ENCEFALOPATIE MITOCHONDRIALNE

Prezentacja na temat: "ENCEFALOPATIE MITOCHONDRIALNE"— Zapis prezentacji:

1 ENCEFALOPATIE MITOCHONDRIALNE

2 Mitochondria – po co są Oksydacja kwasów tłuszczowych
Łańcuch oddechowy (kompleksy I – V) Cykl mocznikowy Transdukcja sygnałów Mechanizm apoptozy

3 Mitochondria W każdej komórce jest kilkaset mitochondriów
W każdym mitochondrium jest 4-10 mtDNA mtDNA: 13 białek fosforylacji oksydacyjnej , 22 tRNA i 2 rRNA

4 Mitchondrialne DNA 99.9% mtDNA pochodzi od matki
0.1% od ojca (udokumentowano kilka przypadków dziedziczenia paternalistycznego) Brak mechanizmów naprawczych – częstsze mutacje spontaniczne Heteroplazja / homoplazja – rózny odsetek nieprawidłowych mitochondriów w komórce/tkance Podczas podziałów komórkowych do komórek potomnych przekazywana jest różna ilość nieprawidłowych mitochondriów

5 Charakterystyczną cechą chorób mitochondrialnych jest czasem całkowicie odmienny obraz kliniczny tego samego defektu genetycznego, zależny od różnic w proporcjach zmutowanego mtDNA do mtDNA prawidłowego. Ta sama zmiana genetyczna może u jednego pacjenta objawić się cukrzycą i głuchotą, a u jego bliskiego krewnego ciężką encefalopatią z drgawkami i otępieniem.

6 Historia 1959 – pierwszy pacjent ze zdiagnozowaną chorobą mitochondrialną 1963 – mitochondria mają własne DNA 1981 – zsekwencjonowanie ludzkiego mt DNA 1988 – odkryto pierwsze mutacje patognomoniczne dla chorób mitochondrialnych Lata 90 - “Boom” na choroby mitochondrialne; obecnie znanych ponad 40 jednostek chorobowych

7 Epidemiologia 1/4000 dzieci w USA zachoruje na chorobę mitochondrialną do 10rż; /rok dzieci w USA rodzi się z chorobą mitochondrialną Dotyczy najczęściej dzieci i młodych dorosłych, lecz zdarzają się również zachorowania u ludzi starszych Defekty mitochondrialne występuja również w DM II, chorobie Parkinsona, chorobie Alzheimera, chorobie niedokrwiennej serca oraz udarze mózgu.

8 Symptomatologia Mitochondria z nieprawidłowym mtDNA mogą znajdować się w każdej komórce – objawy zaś najczęściej ujawniają się ze strony tkanek o największym zapotrzebowaniu metabolicznym: układ nerwowy (centralny, obwodowy i autonomiczny), mięśnie szkieletowe, nerki, serce, wątroba, oczy, uszy.

9 Symptomatologia W chorobach mitochondrialnych występuje cała plejada objawów, m.in.: migrenowe bóle głowy, napady wymiotów i bóli brzucha, niedożywienie, nietolerancja wysiłku, skurcze mięśniowe, parestezje, przewodzeniowo-sensoryczna utrata słuchu, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, niedoczynność przysadki (wielohormonalna), cukrzyca, niedokrwistość, niewydolność nerek, kardiomiopatia przerostowa, bloki przewodzenia w sercu (WPW), opóźnienie rozwoju, niskorosłość.

10 Diagnostyka Wywiad - zwłaszcza rodzinny
Testy mtDNA leukocytów – często wynik ujemny, ze względu na heteroplazję oraz mniejszy odsetek zmutowanego mtDNA Biopsja mięśnia szkieletowego – nagromadzenie mitochondriów pod sarkolemmą (włókna szmatowate), mozaikowy brak oksydazy cytochromu C, mutacje w wyekstrahowanym mtDNA Podwyższone stężenie mleczanu we krwi lub PMR, podwyższone stężenie pirogronianu, ciała ketonowe

11 MELAS Miopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes
Incydenty udaropodobne przed ukończeniem 30rż – pierwszy epizod między 4-15rż (objawy niedowładów połowiczych, napady padaczkowe, padaczka miokloniczna, ślepota korowa, utrata słuchu), rozwój prawidłowy do czasu ujawnienia choroby Inne objawy: bóle głowy, wymioty, postępująca obustronna utrata słuchu, zaćma obustronna, ślepota korowa

12 Incydenty udaropodobne
Etiologia do końca nie poznana Obecnie istniejące hipotezy wskazują na ogniskową nadpobudliwość neuronalną , której przyczyną jest dysfunkcja mitochondriów zwłaszcza w zakresie bariery krew-mózg i krew-PMR Brak klinicznych czynników ryzyka

13 Incydenty udaropodobne
Najczęstsze objawy prodromalne - pulsujący ból głowy +/- nudności, wymioty, światłowstręt. Częściowe lub wtórnie uogólnione napady drgawek wskazujące na lokalizację późniejszego deficytu Gwałtowna poprawa deficytów neurologicznych, często w ciągu kilku dni lub tygodni, nawet u chorych z ciężkim niedowładem połowiczym, afazją czy utratą wzroku Często obiektywnym deficytom neurologicznym (np. jednoimiennemu ubytkowi pola widzenia) towarzyszą zaburzenia zachowania (m.in psychozy, zachowania agresywne)

14 Incydenty udaropodobne – diagnostyka obrazowa
Zmiany hipodensyjne w TK oraz hiperintensywne w obrazach T2-zależnych w MRI Najczęściej zmiany występują w płatach potylicznych, ciemieniowych lub skroniowych . Nie wykazują związku z unaczynieniem. Od 3 godziny do 8 miesięcy od zdarzenia zwiększony przepływ naczyniowy w obrębie uszkodzenia Zwiększone stężenie mleczanu w PMR i krwi Obraz MRI w programie FLAIR

15 Incydenty udaropodobne
Histopatologicznie w barwieniu H-E w korze mózgu i móżdżku widoczne ogniska martwicy blaszkowatej, które poza przekraczaniem granic unaczynienia są nieodróżnialne od udarów wieloogniskowych; występuje również atrofia i zwyrodnienie gąbczaste W ME widoczne komórki śródbłonka oraz mięśniówki naczyń wypełnione licznymi nieprawidłowymi mitochondriami, obrzęk komórek

16 MERRF Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibres
Charakteryzuje się padaczką, ataksją i miopatią z występowaniem “włókien szmatowatych” w biopsji mięśni szkieletowych uogólnione napady toniczno-kloniczne drgawek, padaczka miokloniczna, postępująca ataksja, demencja, zanik nerwów wzrokowych oraz utrata słuchu Różny przebieg – od łagodnego do katastroficznego, prowadzącego do śmierci

17 MERRF Najczęstszym objawem są mioklonie – często wywołane przez hałas bądź stymulację światłem Ujawnienie choroby zalezy od nagromadzenia patologicznego mtDNA – często objawy ujawniają sie u dotychczas zdrowych dorosłych. Dziedziczenie matczyne

18 LHON Leber's Hereditary Optic Neuropathy
Na dnie oka zmiany typu teleangiektazji + zanik nerwu wzrokowego Młodzi mężczyźni (10-30rż), zmiany najczęściej obustronne, utrata wzroku w ciągu 8 tygodni Niekiedy LHON współistnieje ze zmianami podobnymi do stwardnienia rozsianego, ciężką encefalopatią, mielopatią, obwodową neuropatią, ataksją móżdżkową lub dystonią Najczęściej homoplazja, nie ma zmian w biopsji mięśni

19 MNGIE Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalomyopathy
mitochondrialna encefalomiopatia dotycząca układu nerwowego, żołądka i jelit (AR) 20-50rż , opadanie powiek, oftalmoplegia, przewlekłe jelitowe pseudozaparcia z miopatią mięśni szkieletowych i obwodowa neuropatia przewlekłe nudności, wymioty, biegunki i zaburzenia wchłaniania – niedożywienie, kacheksja wielokrotne delecje mtDNA w mięśniach szkieletowych

20 Zespół Leigha Podostra martwicza encefalomiopatia
Heteroplazja >90%; jeżeli mniejsza zespół NARP (neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa) opóźnienie rozwoju lub regresja psychomotoryczna, ataksja, utrata wzroku, drgawki, neuropatia obwodowa, dysfunkcja pnia mózgu, hipotonia, zaburzenia oddychania, kwasica mleczanowa Wczesny początek choroby – śmierć w pierwszych latach życia MRI – degeneracja istoty szarej, ogniska martwicy w pniu mózgu; biopsja mięśni szkieletowych często bez zmian

21 CPEO Chronic Progressive External Ophtalmoplegia
przewlekła zewnętrzna oftalmoplegia i obustronne opadanie powiek; często osłabienie siły mięśniowej Może dojść do całkowitego porażenia mięśni okoruchowych Z reguły przebieg łagodny, lecz może dojść do zaostrzeń Jeden z elementów zespołu Kernes-Sayre (KSS) W biopsji mięśni “włókna szmatowate” oraz mozaika oksydazy cytochromu c

22 Zespół Kernes - Sayre Kryteria diagnostyczne : CPEO, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, ataksja, blok przewodzenia w sercu lub podwyższenie stężenia białka w PMR; zachorowanie przed 20 rż Często we wczesnym dzieciństwie ciężka anemia, która ustępuje bez śladu Wraz z postępem choroby pojawia się miopatia proksymalna Największy odsetek mtDNA z delecjami w mięśniach szkieletowych Rokowanie gorsze niż CPEO

23 LECZENIE OBJAWOWE!!! Stosowanie wtaminy C, K, tiaminy, ryboflawiny, co-enzymu Q10, L-argininy ??, dieta ?? Operacyjne korekty opadania powiek, wszczepianie stymulatorów serca Rehabilitacja – izometryczne skurcze mięśniowe poprawiają siłę mięśniową Leczenie p\padaczkowe – ostrożnie z fenobarbitalem i kwasem walproinowym (hamują fosforylację oksydacyjną) Dichloroacetate (DCA, Ceresine <25mg/kg/24h)

24 Dziękuję za uwagę !!!