGF IL-2 IFN- Monocyty i limfocyty Komórki CD8+ i komórki NK 18

19 Leczenie MM – leki immunomodulujące
Talidomid (TAL, Talizer) Wprowadzony przełomie lat 50. i 60. jako lek jako lek przeciwwymiotny i uspakajający wycofany z lecznictwa z powodu działania teratogennego (> dzieci urodzonych z wadami rozwojowymi) obecnie Od ponad 10 lat stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego 19

20 Całkowity czas przeżycia
Leczenie MM – schemat melfalan, prednizon, talidomid Całkowity czas przeżycia Czas do progresji choroby Palumbo et al. Lancet 2006;367: 20

21 Leczenie MM – leki immunomodulujące
Talidomid Lek doustny, niski koszt terapii Znaczna toksyczność, konieczność profilaktyki (środki antykoncepcyjne, przeciwzakrzepowe) 21

22 Leczenie MM – leki immunomodulujące
Lenalidomid (LEN, Revlimid) Pochodna talidomidu opracowana w celu poprawienia skuteczności talidomidu o znacznie zmniejszonej toksyczności komórki NK Limfocyty T Angogeneza Komórki podścielska szpiku Komórki szpiczaka Cytotoksyczność komórek NK Znacznie silniej stymuluje limfocyty T 22

23 Leczenie MM – leki immunomodulujące
Lenalidomid Lek w postaci doustnej Skuteczny w przypadku oporności na TAL Nie ma działania teratogennego, nie wywołuje polineuropatii wysoki koszt terapii 23

24 Leczenie MM – inhibitory proteasomu
bortezomib (Velcade) powstał dzięki wykorzystaniu naukowego odkrycia nagrodzonego w 2004 roku nagrodą Nobla w dziedzinie chemii hamuje aktywność proteasomu czyli kompleksu enzymów znajdującym się w cytoplazmie komórki, który degraduje białka naznaczone do usunięcia. 24

25 Leczenie MM – inhibitory proteasomu
Inhibitory proteasomu blokują działanie proteasomu Powodując zmiany sygnałów regulatorowych Komórki nowotworowe nie odtwarzają sprzecznych sygnałów regulatorowych Prawidłowe komórki są mniej wrażliwe na proapoptotyczne wpływ hamowania proteasomu Komórki nowotworowe ulegają apoptozie W komórkach prawidłowych następuje naprawa skutków zahamowania proteasomu 25

26 Zalety połączenia bortezomibu i lenalidomidu
synergizm działania w leczeniu pierwszej linii 100% odpowiedzi w tym 71% całkowitej remisji /bardzo dobrej częściowej remisji u chorych opornych na bortezomib lub lenalidomid kombinacja obu leków pozwala uzyskać 58% odpowiedzi 26

27 Nowe leki (thalidomide, bortezomib i lenalidomide)
Wydłużenie czasu przeżycia chorych na szpiczaka dzięki wprowadzeniu nowych leków Nawrót po auto-transplantacji szpiku n = 387 De novo MM ( ) n = 2981 Całkowite przeżycie > 1996  od 30 do 45 miesięcy Całkowite przeżycie > 2000  + 12 miesięcy Nowe leki (thalidomide, bortezomib i lenalidomide) znacząco wydłużają przeżycie u chorych ze szpiczakiem mnogim Kumar i wsp. abstr 3594 27

28 Całkowity czas przeżycia Czas od rozpoznania (miesiące)
Zaadoptowane z Kumar SK et al. Blood 2008;111:2516–20 20 40 60 80 100 120 140 1971–1976 Całkowity czas przeżycia 1977–1982 1983–1988 1989–1994 1995–2000 2001–2006 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Czas od rozpoznania (miesiące) Wydłużenie czasu przeżycia chorych na szpiczaka dzięki wprowadzeniu nowych leków W ostatnich latach czas przeżycia chorych na MM uległ wydłużeniu Po skategoryzowaniu chorych na MM w sześć grup według okresu rozpoznania, nie zaobserwowano żadnej zmiany pod względem mediany czasu przeżycia w ciągu pierwszych czterech okresów 6-letnich (od 1971 r. do r.). W latach 1995–2000 zaobserwowano jednak trend w kierunku poprawy, a statystycznie istotną poprawę pod względem czasu przeżycia zaobserwowano w przypadku pacjentów z rozpoznaną chorobą w okresie ostatnich sześciu lat analizy (2001–2006). Zmiany te przypisywano wprowadzeniu terapii w dużych dawkach (1995–2000), a następnie nowatorskich opcji leczenia przeznaczonych do stosowania w momencie rozpoznania i nawrotu (2001–2006), dodatkowo do poprawy w zakresie leczenia wspomagającego w tych okresach. 28

29 Odpowiedż w procentach
Wskaźniki odpowiedzi przy stosowaniu nowych leków w terapii indukcyjnej 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 VAD TD TAD LD BzD BzTD BzLD VRD BzLCD VRDC Indukcja Odpowiedż w procentach Całkowita odpowiedź remisja BzCD VCD 1. Kumar ASH 2008 ( Blood 112, 91a) 2. Stewart EHA 2008 (Abstr 205) 3. Richardson ASCO 2008 (Abstr 8520) 4. Kumar ASH 2008 (Blood 112, 93a). 29

30 Leczenie chorych na MM w zależności od wieku
Młodsi chorzy: do 65 – 70 roku życia Starsi chorzy > 70 roku życia 30

31 PHENOTYPE OF WM B-LYMPHOCYTE
Jak aktualnie leczyć nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM) w młodszym wieku? <65-70 lat - brak ciężkich schorzeń internistycznych Cel: maksymalne wydłużenie życia (>10-20 lat) z dobrą jego jakością, a być może całkowite wyleczenie w wybranych przypadkach… 31

32 Leczenie podtrzymujące (IFN +/- Predn lub Thalidomide)
PHENOTYPE OF WM B-LYMPHOCYTE Chorzy < r.ż: Leczenie przed auto-PBSCT: dotychczasowy standard Leczenie indukcyjne (VAD lub CTD) Transplantacja (ASCT) Mel 200 Leczenie podtrzymujące (IFN +/- Predn lub Thalidomide) 32

33 Chorzy < 65-70 r.ż: standardowe leczenie od 2010 roku
Leczenie indukcyjne (VEL-Len-Dx +/-Cy) (VRDC) VRDC Transplantacja (ASCT) Mel 200 +Bortezomib CR No CR Konsolidacja(VEL-Len-Dx) Leczenie podtrzymujące (LEN) 33

34 Schemat VMP (bortezomib/melphalan/prednisone)
Chorzy na MM > 65 r.ż. Schemat VMP (bortezomib/melphalan/prednisone) 52% redukcja ryzyka progresji ~36% redukcja ryzyka śmierci BADANIE VISTA VMP: 24.0 months (83 events) MP: 16.6 months (146 events) HR=0.483, P< 3 6 9 12 Time, months 15 18 21 24 27 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Percentage of Patients Without Event VMP MP Percentage of Subjects Without Event 2 4 8 14 16 22 26 28 32 34 36 38 Średnia obserwacja miesiecy VMP: 3-year OS rate = 72% MP: 3-year OS rate = 59% HR = 0.644, P = .0032 San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008;359(9): 34

35 Czy nowe leki wydłużają życie chorych na szpiczaka mnogiego?
. 35

36 Wyniki 682 chorych zrandomizowanych od grudnia 2004 do września 2006 IDMC zalecił zakończenie badania we wrześniu 2007 VMP znamiennie lepszy we wszystkich punktach końcowych dotyczących skuteczności Mediana okresu obserwacji – 16.3 miesiąca *Iloraz szans San Miguel et al. N Engl J Med 2008; 359: 36

37 Odpowiedź na leczenie wg kryteriów EBMT
ND – nie ustalono San Miguel et al. N Engl J Med 2008; 359: 37

38 TTP - czas do progresji VMP MP VMP: 24 months MP: 16.6 months HR = 0.48, p < 0.001 Wydłużenie TTP w ramieniu VMP (mediana 24 miesiące vs miesięcy, p<0.001). VMP: 52% redukcja ryzyka progresji San Miguel et al. N Engl J Med 2008; 359: 38

39 Potwierdzenie wydłużenia OS w ramieniu VMP 35% redukcja ryzyka zgonu
50% chorych z ramienia MP, którzy otrzymali kolejne leczenie, otrzymało bortezomib po progresji Mediana okresu obserwacji 36.7 miesięcy Mateos, M. V. et al. J Clin Oncol; 28: 39 39

40 Analiza podgrup Mateos, M. V. et al. J Clin Oncol; 28:

41 Wysoce skuteczne leki w pierwszej linii Czy na pewno korzystne?
Niekorzystny wpływ na skuteczność leczenia kolejnych linii?? Selekcja klonów opornych Indukcja lekooporności Niekorzystny wpływ na tolerancję leczenia kolejnych linii?? Pozostawienie nieodwracalnych uszkodzeń: Antracykliny – serce Leki alkilujące – szpik Bortezomib – mechanizm działania nie polega na uszkadzaniu materiału genetycznego 41

42 Leczenie kolejnych linii
42

43 Najlepsza odpowiedź na kolejne linie leczenia wg oceny badaczy
Chorzy mogli otrzymywać więcej niż jeden lek, zarówno jednoczasowo jak i sekwencyjnie Mateos, M. V. et al. J Clin Oncol; 28: 43

44 Przeżycie (OS) od początku kolejnego leczenia
Mediana OS od początku leczenia kolejnej linii wynosiła w ramieniu VMP vs.21.9 w ramieniu MP (p=0.21) Przeżycie od początku kolejnego leczenia było podobne w obu ramionach wśród chorych, którzy otrzymali jakikolwiek nowy lek w kolejnej linii (wykres 2D w publikacji) Mateos, M. V. et al. J Clin Oncol; 28: 44

45 Podsumowanie badania VISTA
Potwierdzenie wpływu bortezomibu na czas przeżycia przy dłuższej obserwacji Bortezomib w pierwszej linii nie upośledza skuteczności kolejnych linii leczenia (odpowiedź na leczenie, OS) niezależnie od jego składu Ponowne leczenie z użyciem bortezomibu było skuteczne – osiągnięto odpowiedź (ORR) 47% Potwierdzenie znanego faktu, że bortezomib redukuje znaczenie niektórych negatywnych czynników rokowniczych (niewydolność nerek, cytogenetyka) Mateos, M. V. et al. J Clin Oncol; 28: 45

46 Harousseau et al. 2010: Analiza podgrup z badań III fazy MM-009/MM-010
Harousseau i wsp. przeprowadzili retrospektywną analizę łącznych danych dotyczących pacjentów leczonych LenDex z badań III fazy Wyniki kliniczne pacjentów, którzy uzyskali CR lub VGPR były porównywane z wynikami uzyskanymi przy PR jako najlepszymi jakościowo odpowiedziami mierzonymi w 2 punktach czasowycha 12 miesięcy mediana obserwacji 48 miesięcy Notes The data from 353 patients randomised to the lenalidomide plus dexamethasone arms of the MM-009 and MM-010 studies were pooled and analysed.1 Definitions for treatment responses are given below:1 complete response (CR) was defined as the disappearance of soft tissue plasmacytomas, no serum monoclonal (M) protein detectable by immunofixation and urine, and ≤ 5% plasma cells in bone marrow very good partial response (VGPR) was defined as M protein detectable by immunofixation but not on electrophoresis, or by a reduction of ≥ 90% in serum M protein, and a urine M protein level < 100 mg/24 hours partial response (PR) was defined as a ≥ 50% reduction of serum M protein and reduction in 24- hour urinary M protein by ≥ 90% or < 200 mg/24 hours. Clinical outcomes were defined as follows:1,2 time to progression (TTP) was calculated as the time from the date of randomisation to the date of the first record of disease progression overall survival (OS) was calculated as the time from randomisation until death from any cause or the date of the last visit duration of response (DoR) was calculated as the time from the first recorded response to the first record of progressive disease. References Harousseau J-L, Dimopoulos MA, Wang M, et al. The quality of response to lenalidomide plus dexamethasone is associated with improved clinical outcomes in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Haematologica. 2010; Epub ahead of print. Dimopoulos M, Chen C, Spencer A, et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia. 2009;23: a Odpowiedzi CR/VGPR traktowano jako lepsze jakościowo w stosunku do PR. CR – odpowiedź całkowita; Dex - deksametazon; DoR – czas trwania odpowiedzi; Len, - lenalidomid; OS – przeżycie ogółem; PR – odpowiedź częściowa; TTP – czas do progresji; VGPR – bardzo dobra odpowiedź częściowa. Harousseau J-L, et al. Haematologica. 2010; Epub ahead of print.

47 Stężenia białka M w surowicy zmniejszały się z każdym cyklem u pacjentów, którzy osiągnęli przynajmniej odpowiedź częściową Zmiany w skumulowanym maksymalnym stężeniu białka M Pierwsze dane dotyczące odpowiedzi; spadek ≥ 25% (n = 214) spadek ≥ 50% (n = 214) spadek ≥ 75% (n = 190) spadek ≥ 90% (n = 150) spadek 100% (n = 124) 100 80 70 60 10 90 50 40 30 20 2 13 19 1 3 14 4 5 6 7 8 9 11 12 15 16 17 18 21 22 23 Pacje nci (%) Notes Monoclonal (M) protein is an antibody or part of an antibody produced by abnormal plasma cells and is found in large amounts in the blood or urine of patients with multiple myeloma.1 A reduction in the level of M protein is associated with a reduction in the risk of disease progression.2 A response to lenalidomide plus dexamethasone, reflected in a decrease in M protein levels over time in all responders, shows that the first evidence of response was observed as early as the first cycle of treatment.3 The number of patients who achieved up to a 100% reduction in M protein continued to increase throughout the study; this suggested that the depth of the response to treatment had increased over time.3 References Bladé J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 1998;102: Shah JJ, Londhe A, Lantz KC, et al. Relationship of rapid M protein reduction to outcomes in a trial of pegylated liposomal doxorubicin (PLD) plus bortezomib (B) versus B alone in previously treated multiple myeloma (MM). J Clin Oncol. 2009;27:[abstract 8591]. Harousseau J-L, Dimopoulos MA, Wang M, et al. The quality of response to lenalidomide plus dexamethasone is associated with improved clinical outcomes in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Haematologica. 2010; Epub ahead of print. Cykl leczenia Zaadoptowano z Harousseau J-L, et al. Redukcja stężeń białka M w czasie leczenia u wszystkich pacjentów, którzy odpowiedzieli jest pierwszym wczesnym dowodem zareagowania na leczenie już od pierszego cyklu leczenia Stały wzrost ilości pacjentów, którzy osiągnęli większy spadek stężenia białka M w czasie leczenia wskazuje na głębszą odpowiedź M - monoklonalne.. Harousseau J-L, et al. Haematologica. 2010; Epub ahead of print.

48 Jakość odpowiedzi poprawia się w miarę kolejnych cykli leczenia
Najlepsza odpowiedź osiągnięta w czasie dotychczasowych cykli Najlepsza odpowiedź osiągnięta w aktualnym cyklu 2.6 (3) a 34.2 (39) 20.2 (23) 8.8 (10) 7.0 (8) 3.5 (4) 5.3 (6) 4.4 (5) 3 4 5 6 7 13-20 8 9 10 11 100 80 70 60 90 50 40 30 20 Pacjenci z CR/VGPR, % (n) (n = 114) Notes Among patients who had achieved a complete response/very good partial response (CR/VGPR): best responses were reported as early as cycle 3 37% (42 of 114) of patients achieved their best response by cycle 4. Even though delayed achievement of PR decreased the probability of achieving CR/VGPR, the CR/VGPR that was achieved continued to be clinically significant. The probability of achieving CR/VGPR in patients who had achieved PR by cycle 4 was 43%. The probability of achieving CR/VGPR by patients who had achieved PR by cycle 6 was 38%. References Harousseau J-L, Dimopoulos MA, Wang M, et al. The quality of response to lenalidomide plus dexamethasone is associated with improved clinical outcomes in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Haematologica. 2010; Epub ahead of print. Cykl leczenia Zaadoptowano z Harousseau J-L, et al. 82.0% pacjentów, którzy otrzymali leczenie LenDex i osiągnęli CR/VGPR, wcześniej osiągnęli PR 50.5% pacjentów, którzy początkowo osiągnęli PR, ostatecznie osiągnęli CR/VGPR a Liczba powyżej słupków reprezentuje odsetek i liczbę pacjentów (n), którzy osiągnęli po raz pierwszy najlepszą odpowiedź w czasie obecnego cyklu. CR – odpowiedź całkowita; Dex - deksametazon; Len - lenalidomid; PR – odpowiedź częściowa; VGPR – bardzo dobra odpowiedź częściowa. Harousseau J-L, et al. Haematologica. 2010; Epub ahead of print.

49 Lepsza jakościowo odpowiedź (CR/VGPR) wiązała się ze znacząco wydłużoną remisją w porównaniu z PR jako najlepszą odpowiedzią: mediana obserwacji 48 miesięcy Pacjenci (%) miesiące do progresji 80 20 40 60 100 Odpowiedź n TTP, miesiące Wartość P osiągnięta CR/VGPR 114 27.7 < 0.001 osiągnieta PR 100 12.0 Mediana obserwacji po 48 miesiącach Notes The 1-year progression rate for each patient group was: complete response/very good partial response (CR/VGPR), 25% partial response (PR), 52%. Significant improvements in time to progression (TTP) associated with CR/VGPR compared with PR as best response were not affected by the amount of time/treatment cycles needed to achieve the response. Specifically, there was no significant difference in TTP between patients who had achieved CR/VGPR at the following time points: within 4 cycles vs after cycle 4 (hazard ratio [HR] 1.5; P = 0.26) prior to cycle 6 vs after cycle 6 (HR 1.8; P = 0.13). References Harousseau J-L, Dimopoulos MA, Wang M, et al. The quality of response to lenalidomide plus dexamethasone is associated with improved clinical outcomes in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Haematologica. 2010; Epub ahead of print. Zaadoptowano z Harousseau J-L, et al. Mediana TTP była znacząco dłuższa dla CR/VGPR niż dla PR jako najlepszej odpowiedzi (P < 0.001) Korzyść w postaci wydłużonego TTP, jeśli osiągnięto CR/VGPR, była niezależna od tego kiedy doszło do osiągnięcia CR/VGPR CR – odpowiedź całkowita; PR – odpowiedź częściowa; TTP – czas do progresji; VGPR – bardzo dobra odpowiedź częściowa. Harousseau J-L, et al. Haematologica. 2010; Epub ahead of print.

50 Lepsza jakościowo odpowiedź (CR/VGPR) prowadziła do znaczącego wydłużenia przeżycia ogółem (OS) w porównaniu z PR jako najlepszą odpowiedzią: mediana obserwacji 48 miesięcy Przeżycie (%) miesiące 80 20 40 60 100 Odpowiedź n Mediana OS, miesiące Wartość P Osiągnięta CR/VGPR 114 NR 0.021 Osiągnieta PR 100 44.2 mediana obserwacji 48 miesięcy Notes At 48 months follow-up, 59.6% (68 of 114) of patients who had achieved complete response/very good partial response were alive vs 42% (42 of 100) of patients who had achieved partial response. References Harousseau J-L, Dimopoulos MA, Wang M, et al. The quality of response to lenalidomide plus dexamethasone is associated with improved clinical outcomes in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Haematologica. 2010; Epub ahead of print. Zaadoptowano z Harousseau J-L, et al. Mediana OS dla pacjentów, którzy osiągnęli CR/VGPR była znacząco dłuższa niż dla pacjentów, którzy osiągnęli PR jako najlepszą odpowiedź (P = ) CR – odpowiedź całkowita; NR – nie osiągnięta; OS – przeżycie ogółem; PR – odpowiedź częściowa; VGPR – bardzo dobra odpowiedź częściowa. Harousseau J-L, et al. Haematologica. 2010; Epub ahead of print.

51 Nowe leki wydłużają życie – dane z rejestrów
387 chorych z Mayo Clinic z nawrotem po ASCT Kumar SK et al., Blood 2008 (111): 51

52 Rejestr stanu British Columbia Kanada
Uznawany za najbardziej obiektywny Obejmuje +/- wszystkich chorych onkohematologicznych w całym stanie Brak selekcji chorych Prowadzony systematycznie od wielu lat Wyniki regularnie publikowane Bywają uznawane za bardziej wiarygodne niż wyniki badań klinicznych Bywają jedynym źródłem danych o wydłużeniu przeżycia i podstawą do refundacji Sunitynib w raku nerki 52

53 Publikacja z rejestru BC Nowe leki wydłużają życie chorych z nawrotem szpiczaka po ASCT
306 chorych z nawrotem po ASCT Od 1999 roku dostęp do talidomidu, od do bortezomibu, od 2005 do lenalidomidu Wprowadzenie talidomidu nie wpłynęło na wydłużenie przeżycia PRS – post relapse survival Venner et al., Leukemia & Lymphoma 2010, early online 53

54 Publikacja z rejestru BC Wydłużenie przeżycia (PRS)
Venner et al., Leukemia & Lymphoma 2010, early online 54

55 Wniosek do dyskusji W celu osiągnięcia maksymalnych korzyści większość chorych na szpiczaka mnogiego w ciągu wielu lat życia z chorobą powinna otrzymać większość wysoce skutecznych metod leczenia (przeszczep, nowe leki) w pewnej sekwencji dyktowanej aktualną wiedzą i możliwościami refundacji Wówczas każda z metod będzie miała swój skromny udział w wydłużeniu życia 55

56 mSMART : KLASYFIKACJA aktywnego szpiczaka mnogiego
Wysokie ryzyko (25%) Standardowe ryzyko (75%)* FISH Del 17p t(4;14)* t(14;16) lub t(14:20) Del. 13 w bad. cytogenet. Hipodiploidia PCLI >3% Inne: Hyperdiploidia t(11;14) t(6;14) *Pacjenci z t(4;14), b2M<4 mg/l i Hb10g/dl może być ryzyko pośrednie Dispenzieri i wsp. Mayo Clin Proc 2007;82: ; v4 Revised and updated: Dec 2009 Kumar et al, Mayo Clin Proc 2009; 84:1096 56

57 mSMART – CHORZY PONIŻEJ 65-70 ROKU ŻYCIA
* Bortezomib jest preferowany u chorych z niewydolnością nerek celem szybkiej odpowiedzi Kolekcja komórek macierzystych WYSOKIE RYZYKO STANDARDOWE RYZYKO Jeśli brak CR, rozważyć auto- transplantację k. macierzystych (ASCT) Wszyscy pacjenci otrzymują Rd† do progresji Auto- transplantacja k. macierzystych Jeśli brak CR/VGPR po 1 ASCT, rozważyć konsolidację (np., drugi ASCT or IMiD) 4-6 cykli schematu z bortezomibem (np.: CBD, VRd, VTD) 4 cykle Rd* lub zawierające bortezomib Kolekcja komórek macierzystych** † Kontynuacja Rd jest opcją leczenia dla dobrze odpowiadających z niską toksycznością; Dex jest zazwyczaj zatrzymywany po roku terapii lub Kontynuacja Rd† (**Jeśli wiek >65 lub > 4 cykli Rd rozważyć należy G-CSF plus CTX lub plerixafor ) Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007;82: ; v5 Revised and updated: Dec 2009 Kumar et al, Mayo Clin Proc 2009; 84:1096 57

58 MP + Thalidomide** lub Rd†
mSMART – chorzy powyżej roku życia OBSERWACJA WYSOKIE RYZYKO STANDARDOWE RYZYKO* MP + Bortezomib** MP + Thalidomide** lub Rd† * Bortezomib jest preferowany u chorych z niewydolnością nerek celem uzyskania szybkiej odpowiedzi † Kontynuacja Rd jest opcją leczenia dla dobrze odpowiadających pacjentów, gdzie obserwujemy niewiele efektów ubocznych; Dex jest zazwyczaj odstawiany po roku terapii ** U chorych, u których terapia thalidomidem lub bortezomibem jest przeciwwskazana, należy rozważyć MP lub Rd Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007;82: ; v5 Revised and updated: Dec 2009 58

59 BENDAMUSTYNA -Levact 59

60 Struktura chemiczna Levact
Pierścień benzimidazolowy CH3 N CH2 H2C COOH Cl Grupa kwasu masłowego Iperyt azotowy: Domena alkilująca DNA Struktura chemiczna Levact Levact, chlorowodorek 4-{5-[bis(2-chloroetylo)amino]-1-metylo-2- benzimidazolylo} kwasu masłowego, została zaprojektowana jako hybrydowy środek alkilujący/analog puryn (antymetabolit), o udowodnionym działaniu klinicznym wobec różnych rodzajów raka u ludzi.1 Pod względem strukturalnym cząsteczka Levact składa się z trzech elementów: 2-chloroetylaminowej grupy alkilującej pierścienia benzimidazolowego bocznego łańcucha kwasu masłowego. 2-chloroetylaminowa grupa alkilująca stanowi wspólny element alkilatorów z rodziny iperytów azotowych, do których należą również cyklofosfamid, chlorambucyl i melfalan, natomiast boczny łańcuch kwasu masłowego jest cechą wspólną z chlorambucylem. Budowa pierścienia heterocyklicznego może przyczyniać się do wyjątkowej przeciwnowotworowej aktywności Levact i stanowić cechę wyróżniającą ją spośród typowych czynników alkilujących z grupą 2- chloroetylaminową. Bibliografia: 1. Ozegowski W, Krebs D. Zbl Pharm 1971;110:1013–19. Cyklofosfamid Melfalan Chlorambucyl 60

61 Teoretyczny mechanizm działania Levact
Hamowanie nadzoru punktów kontrolnych PLK-1, kinaza Auroro- podobna Katastrofa mitotyczna oraz „nie apoptotyczna” droga obumierania komórek Rozległe uszkodzenia DNA Nieskuteczna naprawa DNA Aktywacja „tradycyjnej” apoptozy Ape-1, Rad2, MSH6 Pętla amplifikacyjna Proponowany mechanizm działania Levact Levact posiada unikalny mechanizm działania obejmujący różne szlaki mogące prowadzić do śmierci komórek. Obumieranie komórek może zachodzić w wyniku aktywacji „tradycyjnych” szlaków apoptozy, poprzez indukcję genów proapoptotycznych. Oprócz tego, a także w komórkach opornych na apoptozę, nieskuteczne mechanizmy naprawy (inne niż normalne szlaki naprawy DNA) rozległych i trwałych uszkodzeń DNA wywoływanych przez bendamustynę oraz hamowanie punktów kontrolnych mitozy skutkują katastrofą mitotyczną i poza-apoptotyczną śmiercią komórki. To może prowadzić do nasilenia apoptozy w obrębie guza, a różnorodność szlaków obumierania komórek może pomóc ominąć mechanizmy, które normalnie uruchamiają oporność na leki. Mechanizm działania Levact odróżnia ją od innych czynników alkilujących i może przyczyniać się do odmiennego profilu skuteczności klinicznej, a także stanowić potencjalne wyjaśnienie skuteczności leczenia Levact w przypadku nawrotów choroby odpornej na czynniki alkilacyjne. Zmniejszenie guza P53, NOXA, Bax, kaspazy Reprodukowano za pozwoleniem LM Leoni 61

62 Levact jest silnym aktywatorem genów proapoptotycznych
Kontrola Względny poziom RNA 50 mM, Levact 3.5 50 mM, metabolit cyklofosfamidu 3.0 4 mM, chlorambucyl 2.5 2.0 1.5 Levact jest silnym aktywatorem genów proapoptotycznych Analiza mikromacierzy genowych w liniach komórkowych NHL wykazała indukcję przez bendamustynę licznych genów posiadających w obrębie promotorów element odpowiedzi na p53 i uważanych za zależne od p53. Do genów tych należały p21 (Cip1/Waf1/zależny od cykliny inhibitor kinazy 1A; indukowany p53 inhibitor kinazy podziałów komórkowych) oraz NOXA (indukowany p53 członek proapoptotycznej rodziny Bcl-2). Do potwierdzenia wpływu Levact na p21 i NOXA zastosowano technikę ilościowego real-time. Indukcja obu genów następowała po 8 godzinach od podania Levact. Geny te podlegały również indukcji, choć w znacznie mniejszym stopniu, po podaniu równotoksycznych stężeń chlorambucylu i metabolitu cyklofosfamidu. Bibliografia: Leoni LM et al. Clin Cancer Res 2008;14:309–17. 1.0 0.5 0.0 NOXA p21 Geny Leoni LM et al. Clin Cancer Res 2008;14:309–17 62

63 Levact jest wskazana do:
Levact w leczeniu MM Levact jest wskazana do: „Leczenia pierwszego rzutu szpiczaka mnogiego (stadium II z progresją lub stadium III wg Durie- Salmona) w skojarzeniu z prednizonem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych i u których w momencie rozpoznania występuje neuropatia kliniczna, wykluczająca zastosowanie leku zawierającego talidomid lub bortezomib. Levact w leczeniu MM Levact jest wskazana do leczenia pierwszego rzutu szpiczaka mnogiego (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona) w skojarzeniu z prednizonem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych i u których w momencie rozpoznania występuje neuropatia kliniczna, wykluczająca zastosowanie leczenia z udziałem talidomidu lub bortezomibu. Piśmiennictwo: Charakterystyka Produktu Leczniczego Leku Levact ® 6

64 BP - Levact + prednizon; MP - melfalan + prednizon.
Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: cechy pacjentów Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: cechy pacjentów Ogółem do badania zrekrutowano 136 chorych; 11 w stadium zaawansowania klinicznego II z progresją i 125 w stadium III; u 131 możliwe było dokonanie oceny. Grupa pacjentów leczonych Levact plus prednizonem liczyła 68 chorych, a grupa otrzymujących melfalan plus prednizon obejmowała 63 chorych. Cechy demograficzne i cechy choroby w dwóch grupach terapeutycznych były dobrze dopasowane. Piśmiennictwo: Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12. BP - Levact + prednizon; MP - melfalan + prednizon. Zaadoptowane z Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12 12

65 BP - Levact + prednizon; MP - melfalan + prednizon.
Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: wskaźniki odpowiedzi Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: wskaźniki odpowiedzi Wskaźnik remisji ogółem (CR + PR) był podobny w obu grupach terapeutycznych (75% w grupie z BP i 70% w grupie z MP). Jednakże znacznie większa liczba pacjentów leczonych BP wykazała całkowitą odpowiedź (CR) w porównaniu z chorymi otrzymującymi MP (32 względem 13%, p = 0,007). Nie odnotowano żadnych istotnych różnic pomiędzy grupami z BP i MP pod względem odsetka chorych wykazujących częściową odpowiedź (PR) (43 względem 57%), chorych ze stabilną chorobą (23 względem 27%) czy z progresją choroby (2 względem 3%). Piśmiennictwo: Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12. BP - Levact + prednizon; MP - melfalan + prednizon. * p=0,007 dla różnicy pomiędzy BP i MP. Okres obserwacji ogółem: 47 miesięcy. Zaadoptowane z Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12 13

66 Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia 1,0 0,9 Levact + prednizon (BP) (n=68) 0,8 Melfalan + prednizon (MP) (n=63) 0,7 0,6 Obserwacje ocenzurowane Czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia funkcja dystrybucji 0,5 Test log rank p<0,02 0,4 0,2 Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia Mediana czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia – główny punkt końcowy tego badania – była znacznie dłuższa w grupie terapeutycznej z BP (14 miesięcy) w porównaniu z grupą z MP (10 miesięcy, p <0,02).1 Niepowodzenie leczenia wystąpiło u 73,5% (50/68) chorych w grupie z Levact i 87,3% (55/63) chorych w grupie z MP.2 Po skorygowaniu pod względem wieku i stadium zaawansowania choroby, czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia był znacznie dłuższy w grupie terapeutycznej z BP niż w grupie z MP (p = 0,016, analiza regresji Coxa). Podobnie po skorygowaniu pod względem wieku i stadium zaawansowania klinicznego choroby, odnotowano statystycznie istotną różnicę pod względem częstości występowania niepowodzenia leczenia pomiędzy grupami terapeutycznymi (p = 0,034, Test Cochran-Mantel Haenszel), co wskazuje, że ryzyko wystąpienia niepowodzenia leczenia w grupie z BP wynosiło zaledwie 40% ryzyka w grupie z MP. Korzyści pod względem czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia wynikające z zastosowania BP w porównaniu z MP utrzymano przez okres powyżej 30 miesięcy obserwacji.2 Piśmiennictwo: 1. Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12. 2. Mundipharma International Ltd, dane w dokumentacji UK/BEN 0,2 0,1 10 14 0,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 Czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia (miesiące) Czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia: miesięcy w przypadku BP; 10 miesięcy w przypadku MP. Zaadoptowane z Pönisch W, et al J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12 15

67 Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: przeżycie wolne od progresji choroby 100 Levact + prednizon (BP) (n=68) 90 Melfalan + prednizon (MP) (n=63) 80 70 Test log rank: p=0,0169 Przeżycie wolne od progresji choroby (%) Punkt końcowy: progresja, zgon 60 50 40 30 Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: przeżycie wolne od progresji choroby Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby w grupie z BP wynosiła 15 miesięcy w porównaniu z 12 miesiącami w grupie z MP. Różnica ta nie była istotna statystycznie w modelu regresji Coxa, natomiast okazała się być istotna statystycznie w analizie log-rank (Okres trwania remisji wynosił w tych grupach odpowiednio 15 i 12 miesięcy, p <0,02.) Piśmiennictwo: Mundipharma International Ltd, dane w dokumentacji UK/BEN-10007 20 10 12 15 6 18 24 30 36 42 48 54 60 Miesiące Przeżycie wolne od progresji choroby: miesięcy w przypadku BP; 12 miesięcy w przypadku MP. Model regresji Coxa p=0,0566; model log-rank p=0,0206. Mundipharma International Ltd, dane w dokumentacji UK/BEN 16

68 Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: całkowity czas przeżycia 100 Levact + prednizon (BP) (n=68) 90 80 Melfalan + prednizon (MP) (n=63) 70 Obserwacje ocenzurowane Całkowity czas przeżycia (%) 60 Test log rank: p=0,74 50 40 30 Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: całkowity czas przeżycia Liczba chorych, którzy zmarli w trakcie badania była porównywalna w grupach z BP i MP: odpowiednio 43 (63%) i 42 (67%) chorych. Mediana wskaźnika całkowitego przeżycia nie różniła się znacząco pomiędzy pacjentami otrzymującymi BP lub MP (32 względem 33 miesięcy). Wskaźnik 5-letniego przeżycia wyniósł jednak 29% w grupie z BP i 19% w grupie z MP. Piśmiennictwo: Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12. 20 10 32 33 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 Miesiące Całkowity czas przeżycia w przypadku BP: 32 miesiące, 95% CI (24–53), w przypadku MP: 33 miesiące, 95% CI (4–48) Zaadoptowane z Pönisch W, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12 17

69 Badanie fazy III dot. stosowania Levact + prednizonu jako leczenia pierwszego rzutu MM: toksyczności
Nie odnotowano żadnych istotnych różnic pod względem toksyczności hematologicznej pomiędzy dwiema terapiami. Anemia stopnia 3 i 4 wystąpiła u 24% chorych w obu grupach. Podobnie leukocytopenię stopnia 3 i 4 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 31% chorych, a małopłytkowość u 10% i 15% chorych po leczeniu Levact i melfalanem. Zarówno Levact, jak i melfalan, były dobrze tolerowane przez pacjentów, choć nudności i wymioty stopnia 3 zaobserwowano u 12% pacjentów w grupie z BP i żadnej tego typu reakcji wśród pacjentów leczonych MP. Jeśli wymioty zaobserwowano w pierwszym cyklu leczenia, w drugim cyklu pacjenci otrzymywali środki przeciwwymiotne (około 20% chorych). Piśmiennictwo: Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12. BP - Levact + prednizon; MP - melfalan + prednizon. * p<0,05 dla różnicy pomiędzy BP a MP. Zaadoptowane z Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12 19

70 Podsumowanie (1) Levact + prednizon (BP) stanowi lepszą alternatywę niż melfalan + prednizon (MP) u chorych na nieleczonego wcześniej szpiczaka mnogiego pod względem: Wskaźnika całkowitej odpowiedzi1 Czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia1 Przeżycia wolnego od progresji choroby2 Okresu leczenia koniecznego do uzyskania całkowitej odpowiedzi1 Jakości życia1 Podsumowanie (1) Wyniki badania fazy III dot. stosowania Levact podawanej w skojarzeniu z melfalanem (BP) wskazują, że stanowi ona lepszą alternatywę niż melfalan z prednizonem (MP) u chorych na nieleczonego wcześniej szpiczaka mnogiego, uzyskujących znacznie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi i znacznie dłuższy czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia1 oraz czas przeżycia wolnego od progresji choroby.2 Maksymalną odpowiedź uzyskiwano szybciej u chorych leczonych BP w porównaniu z pacjentami otrzymującymi MP i konieczne było zastosowanie mniejszej liczby cykli leczenia.1 Poza tym chorzy otrzymujący BP uzyskiwali wyższą punktację jakości życia niż chorzy otrzymujący MP.1 Obydwa schematy były dobrze tolerowane, choć zapalenie śluzówki oraz nudności i wymioty występowały częściej w grupie z BP.1 Piśmiennictwo: 1. Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12. 2. Mundipharma International Ltd, dane w dokumentacji UK/BEN-10007 1. Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12 20

71 Zarówno BP, jak i MP, były dobrze tolerowane1:
Zahamowanie czynności szpiku było podobne w obu grupach terapeutycznych Zapalenie śluzówki oraz nudności i wymioty występowały częściej w grupie chorych leczonych BP Żadne toksyczności związane z leczeniem nie skutkowały przerwaniem leczenia. Z terapią Levact nie skojarzono żadnych przypadków DVT ani neuropatii obwodowej Właściwości farmakokinetyczne i toksyczność Levact nie ulegały zmianie u chorych z zaburzeniami czynności nerek (zmniejszenie dawki nie jest konieczne)2,3 Podsumowanie (2) Zarówno BP, jak i MP były generalnie dobrze tolerowane, choć zapalenie śluzówki oraz nudności i wymioty występowały częściej w grupie z BP.1 Właściwości farmakokinetyczne i toksyczność Levact nie ulegały zmianie u chorych z zaburzeniami czynności nerek, toteż dostosowywanie dawki u tych pacjentów nie było konieczne.2,3 Jest to ważne, gdyż zaburzenia czynności nerek występują u 55% chorych na MM.4 Piśmiennictwo: Pönisch W et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12. Preiss R et al. Hematology J;2003:4(Suppl 1):Abs 394. Charakterystyka Produktu Leczniczego Leku Levact ® 4. Mølby L et al. Ugeskr Laeger 1994;156:4343–7. 21

72 Jaka jest przyszłość leczenia w szpiczaku mnogim?
180 leków zarejestrowana w badaniach przedklinicznych ~ w badaniach klinicznych możliwość dalszej poprawy wyników klinicznych 72

73 Nowe leki w terapii szpiczaka w Polsce
Programy terapeutyczne: - ograniczona (zbyt mała) liczba chorych (bortezomib) - brak (lenalidomid, levact) - Jedynie talidomid może być stosowany jako leczenie indukcyjne u chorych przed autologiczną tansplantacją 73

74 Nowe leki w terapii szpiczaka w Polsce
Talidomid rejestracja w I linii leczenia w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem u chorych w wieku > 65 lat lub pacjentów niekwalifikujących się do wysokodawkowanej chemioterapii leczenie jest finansowanie przez NFZ w ramach katalogu chemioterapii 74

75 Nowe leki w terapii szpiczaka w Polsce
Bortezomib – program terapeutyczny NFZ w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem u chorych w 1. linii leczenia, którzy nie kwalifikują się do wysokodawkowej chemioterapii w połączeniu z autoPBSCT w monoterapii, w opornej lub nawrotowej postaci szpiczaka plazmocytowego bez konieczności kwalifikacji do transplantacji szpiku Liczba chorych ograniczona (zbyt mała) 75

76 Rzeczywista dostępność do bortezomibu w Polsce
Zachorowalność na szpiczaka około 1200/rok Roczna sprzedaż leku wystarcza na pełne leczenie około 280 chorych Bez badań klinicznych. Za przeciętne leczenie przyjęto 5 cykli, 4 dawki 2 mg na cykl Wniosek: tylko 20-25% wszystkich chorych na szpiczaka ma szansę otrzymania leczenia bortezomibem w ciągu swojego życia 76

77 Nowe leki w terapii szpiczaka w Polsce
Lenalidomid rejestracja w skojarzeniu z deksametazonem dla chorych po co najmniej 1. linii leczenia Brak programu terapeutycznego (w planach od stycznia 2011?) 77

78 Podsumowanie Dzięki nowym metodom leczenia mediana czasu
przeżycia chorych na MM wydłużyła się w ciągu ostatnich dziesięciu lat z 3–4 lat do około 5–7 lat Liczne nowe preparaty oraz nowe schematy leczenia skojarzonego stanowią nadzieję na możliwość uzyskania w przyszłości trwałej remisji całkowitej u większości chorych 78

79 Podsumowanie Pomimo ogromnego postępu w terapii, szpiczak
mnogi pozostaje chorobą nieuleczalną Dostęp do nowych metod leczenia! - badania kliniczne - programy terapeutyczne 79

80 Dziękuję za uwagę 80