Przegląd polskich doświadczeń w leczeniu LEF chorych z RZS Sławomir Jeka Oddział Kliniczny Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Szpitala Uniwersyteckiego nr 2 im. dr J. Biziela w Bydgoszczy Collegium Medicum UMK w Toruniu

Stanowisko Zespołu Ekspertów Konsultanta Krajowego ds Stanowisko Zespołu Ekspertów Konsultanta Krajowego ds. Reumatologii w sprawie diagnostyki i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów Zespół ekspertów: Witold Tłustochowicz, Marek Brzosko, Anna Filipowicz-Sosnowska, Piotr Głuszko, Eugeniusz J. Kucharz, Włodzimierz Maśliński, Włodzimierz Samborski, Jacek Szechiński, Piotr Wiland Opublikowane 06.05.2008 w Reumatologii 2008 46, 3:111-114

Wytyczne Zespołu Ekspertów dotyczące diagnostyki i terapii RZS

Materiał kliniczny: 261 pacjentów uczestniczących Analiza skuteczności i bezpieczeństwa terapii leflunomidem w zależności od wieku pacjentów i czasu trwania reumatoidalnego zapalenia stawów Cel pracy: ocena skuteczności i bezpieczeństwa terapii leflunomidem w zależności od wieku chorych oraz czasu trwania RZS. Materiał kliniczny: 261 pacjentów uczestniczących w programie lekowym z leflunomidem Iwona Hajdyła1, Antoni Skura1, Tomasz Banaś2, Bogdan Batko1 1Oddział Reumatologii Małopolskiego Centrum Reumatologii, Immunologii i Rehabilitacji Szpitala Specjalistycznego im. J. Dietla w Krakowie, ordynator Oddziału dr med. Antoni Skura 2Klinika Ginekologii i Niepłodności Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, kierownik Kliniki dr hab. med. Marek Klimek Reumatologia 2007; 45, 1: 11–17

Liczba przypadków Stosowana terapia Stosowane leki terapia jednym lekiem (n=74) metotreksat   48 sulfasalazyna 23 Arechin 5 sole złota 3 terapia dwoma lekami (n=78) metotreksat i sulfasalazyna 38 metotreksat i Arechin 14 metotreksat i sole złota 7 metotreksat i cyklosporyna 6 metotreksat i Cuprenil sulfasalzyna i Arechin terapia trzema lekami (n=57) metotreksat, sulfasalazyna, sole złota 27 metotreksat, sulfasalazyna, Arechin 19 metotreksat, sulfasalazyna, cyklosporyna 9 metotreksat, sulfasalazyna, etanercept 2 terapia więcej niż trzema lekami (n=25) 25  

Ocena aktywności RZS Grupy wiekowe pacjentów: Grupa A: wiek ≤45 lat. Grupa B: wiek ≥46 lat; ≤55 lat Grupa C: wiek ≥56 lat; ≤65 lat Grupa D: wiek ≥66 lat Ocena aktywności RZS Stan kliniczny pacjentów oceniano za pomocą wskaźnika DAS28 przed zakwalifikowaniem do badania oraz 6 mięsięcy po terapii LFM. Efekt terapeutyczny LFM określono na postawie różnicy punktowej wskaźnika DAS 28 wyliczonego przed rozpoczęciem leczenia i po sześciu miesiącach terapii, stosując następujące kryteria: • dobry efekt terapeutyczny: różnica >1,2 pkt, • średni efekt terapeutyczny: różnica >0,6 pkt; ≤1,2 pkt, • brak efektu terapeutycznego: różnica ≤0,6 pkt.

Porównanie wskaźnika DAS 28 Badane grupy pacjentów Średnia wartość DAS 28 przed terapią (±SD) Średnia wartość DAS 28 po 6 mies. terapii (±SD) Grupa A Wiek do 45lat N=57 6,0 (±1,2) 4,4 (±1,1) Grupa B Wiek: od 46lat do 55lat N=62 6,7 (±0,9) 4,9 (±0,9) Grupa C Wiek: od 56lat do 65lat N=71 6,4 (±0,9) 5,0 (±1,0) Grupa D Wiek: powyżej 65lat N=46 6,5 (±1,0) 5,3 (±1,1) SD – odchylenie standardowe

Efekt terapii LFM w zależnośći od wieku pacjentów Badane Grupy pacjentów Dobry efekt terapeutyczny Średni efekt terapeutyczny Brak efektu terapeutycznego Grupa A 38 (66,7%) 6 (10,5%) 13 (22,8%) Grupa B 40 (64,5%) 15 (24,2%) 7 (11,3%) Grupa C 45 (63,4%) 18 (25,3%) 8 (11,3%) Grupa D 25 (56,8%) 11 (25%) 8 (18,2%)

Wnioski Wiek pacjentów oraz czas trwania RZS nie mają wpływu na wystąpienie działań niepożądanych w terapii leflunomidem Potwierdzono skuteczność terapii leflunomidem we wszystkich grupach wiekowych pacjentów leczonych z powodu RZS Wiek pacjenta nie wpływa na skuteczność terapii leflunomidem

Materiał: do próby zakwalifikowano 158 chorych Leflunomid w terapii chorych na reumatoidalne zapalenie stawów – wstępna obserwacja efektu terapeutycznego i objawów nieporządanych Cel pracy: ocena skuteczności bezpieczeństwa terapii leflunomidem u pacjentów chorych na RZS, u których nie zaobserwowano pozytywnego działania terapeutycznego stosowanych wcześniej leków z grupy DMARD Materiał: do próby zakwalifikowano 158 chorych Maria Rell-Bakalarska1, Janusz Jaworski2, Lidia Rutkowska-Sak3, Małgorzata Wieczorek4, Małgorzata Kwiatkowska1, Ewa Klimczak1, Bożena Kowalczuk1, Krzysztof Wojciech Rell1 1Przychodnia Przykliniczna Instytutu Reumatologii im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie, kierownik Przychodni dr med. Maria Rell-Bakalarska 2Klinika Chorób Reumatycznych Instytutu Reumatologii, kierownik Kliniki prof. dr hab. med. Jacek Pazdur 3Klinika Reumatologii Wieku Rozwojowego Instytutu Reumatologii, kierownik Kliniki prof. dr hab. med. Anna Maria Romicka 4Zakład Radiologii Instytutu Reumatologii, kierownik Zakładu dr med. Małgorzata Wieczorek, dyrektor Instytutu Reumatologii prof. dr hab. med. Sławomir Maoeliński Reumatologia 2006; 44, 1: 19–25

Wskaźnik aktywności choroby dla 43 chorych między 91. i 120 Wskaźnik aktywności choroby dla 43 chorych między 91. i 120. dniem terapii Oceniany parametr Przed leczeniem LFM (średnia ±SD) W czasie leczenia LFM OB (mm/godz.) 41,14±16,55 36,70±22,41 liczba bolesnych stawów 13,74±4,05 5,56±4,95 liczba obrzękniętych stawów 11,58±4,17 5,81±4,90 sztywnooeć poranna stawów (godz.) 2,12±1,92 1,15±1,48 ból w skali VAS (mm) 67,14±18,51 45,24±26,45 wskaźnik DAS 28 6,44±0,67 4,73±1,46

Wyniki – ocena skuteczności terapii W ocenie skuteczności leczenia z zastosowaniem wskaźnika DAS 28 stwierdzono: dobry efekt terapii – obniżenie DAS 28 o 1,2 u 28 chorych (65,11%) średni efekt terapii – obniżenie DAS 28 o 0,6–1,2 u 5 chorych (11,62%) nie obserwowano poprawy – obniżenie DAS 28 o 0,6 u 10 chorych (23,25%)

Wyniki – częstość i rodzaj objawów niepożądanych Oceniano: częstość objawów niepożądanych, będących przyczyną odstawienia leku, rodzaj objawów niepożądanych, czas ich ujawnienia się od początku terapii, częstość i rodzaj objawów niepożądanych, które nie były przyczyną zaprzestania terapii. W grupie 158 chorych lek odstawiono u 21 pacjentów (13,29%). Przyczyny odstawienia leku to: objawy niepożądane – 14 chorych (8,86%), brak efektów terapii – 6 chorych (3,79%) wycofanie zgody przez 1 pacjenta (0,63%).

Leflunomid w terapii chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Cel pracy: ocena skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa terapii leflunomidem u chorych na RZS Materiał kliniczny: obserwacją objęto 276 chorych, u których terapię LFM prowadzono od 25 lutego 2004 r. do 23 października 2006 Maria Rell-Bakalarska1, Lidia Rutkowska-Sak2, Małgorzata Kwiatkowska1, Barbara Lisowska3, Elżbieta Wojtecka-Łukasik4, Sławomir Maśliński4 1Poradnia Przykliniczna Instytutu Reumatologii, kierownik Przychodni dr med. Maria Rell-Bakalarska 2Klinika i Poliklinika Reumatologii Wieku Rozwojowego Instytutu Reumatologii, kierownik Kliniki prof. dr hab. med. Anna Romicka 3Oddział Intensywnej Opieki Medycznej Instytutu Reumatologii, kierownik Oddziału lek. Renata Ćwiek 4Zakład Biochemii Instytutu Reumatologii, kierownik Zakładu prof. dr hab. med. Sławomir Maśliński Dyrektor Instytutu Reumatologii im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher prof. dr hab. med. Sławomir Maśliński Reumatologia 2007; 45, 1: 6–10

Wyniki badań Kliniczną ocenę skuteczności leczenia przeprowadzono o 187 chorych, u których istniała pełna dokumentacja kliniczna w chwili rozpoczęcia terapii LFM Wskaźniki klinicznej i laboratoryjnej aktywności choroby oceniono statystycznie na najliczniejszej grupie (liczącej 124 osoby) spośród tych chorych, u których czas terapii wynosił nieprzerwanie 120 dni.

sztywność poranna (godz.) Wskaźniki aktywności choroby w grupie 124 chorych leczonych LFM przez 120 dni Parametr Początek obserwacji Koniec obserwacji DAS 28 6,49±0,63 4,33±1,31 ból w skali VAS (mm) 67,8±19,6 38,1±22,6 sztywność poranna (godz.) 2,0±1,5 0,7±1,2 CRP (g/dl) 27,9±18,4 16,8±17,9 E x 106 μl 4,13±0,35 4,22±0,34 Hb (g/dl) 12,32±1,15 12,49±1,08

Wnioski Na podstawie przeprowadzonych badań wyciągnięto następujące wnioski: Leczenie leflunomidem u chorych na RZS jest skuteczne u prawie 70% chorych Dobry rezultat leczenia uzyskuje się u chorych uprzednio nieskutecznie leczonych innymi DMARD-s Częstość objawów niepożądanych podczas terapii LFM jest porównywalna do częstości objawów niepożądanych podczas terapii innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. Lek powinien znaleźć szersze zastosowanie w populacji polskich chorych na RZS. Stosowanie obecnie leku niemal wyłącznie (ze względu na cenę) w ramach programu terapeutycznego znacznie ogranicza dostęp pacjentów do tej formy terapii.

Ocena wpływu leczenia leflunomidem na wskaźniki procesu zapalnego u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Cele pracy: ocena wpływu leczenia LFM na wybrane wskaźniki procesu zapalnego oraz aktywność RZS w trakcie pierwszych 6 miesięcy terapii Materiał: badaniem objęto 37 chorych na RZS, leczonych LFM w ramach programu terapeutycznego NFZ w latach 2005-2006 w Klinice Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej AM w Lublinie Bożena Targońska-Stępniak, Dariusz Chudzik, Magdalena Dryglewska, Maria Majdan Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej, Akademia Medyczna im. F. Skubiszewskiego w Lublinie, kierownik Katedry i Kliniki prof. dr hab. med. Maria Majdan Reumatologia 2007; 45, 1: 1–5

Wyniki badań klinicznych i laboratoryjnych podczas leczenia leflunomidem Tydzień 0. 4. 12. 24. DAS 28 5,9±1,2 4,8±1,4 4,8±1,2 4,6±1,1 CRP (mg/l) 32,9±27,6 14,9±13,9 17,5±20,6 12,3±12,4 OB (mm/h) 50,6±24,8 36,5±21,7 39,2±23,9 37,5±23,7 albumina (g/dl) 3,9±0,5 4,0±0,5 3,9±0,4 Hb (g/dl) 11,8±1,3 12,5±1,0 12,4±0,9 12,5±0,9 ERY (M/ml) 4,26±0,4 4,59±0,5 4,49±0,4 4,44±0,3 PLT (K/ml) 353,4±103,1 305,9±80,5 309,5±81,2 300,7±79,8

Wyniki W analizowanej przez autorów grupie 37 chorych na RZS leczonych leflunomidem: poprawę kliniczną uzyskano u 25 (67,6%) nieskuteczność leczenia obserwowano u 9 (24,3%) objawy niepożądane powodujące przerwanie terapii u 3 chorych (8,1%)

Skuteczność i tolerancja leflunomidu u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych w ramach programu terapeutycznego NFZ w regionie pomorskim Cel: ocena skuteczności i profilu bezpieczeństwa u chorych leczonych leflunomidem Materiał: 96 pacjentów X Lubelskie Dni Reumatologiczne w Krasiczynie, 28-30.05.2009 Reumatologia – praca oddana do druku Lek. med. Maria Szarecka, Dr n. med. Małgorzata Sochocka-Bykowska, Zespół reumatologów regionu pomorskiego, Lek. med. Barbara Gierak-Pilarczyk – Dyrektor Wojewódzkiego Zespołu Reumatologicznego w Sopocie

Pacjenci z RZS leczeni ARAVĄ Charakterystyka grupy: 93 pacjentów w obserwacji Średni czas trwania choroby 12,5 roku Najkrótszy czas od rozpoznania 1 rok Najdłuższy czas od rozpoznania 35 lat Pacjenci liczba % wiek średnia wieku Kobiety 73 78 % 26 – 79 56 Mężczyźni 20 22 % 28 - 69 54

Pacjenci z RZS leczeni ARAVĄ 86 % pacjentów w momencie rozpoczynania terapii Aravą chorowało na RZS dłużej niż 5 lat

Liczba DMARDs stosowanych przed ARAVĄ 79 % pacjentów stosowało 3 lub więcej leków przed włączeniem Aravy Średnio każdy pacjent stosował 3,65 leku przed Aravą Liczba leków podstawo-wych Liczba pacjentów % pacjentów 1 5 5% 2 15 16% 3 24 26% 4 14 15% 6 i więcej 11 12%

Pacjenci z RZS leczeni ARAVĄ Aktywność choroby w momencie rozpoczynania terapii Aravą: 78% pacjentów z wysoką aktywnością choroby DAS 28 > 5,1 22% pacjentów ze średnią aktywnością choroby 3,2 < DAS 28 < 5,1 Średnia wartość DAS 28 wynosiła 6,07 (pacjenci z wysoką aktywnością RZS)

Początek terapii ARAVĄ Monoterapia DMARDs – 61 pacjentów (66%) Arava - 14 pacjentów (15%) Arava + GKS – 47 pacjentów (51%) Politerapia DMARDs – 32 pacjentów (34%) Arava + MTX – 14 pacjentów (15%) Arava + MTX + GKS – 18 pacjentów (19%)

Średni czas obserwacji - 24 miesiące Czas obserwacji w czasie leczenia ARAVĄ Czas obserwacji Liczba pacjentów % pacjentów < 6m 10 11% 6 – 12 m 11 12% 13 – 24 m 36 39% 25 – 48 m 30 32% > 48 m 6 6% Średni czas obserwacji - 24 miesiące Najkrócej 3 miesiące Najdłużej 62 miesiące

Skuteczność terapii Aravą ocena całej grupy Wraz z czasem terapii wzrasta liczba pacjentów z dobrą odpowiedzią na leczenie

Skuteczność leczenia ARAVĄ ocena całej grupy 45% 68%

Skuteczność leczenia ARAVĄ ocena całej grupy 1.29 1.91

Wnioski Zmniejszenie aktywności RZS (spadek DAS 28) Dobra i umiarkowana odpowiedź na leczenie Skrócenie czasu sztywności porannej Po 2 latach leczenia Aravą nastąpiło skrócenie czasu sztywności porannej średnio o 67,7 % ( do 35 min ) oraz obniżenie wskaźnika DAS 28 średnio o 1,91 pkt. (z 6,07 na 4,16) W obserwowanej grupie 93 chorych po 6 miesiącach leczenia Aravą odnotowano znaczące efekty terapeutyczne Efekty uzyskane w pierwszym okresie leczenia, poprawiały się wraz z czasem terapii Aravą

Objawy niepożądane w trakcie leczenia ARAVĄ Liczba pacjentów % pacjentów Brak objawów niepożądanych 57 61% Infekcje 19 20% Problemy z p. pokarmowego 10 11% Podwyższone transaminazy Chudnięcie 9 10% Wypadanie włosów 8 9% Zmiany skórne Świąd skóry 7 8% Nadciśnienie tętnicze 1 1% Suchość w j. ustnej Osłabienie 2 2%

Objawy niepożądane w trakcie leczenia ARAVĄ Infekcje – były najczęstszym objawem niepożądanym w grupie obserwacyjnej Rodzaje infekcji wg częstości występowania: Górne drogi oddechowe Drogi moczowe Dolne drogi oddechowe Wirusowe Przewodu pokarmowego Zapalenie nerwu twarzowego Trudno rozgraniczyć infekcje towarzyszące RZS i związane z terapią RZS Większość działań niepożądanych poddawało się leczeniu i nie wymagało przerwania terapii

Przyczyny odstawienia Aravy W trakcie obserwacji leczenie Aravą przerwano u 14 pacjentów (15%) Przyczyny przerwania leczenia: objawy niepożądane – 10 chorych (11%) biegunki, infekcje, chudnięcie brak skuteczności terapii – 3 chorych (3%) inne – 1 chory (1%) 97 % leczonych Aravą kontynuowało terapię Tylko 3% pacjentów przerwało leczenie Aravą z powodu jej nieskuteczności

Wnioski Arava wprowadzana jest do terapii RZS stosunkowo późno u pacjentów długo chorujących (średnio 13 lat), leczonych wcześniej wieloma preparatami DMARD‘s (średnio 4), Arava jest skuteczna u chorych ze średnią, jak i wysoką aktywnością RZS. Efekty terapeutyczne Aravy są podobne w obu grupach. 78% pacjentów z DAS 28 powyżej 5,1 Znaczący efekt terapeutyczny obserwowano po 6 miesiącach leczenia Aravą a kolejne miesiące obserwacji przyniosły dalszą chociaż wolniejszą poprawę kliniczną Zmniejszenie aktywności RZS (spadek DAS 28) Dobra i umiarkowana odpowiedź na leczenie Skrócenie czasu sztywności porannej Arava stosowana jest zarówno w monoterapii jak i w politerapii

Wnioski Skuteczność terapii Aravą i jej dynamika w warunkach codziennej praktyki lekarskiej jest podobna jak w dostępnych publikacjach medycznych Profil bezpieczeństwa i tolerancji jest zgodny z obserwowanym w publikowanych badaniach klinicznych Niewielki odsetek pacjentów przerywa terapię Aravą z powodu nieskuteczności i działań niepożądanych

Wnioski końcowe Profil bezpieczeństwa leflunomidu oceniany na podstawie polskich publikacji nie odbiega istotnie od danych zagranicznych Korzyści terapeutyczne podczas stosowania leflunomidu znacznie przeważają nad ryzkiem występowania objawów nieporządanych Leflunomid obok Metotreksatu jest najskuteczniejszym lekiem z grupy LMPCH u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów