LEKI O DZIAŁANIU PRZECIWWIRUSOWYM

Leki przeciwwirusowe-podział wg mechanizmu działania Leki bezpośrednio wpływające na wirusa: wiruicydy Leki hamujące replikację wirusa na poziomie komórkowych: leki antywirusowe Leki modyfikujące odpowiedź gospodarza: immunomodulatory

WIRIUCYDY PREPARATY: -detergenty -organiczne rozpuszczalniki: estry, chloroform, UV METODY: inaktywacja fotodynamiczna, krioterapia, laseroteraplia

Leki przeciwwirusowe Etapy cyklu replikacyjnego wirusów = mechanizm działania większości leków przeciwwirusowych.

Etapy cyklu replikacyjnego wirusów 1) Adsorbcja-proces przylegania wirusów do powierzchni komórki poprzez połączenie za specyficznym receptorem 2) Penetracja-proces wnikania wirusów do komórki po jego uprzednim połączeniu się z receptorem 3) Odpłaszczanie wirusa-uwolnienie materiału genetycznego

Etapy cyklu replikacyjnego wirusów 4) Produkcja białek wczesnych-potrzebnych do replikacji genomu wirusa i modyfikujących metabolizm komórki 5) Replikacja genomu- różne mechanizmy zależne od rodzaju wirusa 6) Produkcja białek późnych –na podstawie nowopowstałych genomów 7) Składanie wirionów- tworzenie nukleokapsydów

LEKI IMMUNOMODULUJĄCE Zwiększają odpowiedź immunologiczną gospodarza np. egzogenne przeciwciała tymozyna szczepionki terapeutyczne

Leki hamujące replikację wirusów-na etapie adsorbcji i penetracji 1) inhibitory wejścia/fuzji np. enfuvirtide (Fuzeon)- blokuje łączenie wirusa HIV i cząsteczką CD4 2) inhibitory koreceptorów np. maraviroc (Selzentry)-blokuje łączenie wirusa HIV z koreceptorem CCR5

Leki hamujące replikacja wirusów-na etapie procesu odpłaszczania Amantadyna (Viregyt K) Rimantadyna (Flumanide) Amantadyna-lek lizozymotropowy-wpływa na kanał jonowy M2 w aparacie Golgiego odpowiedzialny za aktywację wirusa (przed jego uwolnieniem w komórce) Działa na wirusa grypy typu A Niewielki efekt terapeutyczny

Enzymy replikacyjne wirusów: 1) Polimeraza kwasów nukleinowych Leki hamujące replikację genomu wirusów- poprzez hamowanie enzymów koniecznych w cyklu namnażania wirusów Enzymy replikacyjne wirusów: 1) Polimeraza kwasów nukleinowych 2) Proteaza (retrowirusy) 3) Integraza (retrowirusy) 4) Neuraminidaza (ortomyksowirusy)

Inhibitory odwrotnej transkryptazy Nukleozydowe NRTI Nukleotydowe NtRTI Nienukleozydowe NNRTI Odwrotna transkryptaza bierze udział w procesie transkrypcji wiruswego RNA na DNA. Leki z grupy NRTI/NtRTI współzawodniczą z naturalnymi nukleozydami o specyficzne miejsce wiązania na odwrotnej transktryptazie. Zablokowanie przez NRTI odwrotnej transktyptazy hamuje dalszą budowę DNA. NNRTI wiążą się bezpośrednio z odwrotną transkryptazą, hamując zdolność odwrotnej transkryptazy do dodawania nowych nukleotydów do nowopowstałego łańcucha DNA.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Zidovudine AZT „ Retrovir” Emtricitabine FTC „Emtriva” Lamivudine 3TC „Epivir” Didanosine ddI „Videx” Stavudine d4T „Zerit” Abacavir ABC „Ziagen”

Nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NtRTI) Tenofovir TDF ,,Viread”

Nienukleozydowe inhibirory odwrotnej transktyptazy newirapina NVP (Viramune) efavirenz EVF (Stocrin) rilpiwiryna RPV (Edurant) etraviryna ETV (Intelence)

Inhibitory odwrotnej transkryptazy stosowane w leczeniu zakażenia HBV NRTI: NtRTI Entekawir (Baraclude) Tenofovir (Viread) Emtrycytabina Adefovir (Hepsera) Lamiwudyna (Zeffix) Clewudyna Telbivudyna (Tyzeca)

Inhibitory integrazy HIV (integracja wirusowego DNA z jądrowym DNA): Leki hamujące replikację genomu wirusów- poprzez hamowanie enzymów koniecznych w cyklu namnażania wirusów Inhibitory integrazy HIV (integracja wirusowego DNA z jądrowym DNA): - raltegravir elvitegravir dolutegravir Inhibitory protezy HIV (hamują rozszczepianie proteolityczne dużych poliprotein Gag-Pol na białka strukturalne i enzymy wirusowe tj. odwrotna transkryptaza, integraza, proteaza).

Inhibitory proteazy HIV ( PI ) Saquinavir SQV „Invirase” Indinavir IDV „Crixivan” Atazanavir ATV „Reyataz” Fosamprenavir FPV „Telzir” Ritonavir RTV „Norvir” Lopinavir LPV „Kaletra” Tipranavir TPV „Aptivus” Darunavir DRV „Prezista”

Leki hamujące replikację genomu wirusów- Inhibitory enzymów cyklu replikacyjnego HCV Inhibitorami specyficznych enzymów HCV: – NS3-4A proteazy serynowej NS5B RNA polimerazy Białka NS5A NS3-4A proteaza HCV rozszczepia poliproteiny HCV uwalniając białka HCV niezbędne do jego replikacji. Zastosowanie w trójlekowej terapii (Peg IFN/RBV/Boc lub Tel) poprawa SVR do 66% w genotypie 1, a terapii(PegIFN/RBV/SIM) do 90%.

Inhibitory neuraminidazy Neuramidaza wirusowa powoduje uwolnienie kwasu sialinowego z powierzchni komórki powodując uwalnianie cząsteczki wirusowej. Po zahamowaniu neuraminidazy hemaglutyniny wirusa grypy przyklejają nowe cząsteczki wirusa do kwasu sialinowego na powierzchni komórki powodując zbijanie się wirusa grypy, uniemożliwiając opuszczenie zakażonej komórki. Oseltamivir - TAMIFLU Zanamivir - Relenza

Tamiflu-oseltamivir Aktywny wobec wirusów grypy typu A i B Rekomendowany przez WHO w leczeniu i profilaktyce ptasiej i świńskiej grypy Rejestracja od 1 roku życia Dwie postaci: kapsułki po 75 mg - 10 kapsułek zawiesina 12mg/ml - op.100 ml

Dawkowanie Tamiflu w leczeniu grypy < 15 kg - 30 mg 2xdziennie > 15kg do 23 kg - 45 mg 2xdziennie > 23kg do 40 kg - 60 mg 2xdziennie > 40kg - 75 mg 2xdziennie

Zanamivir-Relenza Aktywny wobec wirusa grypy Słaba biodostępność RELENZA ( proszek do inhalacji ) – stosowany jedynie w postaci inhalacji

Inhibitory dojrzewania Bevirinat (lek w badaniach klinicznych)-blokuje dojrzewanie HIV poprzez hamowanie ostatniego etapu powstawania białka GAG. Powstałe wiriony są defektywne, nie mają zdolności zakażania innych komórek.

Leki przeciwwirusowe Największą grupę leków przeciwwirusowych stanowią analogi naturalnych nukleozydów. Większość z nich to proleki, które stają się aktywne po fosforylacji przez kinazy białkowe wirusów.

SYNTETYCZNE ANALOGI GUANOZYNY ACYKLOWIR GANCYKLOWIR RYBAWIRYNA

ACYKLOWIR Analog dezoksyguanozyny Aktywny wobec wirusów: HSV, VZV, CMV, EBV Wchodzi w reakcję z polimerazą DNA wirusa, powoduje jej zablokowanie Łatwo przenika do tkanek w tym OUN, wydalany jest przez nerki Zahamowanie replikacji wirusa

Zastosowanie kliniczne ACIKLOVIRU Zakażenia wirusem ospy wietrznej (VZV) i półpaśca (VZV) oraz zakażenia skóry i błon śluzowych wirusem opryszczki (HSV 1 i 2) (także opryszczka narządów płciowych).  Stosowany w leczeniu opryszczkowego zapalenia mózgu.

Acyclowir-dawkowanie W ospie wietrznej dorośli i dzieci > 40 kg 800 mg 4 x/dobę przez 5 – 7 dni, dzieci młodsze: 80 mg/kg/dobę doustnie W półpaścu dorośli 800 mg co 4 godziny(5x/dobę ) przez 7 dni doustnie W opryszczce wargowej dorośli 200 mg co 4 godziny (5x/dobę przez 5 - 10 dni ) doustnie W opryszczkowym zapaleniu mózgu 10mg/kg m.c. co 8 godzin wlew dożylny przez 21 dni

ACYKLOWIR ZOVIRAX fiolki 0,250 i 0,500 tabl. 0,2 0,4 0,8 , zawiesina doustna: 0,2 i 0,4/5ml, ACIX fiolki 0,250 0,500 HERPESIN tabl. 0,200 0,400 mg fiolki 0,250 HEVIRAN tabl.0,2 0,4 i 0,8 ANTIVIR tabl.0,2,

ACYKLOWIR Acyclovir - 3% maść do oczu, Cusiviral - 3% i maść do oczu, Virolex - 3% maść do oczu, Zovirax - 3 % maść do oczu

ACYKLOWIR Antivir – 5% krem, Awirol - 5% krem, Cusiviral - 5% krem, Virolex - 5% krem, Zovirax - 5% krem

Immunoglobulina przeciw wirusowi VZV VARITECT Ampułki po 5 ml, 20 ml i 50 ml Dawkowanie: profilaktycznie 1 ml /kg mc, leczniczo 2 ml / kg mc

GANCYKLOWIR Nukleozydowy syntetyczny analog guaniny Aktywny wobec wirusa CMV

Gancyklowir Ze względu na znaczną toksyczność stosowany jest jedynie u chorych z obniżoną odpornością: W ciężkich zakażeniach CMV: zapalenie siatkówki zapalenie płuc zapalenia przewodu pokarmowego

GANCYKLOWIR Preparaty : CYMEVENE (fiolki 0,5, kaps.0,25) CYMEVEN (fiolki 0,5 ) CYMEVAN(flakony 0,5 ) CYTOVENE, VALCYTE( iv i po,implanty doszklistkowe )

GANCYKLOWIR - dawkowanie 5 mg/kg mc 2 x na dobę przez 14 -21 dni we wlewie dożylnym co najmniej przez 1 godzinę (stężenie leku nie większe niż 10 mg/ml ) Leczenie podtrzymujące (dorośli ) doustnie 3 x 1 g lub 6 x 500 mg

Działania niepożądane Uszkodzenie szpiku: neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, eozynofilia Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zapalenie trzustki Zaburzenia neurologiczne (drgawki, bóle głowy) i psychiczne Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika, zwiększenie aktywności LDH i AST, ALT, FA, hipopokaliemia,hiponatremia,hipoglikemia, kwasica Zab. rytmu serca, duszność

Immunoglobulina przeciw CMV CYTOTECT Głównie IgG, śladowe IgA i IgM fiolki: 1g/10 ml, 2g/20 ml, 5g/50 ml Podaje się we wlewie doż., maksymalna dawka jednorazowa 150 mg/kg m.c.

Rybawiryna Analog guanozyny Aktywna wobec wirusów RNA (HCV, RSV wirusy wywołujące gorączki krwotoczne) Nie wykazuje aktywności p-HCV w monoterapii

Rybawiryna Hamuje replikację HCV przez zmianę aktywności dehydrogenazy monofosforanu inozyny Modyfikuje aktywność RNA zależnej polimerazy Poprawia aktywność interferonu poprzez stymulację genów ISGs (interferon stimulated genes)

Rybawiryna (Copegus, Rebetol) Należy podawać rano i wieczorem z posiłkiem Nie stosować w monoterapii Stosować zawsze w skojarzeniu z peginterferonem α albo interferonem alfa

Dawkowanie rybawiryny Masa ciała pacjenta(kg) Dawka dobowa Rybawiryny Ilość kapsułek 200mg < 75 1000 mg 5 ( 2 rano,3 wieczorem) >75 1200 mg 6 (3 rano, 3 wieczorem )

INTERFERONY Są to małocząsteczkowe glikoproteiny wytwarzane przez komórki organizmu zakażonego wirusem. INTERFERONY α ß Ύ

Interferony Działanie: wspomagają rozpoznawanie antygenów wirusowych, zwiększają aktywność komórek T, NK i makrofagów. Hamują replikację wirusa w zakażonej komórce. Działanie: przeciwwirusowe immunomodulacyjne antyproliferacyjne

INTERFERONY charakterystyka W leczeniu zakażenia HCV mają zastosowanie: Rekombinowane IFN alfa (różniące się składem aminokwasów) Pegylowane IFN alfa ( zawierające rekombinowane IFN alfa, różniące się wielkością cząsteczki pegylującej) Naturalne IFN alfa z ludzkich leukocytów

Interferony pegylowane Peg IFN alfa: alfa2a z cząsteczką Peg o wielkości 40kD(metabolizm wątrobowy) (PEGASYS) PegIFN alfa: alfa2b z cząsteczką Peg o wielkości 12 kD (wydalanie przez nerki) (PEGINTRON)

Działnia niepożądane w leczeniu skojarzonym (PegIFN i RBV) Odczyn w miejscu podania Ból głowy, gorączka,objawy grypopodobne Zmniejszenie masy ciała Depresja, myśli samobójcze,drażliwość, bezsenność, niepokój, zaburzenia koncentracji Łysienie, świąd, suchość skóry Niedoczynność lub nadczynność tarczycy Niedokrwistość, leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia

Zakażenie HCV 200mln ludzi jest zakażonych HCV na świecie. 200tys ludzi jest zakażonych HCV w Polsce. Przewlekle zakażenie HCV prowadzi u co 5 osoby do marskości wątroby, a u około 4% chorych z tej grupy stwierdza się rocznie raka wątrobowo-komórkowego.

Leczenie zakażeń HCV Wskazania Chorzy z ostrym i przewlekłym zapaleniem wątroby t. C oraz wyrównaną marskością wątroby. Chorzy z pozawątrobowymi objawami zakażenia HCV. Chorzy z marskością wątroby niewyrównaną (ew. DAA).

Leczenie ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu C MONOTERAPIA INTERFERONY naturalne (Alfaferon ) INTERFERONY rekombinowane ( IFN α 2a – Roferon, IFN α 2b Intron A ) INTERFERONY pegylowane

Leczenie PZWC Do programu kwalifikowani są świadczeniobiorcy w wieku powyżej 3 roku życia, chorzy na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C i spełniający poniższe kryteria: 1) obecność wiremii HCV RNA w surowicy krwi lub w tkance wątrobowej; 2) obecność przeciwciał anty-HCV; 3) zmiany zapalne i włóknienie w obrazie histopatologicznym wątroby określone z wykorzystaniem elastografii wątroby wykonanej techniką umożliwiającą pomiar ilościowy w kPa lub określone z wykorzystaniem biopsji wątroby.

Leczenie PZWC (genotyp 2 i 3) Terapia dwulekowa przez 24 tygodnie: IFN alfa pegylowany Rybawiryna Terapia alternatywna: SOF i RBV przez 12 tygodni: (przy nieskuteczności lub nietolerancji PegIFN i RBV)

Leczenie PZWC (genotyp 1) Terapia trójlekowa (PegIFN/RBV/inhibitor proteazy) Terapie bezinterferonowe: 2D +/-RBV 3D+/- RBV

Leczenie przewlekłego wirusowega zapalenia wątroby typu C Terapia skojarzona (terapia trójlekowa): genotyp 1 IFN α pegylowany i Rybawiryna Inhibitor protezy NS3A: Symeprewir (genotyp 1b i 4)/Boceprewir (genotyp 1) / Telaprewir (genotyp 1)

Nowe leki w zakażeniu HCV Simeprevir (OLYSIO)

Nowe leki w zakażeniu HCV DAA HTA Cel: białka wirusowe Cel: białka człowieka niezbędne do replikacji HCV NS3-i NS5B-i NS5A-i Cyp-i Immuno-modulators Boceprevir Telaprevir Simeprevir Asunapreir Parytaprevir Sofosbuvir Dazabuwir Beklabuwir Daklataswir Ombitaswir Ledipaswir Alisporivir SCY635 PegIFNλ IMO-2125 (agonista TLR)

Leki DAA

Inhibitory proteazy NS3 Boceprewir Telaprewir Symeprewir Asunaprewir Parytaprewir

Inhibitory polimerazy NS5B Nienukleozydowe: Dazabuwir Beklabuwir Nukleotydowe: Sofosbuwir

Inhibitory białka niestrukturalnego NS5A Daklataswir Ombitaswir Ledipaswir

Terapia bezinterferonowa 3D AbbVie (gebnotyp 1i 4) Viekirax=75mg parytaprewir+50mg ritonawiru+12,5mg ombitaswir =2tabl 1xdz Exviera=250mg dazabuwir = 1 tabl 2xdz Genotyp 1 i 4 Można dodać RBV do 3D

Terapia bezinterferonowa 3D AbbVie Czas leczenia: 12 tyg (genotyp 1b bez marskości wątroby) –skuteczność 98% 24 tyg (genotyp 1a bez marskości wątroby, dodać RBV)- skuteczność 95% U pacjentów z marskością wątroby dodaje się RBV do 3D: 3D +RBV. Genotyp 4: Viekirax i RBV (przez 12 tyg) wydłużyć do 24 tyg. u pacjentów z marskością wątroby Reterapie po PegIFN i RBV: skuteczność 90-97%.

Terapia bezinterferonowa 2D: daklataswir w skojarzeniu z asunaprewirem genotyp 1B . Inhibitory NS3 (proteazy) Asunaprewir (ASV) 100 mg/dz. w 2 dawkach Inhibitory NS5A Daklataswir (DCV) 60 mg/dz. w 1 dawce Czas leczenia 24 tygodnie

Daklatazwir (DCV) Lek może być stosowany u pacjentów z genotypem 1 w terapii bez interferonu, w skojarzeniu z sofosbuwirem (DCV + SOFOSBUWIR) przez 12 tygodni, przy czym u chorych wcześniej leczonych inhibitorem proteazy należy terapię przedłużyć do 24 tygodni i rozważyć dodanie RBV.

Nowe leki w zakażeniu HCV SOFOSBUVIR (SOVALDI)1x1 tabl a 400mg - może być stosowany z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną do leczenia wszystkich genotypów wirusa HCV (PegIFN i RBV i SOF). - u chorych z genotypem 1 lub 4 wirusa oraz niekorzystnym polimorfizmem IL28B taka terapia 3-lekowa okazuje się skuteczna 3 razy częściej niż terapia 2-lekowa – odsetek wyleczeń 87% (a przy korzystnym polimorfizmie CC uzyskano nawet 99%).

SOFOSBUVIR Dopuszczono również stosowanie sofosbuviru bez interferonu, z samą rybawiryną lub innymi DAA. Dla genotypu 3 uzyskiwano dobrą skuteczność takiej terapii bezinterferonowej tylko z RBV, jeśli trwała ona 24 tygodnie (93% w grupie uprzednio nieleczonych i 77% w grupie uprzednio leczonych nieskutecznie).

Schematy bezinterferonowe dla SOF sofosbuvir + simeprevir+/RBV sofosbuvir + daclatasvir +/- RBV (przy nieskuteczności terapii trójlekowej) sofosbuvir + RBV (genotyp 2 i 3 przy przeciwwskazaniach do IFN, niewyrównana funkcja wątroby) sofofosbivir +ledipasvir skuteczność terapii bliska 100%.

Schematy bezinterferonowe SOFOSBUVIR +LEDIPASVIR (jedna tabletka HARVONI)+/-RBV Zarejestrowany dla chorych z genotypem 1 wirusa wcześniej nieleczonych jak i uprzednio leczonych nieskutecznie, w tym chorych z wyrównaną marskością wątroby. Terapia ma 12 tygodni lub 24 tygodni (F4).

Przeszłość w leczeniu HCV Peg IFN +Boceprevir +RBV= 18 tabletek na dobę i zastrzyk 1 x w tygodniu

Przyszłość w leczeniu HCV Harvoni = sofosbuvir + ledipasvir (w jednej tabletce)

Zakażenie HBV Na świecie 350mln ludzi jest przewlekle zakażonych HBV. W Polsce 350 tys. pacjentów jest zakażonych HBV. HBV w jądrze hepatocytu tworzy cccDNA.

Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B Głównym celem terapii– uzyskanie trwałego zaniku HBV-DNA i następnie eliminacja HBsAg aby zapobiec marskości wątroby i pierwotnemu rakowi wątroby

Leczenie PZWB

Leczenie PZWB Pacjenci z marskością wątroby oraz z wykrywalnym HBV DNA są leczeni niezależnie od poziomu transaminaz. Pacjenci oczekujący na przeszczep narządowy są leczeni niezależnie od poziomu wiremii HBV DNA i stwierdzonego poziomu aktywności AIAT.

Leki zarejestrowane do leczenia HBV Interferon rekombinowany alfa 2a i alfa 2b Interferon pegylowany (PegIFN) alfa 2a Analogi nukleozydowe i nukleotydowe: ADEFOWIR ENTEKAWIR LAMIVUDINA TELBIWUDYNA TENOFOWIR

Leczenie PZWB Lekiem pierwszego rzutu w terapii pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B dotychczas nieleczonych są interferony stosowane w monoterapii przez 48 tygodni, o ile nie ma przeciwwskazań do ich podania. Preferowanym interferonem ze względu na wyniki leczenia jest interferon pegylowany alfa-2a.

Leczenie PZWB Kryteria wyłączenia z leczenia interferonem brak odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia definiowanej jako zmniejszenie poziomu wiremii HBV DNA o co najmniej 1 log10;

Leczenie PZWB W przypadkach niemożności zastosowania interferonów lub ich nieskuteczności należy rozważyć stosowanie analogów nukleozydowych lub nukleotydowych. U pacjentów HBeAg (-) leczenie należy rozpocząć od entekawiru albo tenofowiru albo lamiwudyny, a u osób HBeAg (+) leczenie należy rozpocząć od adefowiru albo entekawiru albo tenofowiru.

Leczenie PZWB Kryteria skuteczności terapii analogiami: -obniżenie wiremii HBV DNA co najmniej o 1 log10 w 12 tygodniu leczenia -niewykrywalna wiremia HBV w 24 tygodniu terapii

Leczenie PZWB W innym wypadku należy rozważyć zmianę leku po uzyskaniu wyniku wirogramu i sprawdzeniu adherencji pacjenta.

Leczenie PZWB Leczenie analogami można zakończyć u osób leczonych dłużej niż rok, po stwierdzeniu: 1) serokonwersji w układzie "s" lub 2) dwukrotnie ujemnych wyników oznaczenia HBV DNA wykonanych w odstępach co najmniej 3 miesięcy.