Mikrochimeryzm w patogenezie chorób reumatycznych Prof. dr hab. med. Małgorzata Wisłowska Oddział Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w Warszawie

Chimera

Chimera – w mitologii greckiej zwierzę łączące w sobie cechy kozy i lwa Mikrochimeryzm to zjawisko współistnienia w jednym organizmie dwóch odmiennych genetycznie komórek, z których jedna występuje w bardzo niskiej liczbie.

Potencjalne źródła mikrochimeryzmu Matka dla płodu Płód dla matki Pomiędzy bliźniętami Przeszczepy narządów, szpiku Transfuzje krwi

Matka dla płodu

Płód dla matki

Pomiędzy bliźniętami

Przeszczepy narządów, szpiku

Transfuzje krwi

Metody identyfikacji mikrochimeryzmu Męskie DNA u kobiet Męskie komórki u kobiet Kobiece komórki u mężczyzn

Ciąża Oprócz obecności dwóch chromosomów X u kobiet jako istotną różnicę między płciami należy podkreślić ciążę. Łożysko nie stanowi bariery nieprzepuszczalnej i od 5 tygodnia ciąży zachodzi transport komórek płodowych do krążenia matki (Thomas i wsp. 1994) a od 13 tygodnia od matki do płodu (Lo i wsp. 1998)

Proces przechodzenia komórek zachodzi powszechnie w prawidłowo przebiegających ciążach i w 36 tygodniu ciąży 100% ciężarnych posiada w swoim krążeniu komórki pochodzenia płodowego (Ariga i wsp. 2001). Po porodzie w czasie kilku godzin dochodzi do gwałtownego spadku ilości płodowego DNA w osoczu matki, ale komórki pochodzenia płodowego mogą być wykryte w organizmie matki nawet wiele lat po porodzie (Bianchi i wsp. 1996)

Mężczyźni są gospodarzami mikrochimerycznych komórek matczynych pozostałych po okresie ich życia płodowego Kobiety, obok mikrochimerycznych komórek matczynych, każdorazowo na skutek ich własnych ciąż, otrzymują nową dawkę komórek płodowych, co istotnie zwiększa ich pulę komórek mikrochimerycznych. Dodatkowo transport komórek płodu do krążenia matki jest większy niż transport komórek matki do krążenia płodu (Lo i wsp. 2000)

Poród Poród drogą naturalną powoduje zwiększony transport komórek matczynych do płodu (Lin i wsp. 1996), Cięcie cesarskie zwiększa transport komórek płodowych do krążenia matki (Kaneda i wsp. 1997) Choroby autoimmunologiczne częściej występują u dzieci urodzonych drogą naturalną i u kobiet po cięciu cesarskim (Gleicher i wsp. 2006)

Epidemiologia chorób autoimmunologicznych Choroby autoimmunologiczne częściej występują u kobiet, zwłaszcza w przypadku: Zespołu Sjogrena Tocznia rumieniowatego układowego Chorób autoimmunologicznych tarczycy (choroba Gravesa-Basedowa, choroba Hashimoto) Twardziny Reumatoidalnego zapalenie stawów Stwardnienia rozsianego

Twardzina układowa

Twardzina układowa Choroba atakuje głównie skórę, ale również płuca, jelita, serce, nerki Występowanie 14 przypadków na 1 000 000 na rok Brak skutecznego leczenia

Zajęcie narządów w twardzinie i chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi Twardzina HVGD Skóra +++ +++ Mięśnie ++ + Suchość ++ ++ Jelita ++ ++ Płuca ++ + Nerki ++ +/- Raynaud +++ +/- ANA +++ ++

Pytania 1. Czy przetrwały płodowy mikrochimeryzm jest wciągnięty w patogenezę twardziny układowej? 2. Czy podobieństwo między HLA komórek mikrochimerycznych i komórek gospodarza powoduje ryzyko wystąpienia twardziny układowej?

Mikrochimeryczne komórki w twardzinie układowej posiadają fenotyp komórek macierzystych, co pozwala im na długoletnie przetrwanie w organizmie gospodarza, jak również różnicowanie w tkanki (Bianchi i wsp. 1996). Komórki mikrochimeryczne, które uległy różnicowaniu przybierają fenotyp określonej tkanki, prezentują jednak w połowie obce antygeny zgodności tkankowej HLA, przez co mogą stać się obiektem ataku systemu immunologicznego gospodarza. W płucach chorej z twardziną układową stwierdzono obecność aż 3750 na 1000 000 komórek pochodzących od płodu i 760 na 1000 000 od matki chorej.

Reumatoidalne zapalenie stawów Autoimmunologiczna przewlekła choroba zapalna o nieznanej etiologii Występowanie u około 1 % populacji Zapadalność kobiet do mężczyzn = 3-4 : 1 Symetryczne zapalenie stawów rąk

Dobroczynny wpływ ciąży na niektóre choroby autoimmunologiczne Poprawia Nie zmienia Pogarsza RZS +++ + TRU ++ + Twardzina + + Miastenia + + ++ SM +++ + +

RZS podczas ciąży: potencjalny dobroczynny wpływ płodowego mikrochimeryzmu? Hipoteza: Mikrochimeryzm od płodu jeżeli jest inny w klasie II HLA niż u matki wywołuje remisję RZS podczas ciąży u matki

RZS a ciąża Poziom wolnego płodowego DNA w surowicy krwi matki jest odwrotnie proporcjonalny do nasilenia choroby matki w czasie ciąży. Kobiety, u których nie zaobserwowano poprawy, miały znacząco niższe ilości płodowego DNA w surowicy. (Yan i wsp. 2006)

RZS a ciąża Główną rolę odgrywają matczyne komórki prezentujące antygen, indukujące regulatorowe limfocyty T. Utrzymywanie się mikrochimeryzmu stanowi podstawę utrzymania się stanu wyciszenia układu immunolopgicznego gospodarza poprzez usumięcie limfocytów T reagujących z antygenami dawcy. (Bonilla i wsp. 2006)

Zespół suchości Postępujący zanik i wysychanie błon śluzowych z naciekiem limfocytarnym pojawia się najczęściej u kobiet w wieku okołomeno-pauzalnym i wykazuje podobieństwo do przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Obecność komórek mikro-chimerycznych stwierdzono w zapalnych gruczołach ślinowych i wydzielinie oskrzeli. (Kuroki i wsp. 2002)

Zespół toczniowy noworodków Objawy zespołu występują u około 10% noworodków urodzonych przez matki z przeciwciałami anty-Ro lub anty-La. W kilka dni po porodzie pojawia się u nich wysypka pod wpływem promieniowania UV. Występują wrodzone zaburzenia przewodzenia – blok serca, wymagający stosowania stymulatora. Wada ta jest zwykle możliwa do wykrycia w 16. – 28. tygodniu ciąży

Zespół toczniowy noworodków

Zespół toczniowy noworodków Matczyne mikrochimeryczne komórki znajdowano w węźle przedsionkowo-komorowym noworodków oraz w mięśniu serca

Mechanizmy przez które mikrochimeryzm może być wciągnięty w choroby autoimmunologiczne Limfocyty T mikrochimeryczne atakują komórki gospodarza (Graft-versus-host) Matczyne mikrochimeryczne komórki występują w prawidłowej biologii. Choroba jest spowodowana załamaniem tolerancji na chimeryczne komórki.

Plastyczność komórek płodowych Prawdopodobnie komórki płodowe, które były zdolne utrzymać się w organizmie matki, potrafią się różnicować i przez to zaangażowane są w naprawę tkanki lub w przeciwnym wypadku, po zróżnicowaniu stają się celem dla matczynego układu immunologicznego i wtedy stymulują rozwój autoagresji. (Lambert i wsp. 2003)

Mikrochimeryzm

Mikrochimeryzm

Mikrochimeryzm