CUKRZYCA

Wpływ insuliny na metabolizm tkankowy Metabolizm węglowodanów Nasila transport Glc i innnych monosacharydów do wnętrza komórek (mm. szkieletowych, serca, tk. tłuszczowej, fibroblastów) przez zwiększanie ilości i aktywności GLUT–4 Zwiększa wewnątrzkomórkowe zużycie glukozy (fosforylacja, glikoliza) Zwiększa syntezę glikogenu w mięśniach i wątrobie Hamuje glikogenolizę i glukoneogenezę w wątrobie

Wpływ insuliny na metabolizm tkankowy Metabolizm tłuszczów Nasila syntezę kwasów tłuszczowych z acetylo–CoA Nasila estryfikację i reestryfikację kwasów tłuszczowych do triglicerydów W tkance tłuszczowej hamuje lipolizę, poprzez zmniejszenie akt. lipazy triglicerydowej  Zmniejszenie ilości acetylo–CoA  mniej ketonów Aktywacja lipazy lipoproteinowej  wzrost pobierania kw. tł. z chylomikronów i VLDL

Wpływ insuliny na metabolizm tkankowy Metabolizm białek Zwiększenie transportu aminokwasów do kom. Nasilenie wbudowywania aa. do białek i syntezy białek na rybosomach Hamowanie katabolizmu białek Metabolizm kwasów nukleinowych Akt. transportu prekursorów do komórek Wzrost syntezy kwasów (zwł. mRNA, t–RNA, rRNA) Aktywacja podziałów komórkowych

Cukrzyca – definicja Zaburzenia metaboliczne o różnorodnej etiologii, charakteryzujące się przewlekłą hiperglikemią i nieprawidłową przemianą węglowodanów, tłuszczów i białek Nieprawidłowości te mogą wynikać z upośledzonego wydzielania insuliny, niewłaściwego działania insuliny na tkanki lub z równoczesnego współistnienia obu wymienionych zaburzeń

Etiologiczny podział cukrzycy Cukrzyca typu 1 (destrukcja komórek β, prowadząca zazwyczaj do bezwzględnego niedoboru insuliny) Wywołana procesem autoimmunologicznym Idiopatyczna Cukrzyca typu 2 (od dominującego efektu insulinooporności do dominującego defektu wydzielania insuliny) Inne typy cukrzycy Cukrzyca ciężarnych

„Inne typy cukrzycy” Defekty genetyczne czynności komórek β Chrom. 12, HNF–1α (wcześniej MODY 3) Chrom. 7, glukokinaza (wcześniej MODY 2) Chrom. 20, HNF–4α (wcześniej MODY 1) Defekty genetyczne działania insuliny Insulinooporność typu A Krasnoludkowatość Cukrzyca lipoatroficzna

„Inne typy cukrzycy” Choroby zewnątrzywdzielniczej części trzustki: np. zapalenie trzustki, stan po urazie lub usunięciu, nowotwór, mukowiscydoza, hemochromatoza Endokrynopatie: Akromeglia, zespół Cushinga, glukagonoma, guz chromochłonny, nadczynność tarczycy, somatostatinoma, aldosteronoma

„Inne typy cukrzycy” Wywołana lekami lub in. substancjami chemicznymi: np. vacor, GKS, hormony tarczycy, β–mimetyki, tiazydy, fenytoina, kwas nikotynowy, pentamidyna Zakażenia: Różyczka wrodzona, CMV

„Inne typy cukrzycy” Rzadkie postacie wywołane procesem immunologicznym: Zespół uogólnionej sztywności; przeciwciała p/w receptorowi insulinowemu Inne zespoły genetyczne czasem związane z cukrzycą: np. zespół Downa, Klinefeltera, Turnera, pląsawica Huntingtona, ataksja Friedricha, dystrofia miotoniczna, porfiria, zespół Pradera–Willego

CUKRZYCA TYPU 1 Spowodowana jest bezwzględnym niedoborem insuliny wskutek zniszczenia kom. β trzustki przez proces autoimmunologiczny Stanowi ok. 10 % wszystkich przypadków cukrzycy W Europie jej występowanie wykazuje zróżnicowanie geograficzne Zwiększona częstość występowania w okresie jesienno–zimowym

Patogeneza U osób predysponowanych genetycznie), pod wpływem czynników środowiskowych uruchomiony zostaje proces autoimmunologiczny Nacieki kom. jednojądrzastych w obrębie wysp Langerhansa (Lf T, B, kom. NK, makrofagi) = insulitis Przeciwciała: p/w Ag cytoplazmy kom. wysp (ICA) p/w dekarboksylazie kw. glutaminowego (anty–GAD) p/w fosfatazie tyrozyny (IA–2) p/w insulinie (IAA)

Patogeneza Czynniki genetyczne: Czynniki środowiskowe: Antygeny zgodności tkankowei z grupy HLA–DR3, DR4 i DQ8 Zgodność zachorowań u bliźniąt jednojajowych wynosi ok. 33–50 % Czynniki środowiskowe: Zakażenia wirusowe Coxsackie B4 (sekwencje niektórych peptydów wirusa zbliżone są do antygenu GAD = mimikra antygenowa) Spożywanie mleka krowiego w dzieciństwie (w okresie niedojrzałości bariery jelitowej) Antygenem immunizującym może być albumina mleka krowiego

Patogeneza Bezwzględny ndb. lub brak insuliny  Zahamowanie transportu glukozy do wnętrza komórek, zahamowanie jej metabolizmu wewnątrzkomórkowego, nasila się rozpad glikogenu i glukoneogeneza  znaczna hiperglikemia Zahamowanie lipogenezy, nasilenie lipolizy i zwiększona synteza ciał ketonowych  kwasica metaboliczna Duże nasilenie katabolizmu białek Ew. współistnienie innych chorób autoimmunolog. (bielactwo, niedokrwistość Addisona–Biermera, ch. Addisona, autoimm. ch. tarczycy)

Objawy kliniczne Zwykle dość burzliwe (dni, tygodnie) Znaczna hiperglikemia  diureza osmotyczna, wielomocz, polidypsja Gwałtowne chudnięcie, mimo zachowanego lub wzmożonego łaknienia W późniejszym okresie (kwasica ketonowa) – brak apetytu Pogorszenie ostrości wzroku ( odwodnienie i zmiana napięcia gałek ocznych i soczewek) Stałe uczucie zmęczenia, osłabienie, niechęć do wysiłków, pogorszenie koncentracji Kwasica ketonowa  bóle brzucha, nudności, wymioty, bóle głowy, uczucie skrajnego wyczerpania, zaburzenia świadomości, śpiączka ketonowa

Badania laboraotryjne Hiperglikemia, często powyżej 22,2 mmol/l (400 mg/dl) Duży cukromocz i ketonuria Kwasica metaboliczna w gazometrii

CUKRZYCA TYPU 2 Spowodowana jest zwiększoną insulinoopornością tkanek obwodowych, której towarzyszy zaburzone i niewystarczające wydzielanie insuliny Stanowi ok. 85–90 % wszystkich przypadków cukrzycy Częściej występuje w krajach wysoko rozwiniętych i uprzemysłowionych; rolę odgrywa też pochodznie etniczne (7% Latynosów; 50% Indian z plemienia Pima)

Patogeneza Czynniki genetyczne: Czynniki środowiskowe: Dziedziczenie wielogenowe B. często u osób z dodatnim wywiadem rodzinnym Zgodność zachorowań u bliźniąt jednojajowych sięga 80% Czynniki środowiskowe: Nadmiar spożywanych kalorii prowadzący do otyłości Dieta bogatotłuszczowa Mała aktywność fizyczna Nadmierne spożycie alkoholu

Patogeneza Insulinooporność tkanek obwodowych Dotyczy gł. mm. szkieletowych i wątroby ? defekt struktury lub aktywności białka IRS–1 ? zmniejszona aktywność syntazy glikogenowej i/lub dehydrogenazy pirogronianowej Zmniejszona ilość transporterów glukozy (GLUT–4)  hiperglikemie poposiłkowe

Patogeneza Insulinooporność dotyczy także wątroby zwiększone wątrobowe wytwarzanie glukozy, przy równocześnie utrzymanej glikogenolizie Kompensacyjnie dochodzi do hiperinsulinemii Niewystarczająca ilość Wystarcza do utrzymania glikemii w normie Hiperglikemia wywiera toks. wpływ na tk. obw. nasilając insulinooporność Może też wywierać toks. wpływ na kom. β pogarszając wydzielanie insuliny (tzw. efekt glukotoksyczny)

Patogeneza Przyczyny nieprawidłowego wydzielania insuliny w cukrzycy typu 2 ??: Zmniejszenie ilości kom. β nawet do 50% Złogi amyloidu w obrębie wysp (amylina!) Upośledzony rozwój kom. β podczas życia płodowego (zw. z niską masą urodzeniową) Efekt glukotoksyczny Toksyczny wpływ hiperlipemii i zwiększonych stężeń WKT spadek wrażliwości kom. β na Glc poprzez hamowanie jej metabolizmu zmniejszone wytwarzania NO hamujący wpływ WKT na ekspresję genów kodujących enzymy uczestniczące w syntezie insuliny

Objawy kliniczne Objawy bardzo dyskretne, niecharakterystyczne, narastają powoli Uczucie zmęczenia, znużenie, senność Skłonność do zmian ropnych na skórze Drożdżyca narządów płciowych, grzybica międzypalcowa, świąd skóry Wielomocz i wzmożone pragnienie, rzadziej niewielkie chudnięcie Hiperglikemia i cukromocz, ew. ketonuria Powikłania cukrzycy

LADA (latent autoimmune diabetes in adults) Cukrzyca t.1 przebiegająca klinicznie jak t.2 Późno ujawniająca się i powoli postępująca postać cukrzycy typu 1, występująca u dorosłych Łagodne objawy kliniczne Rozstrzygająca jest obecność autoprzeciwciał, zwł. anty–GAD

Cukrzyca ciężarnych Zaburzenia gospodarki węglowodanowej ujawniające się w czasie ciąży (3% ciąż) Patogeneza: zwiększona insulinooporność tkanek, niewystarczająco kompensowana wydzielaniem insuliny. Pod wpływek hormonów: laktogen łożyskowy, estrogeny, progesteron, kortyzol Rozwija się w II trymestrze, nasila w III i jest tym większa im większa otyłość Może przebiegać bez– lub skąpoobjawowo Stanowi zagrożenie dla prawidłowego rozwoju płodu i zwiększa ryzyko śmiertelności okołoporodowej

Powikłania cukrzycy Makroangiopatia i Mikroangiopatia Stwardnienie kłębuszków nerkowych Retinopatia cukrzycowa Neuropatia i spowodowana nią stopa cukrzycowa Mikroangiopatia małych, śródściennych naczyń wieńcowych Upośledzenie odporności Hipertrójglicerydemia i stłuszczenie wątroby Śpiączka cukrzycowa, wstrząs hipoglikemiczny Hipoaldosteronizm hiporeninowy ( hiperkaliemia, hiponatremia, kwasica metaboliczna, hipotonia)

Powikłania cukrzycy Makroangiopatia (nieswoista; wczesny okres miażdżycy) Choroba wieńcowa Miażdżyca zarostowa naczyń obwodowych Choroba naczyń mózgowych i udar niedokrwienny mózgu Uwaga: upośledzone odczuwania bólu !!! Mikroangiopatia Charakterystyczne pogrubienie błony podstawnej naczyń włosowatych – efekt glikacji białek błony podstawnej wynikającej z przewlekłej hiperglikemii? (grubość koreluje z czasem trwania choroby)

Glomerulosclerosis Pozostałe powikłania cukrzycy dotyczące nerek: Przyczyna ok. 35 % przypadków ESRD Efekt mikroangiopatii z rozlanym lub guzkowym rozplemem mezangium Częstość występowania i stopień zaawansowania klinicznego koreluje z czasem trwania cukrzycy i stopniem jej wyrównania Pozostałe powikłania cukrzycy dotyczące nerek: Stwardnienie tętnic i tętniczek nerkowych Współistniejące cewkowo–śródmiąższowe zapalenie nerek i skłonność do zakażeń układu moczowego

Okresy rozwoju nefropatii cukrzycowej Czas wystąpienia Główne objawy I Przerost nerki W chwili rozpoznania Powiększenie rozmiarów nerek, wzrost RBF i GFR II Zm. histolog. bez objawów klinicznych 2–5 lat Pogrubienie bł. podstawnej naczyń kap., rozrost mezangium III Nefropatia utajona 5–15 lat Mikroalbuminuria, nadciśnienie IV Klinicznie jawna nefropatia 10–25 lat Białkomocz, spadek RBF i GFR, nadciśnienie w ok. 60 % V PNN 15–30 lat Azotemia, nadciśnienie w ok. 90 %

Retinopatia cukrzycowa po 15 latach u u 90 % chorych z DM t.1 i 25 % chorych z DM t.2 Patogeneza: Mikroangiopatia Angiogeneza pod wpływem uwalnianych czynników wzrstowych Cukrzycowe zaburzenia przemiany materii (palenie papierosów i nadciśnienie pogarszają przebieg !)

Retinopatia cukrzycowa Retiopatia prosta: Łagodna (mikrotętniaczki) Umiarkowana (+ pojedyncze ogniska krwawienia do siatkówki, żyły = sznur pereł) Ciężka Retinopatia proliferacyjna Nowotworzenie naczyń, krwawienia do siatkówki (powikłania: odklejenie siatkówki, jaskra) Makulopatia cukrzycowa Ogniskowa / rozlana / niedokrwienna (obrzęk plamki, wysięki, krwawienia do siatkówki, zagrożenie utratą wzroku)

Neuropatia cukrzycowa Patogeneza ?? Zaburzenia mikrokrążenia nerwów (vasa vasorum) Zaburzenia metaboliczne np. nieenzymatyczna glikacja białek strukturalnych Obwodowa polineuropatia czuciowo–ruchowa Postać najczęstsza Dotyczy gł. dystalnych części kończyn Symetryczne zaburzenia czucia (zniesienie czucia wibracji, parestezje, „zespół piekących stóp), obustronne zniesienie odruchów ścięgnistych, osłabione czucie zimna i bólu, ew. upośledzenie funkcji motorycznych

Neuropatia cukrzycowa Neuropatia cukrzycowa o określonej lokalizacji Asymetryczna, proksymalna neuropatia cukrzycowa z bólami w okolicy biodrowej i przedniej powierzchni uda, osłabienie odruchu kolanowego po tej samej stronie oraz niedowład mięśnia czworogłowego uda Cukrzycowa neuropatia autonomiczna Neuropatia układu autonomicznego (współczulnego i przywspółczulnego) Druga co do częstości postać neuropatii cukrzycowej

Neuropatia kardiowaskularna U 10–20 % chorych w momencie rozpoznania cukrzycy, u > 50 % po 20 latach choroby Objawy: „Ciche” niedokrwienie i zawał bezbólowy Upośledzenie zdolności do zmiany rytmu serca Tachykardia spoczynkowa Asympatykotoniczna hipotonia ortostatyczna Zniesienie lub odwrócenie okołodobowego rytmu CTK ze wzrostem w nocy

Neuropatia przewodu pokarmowego Spowodowana uszkodzeniem ukł. przywspółczulnego Objawy: Zaburzenia motoryki przełyku (ew. dysfagia) Atonia żołądka (gastropareza) ( hipoglikemie poposiłkowe) Neuropatia jelit z poposiłkowymi naprzemiennymi biegunkami i zaparciami Zaburzenia czynności odbytu i odbytnicy ( nietrzymanie stolca)

Neuropatia układu moczowo–płciowego Spowodowana uszkodzeniem ukł. przywspółczulnego Objawy: Atonia pęcherza moczowego i zaburzenia jego opróżniania z możliwym zaleganiem moczu i zwiększoną podatnością na ZUM Zaburzenia erekcji, do impotencji włącznie, oraz brak spontanicznych nocnych lub porannych erekcji (u ok. 30 % chorych)

Neuropatia układu neuroendokrynnego Upośledzenie lub całkowity brak kontrregulacji hormonalnej w następstwie hipoglikemii Osłabienie fizjologicznego wyrzutu amin katecholowych, zachodzącego pod wpływem pionizacji ciała lub wysiłku fizycznego Neuropatia w zakresie termoregulacji Upośledzenie czynności gruczołów potowych oraz stała wazodylatacja (ciepła stopa cukrzycowa!) Neuropatia źrenic Zaburzenie odruchów źrenicznych Upośledzenie szybkości odruchowego rozszerzania źrenicy

Zespół stopy cukrzycowej Neuropatyczna stopa cukrzycowa (70 %) Rozpoznanie: ciepła stopa o różowym zabarwieniu; wyczuwalne tętno; prawidłowy wskaźnik Dopplera; upośledzenie czucia wibracji Powikłania: bezbólowe owrzodzenia neuropatyczne na powierzchni obciążonej uciskiem;  cukrzycowo–neuropatyczna osteoartropatia Choroba niedokrwienna stopy Spowodowana miażdżycą zarostową naczyń obwodowych Rozpoznanie: wywiad (DM, NT, hipercholesterolemia, palenie), chromanie przestankowe, zimna stopa z sinawym zabarwieniem, brak tętna, wskaźnik Doppler < 0,9, zachowane czucie głębokie, martwica lub zgorzel dystalnych części kończyn Postać mieszana: neuropatyczno–niedokrwienna stopa cukrzycowa Najgorsze rokowanie

Śpiączka cukrzycowa Czynniki wywołujące: Brak podaży insuliny egzogennej Niedostateczna podaż Zwiększone zapotrzebowanie (zakażenie, błąd dietetyczny, zabieg operacyjny, uraz ciąża, choroby przewodu pokarmowego, zawał serca, nadczynność tarczycy, leki moczopędne, GKS) 25 % to tzw. śpiączka ujawniająca Może mieć postać śpiączki ketonowej i śpiaczki hiperosmolarnej

Kwasica ketonowa Kwasica metaboliczna Hipowolemia Niedobór insuliny Hiperglikemia Lipoliza Hipermolalność osocza Ketoza Zapach acetonu Odwodnienie komórek Kwasica metaboliczna Zaburzenia świadomości Diureza osmotyczna, Oddech Kussmaula utrata kationów, zwł. K+ Wymioty, biegunka, przymowanie płynów Utrata płynu pozakomórkowego Hipowolemia Niewydolność nerek Wstrząs hipowolemiczny

Śpiączka hiperosmolarna Względny niedobór insuliny  upośledzenie utylizacji glukozy w tkanek obw. mimo równoczesnego zwiększenia uwalniania glukozy z wątroby Ograniczona ilość insuliny u chorych z DM t. 2 jest wystarczająca do zahamowania lipolizy w tk. tł. i wytwarzania ciał ketonowych

Obraz kliniczny śpiączki cukrzycowej Okres przedśpiączkowy: Utrata apetytu, wymioty Pragnienie, polidypsja, wielomocz Tachypnoë Objawy odwodnienia Śpiączka Objawy odwodnienia i wstrząsu Skąpomocz, bezmocz, brak odruchów EKG: objawy hipokaliemii, możliwe zaburzenia rytmu

Obraz kliniczny śpiączki cukrzycowej Kliniczne postaci: Krążeniowa : hipowolemia, wstrząs Nerkowa : ostra niewydolność nerek Rzekomobrzuszna (pseudoperitonitis) Przebiega w postaci ostrego brzucha z objawami podrażnienia otrzewnej, atonii żołądka i jelit oraz z ostrą rozstrzenią żołądka

Obraz kliniczny śpiączki cukrzycowej Badania laboratoryjne: Hiperglikemia Glukozuria Hipernatremia, hipokaliemia Śpiączka ketonowa Glc > 16,7 mmol/l (300 mg%) Stężenie ciał ketonowych w surowicy > 300 mg% Ketonuria Kwasica metaboliczna Śpiączka hiperosmolalna Glc > 33,3 mmol/l Hiperosmolalność > 310 mOsm/l Hipernatremia (niewielka acetonuria)

HIPOGLIKEMIA

HIPOGLIKEMIA Stężenie Glc w surowicy < 2,2 mmol/l Triada Whipple’a: Glikemia < 2,5 mmol/l Objawy hipoglikemii Ustąpienie objawów po podaniu glukozy

Etiologia Hipoglikemia na czczo: Insulinoma Guzy pozatrzustkowe (np. rak wątroby) Paranowotworowe wydzielanie peptydu insulinopodobnego Niewydolność wątroby (upośledzenie glukoneogenezy) Mocznica (niedobór substratów dla glukoneogenezy) Niewydolność nadnerczy lub przysadki (niedobór hormonów kontr/ins) Przerost kom. β u dzieci (nesidioblastoza), zab. genetyczne receptora dla sulfonylomocznika Glikogenozy Tubulopatia powodująca glukozurię nerkową

Etiologia Hipoglikemia reaktywna (poposiłkowa): Wczesny okres cukrzycy Zaburzenia opróżniania żołądkowego w następstwie neuropatii Zespół poresekcyjny (dumping syndrome) Reaktywna hipoglikemia wywołana chwiejnością autonomiczną (wzmożone napięcie nerwu błędnego) Rzadkie defekty genetyczne (np. nadwrażliwość na leucynę, nietolerancja fruktozy)

Etiologia Hipoglikemia egzogenna: Przedawkowanie insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika (bezwzględne lub względne) Nadużycie alkoholu zwł. na czczo (hamuje glukoneogenezę) Interakcja leków przeciwcukrzycowych z innymi lekami (np. sulfonamidy, NSAID, β–blokery, ACEI)

Okresy Objawy kliniczne Zaburzenia układu przywspółczulnego Znaczny głód, nudności, wymioty, osłabienie Zaburzenia układu współczulnego Niepokój, poty, tachykardia, drżenie, rozszerzenie źrenic, wzrost napięcia mięśniowego Zaburzenia OUN (objawy neuroglikopenii) Bóle głowy, „endokrynny zespół psychotyczny” (depresja, rozdrażnienie, zaburzenia koncentracji, splątanie), zaburzenia koordynacji ruchowej, prymitywne automatyzmy, drgawki, objawy ogniskowe, senność, śpiączka, zaburzenia oddychania i krążenia