NIEDOKRWISTOŚCI

Krew krążąca 70 ml / kg cc 1/14 masy ciała ROZPAD / UTRATA WYTWARZANIE Krew krążąca 70 ml / kg cc 1/14 masy ciała ROZPAD / UTRATA Hamowanie: zaburzenia aplastyczne Przyspieszenie: zaburzenia przemian Objętość krwi krążącej (osocze + krwinki) Liczba erytrocytów Zmniejszona Prawidłowa Zwiększona

Podział elementów komórkowych krwi Pula komórek pnia Jest to niewielka rezerwa niezróżnicowanych komórek I rzędu, z których powstają komórki pnia mielo-, erytro- i trombocytopoezy (kki II rzędu). Te zaś tworzą komórki macierzyste, z których wywodzą się: Pula namnażania i pula dojrzewania Pule te ulegają aktywacji, jeśli wystąpi zwiększone zapotrzebowanie na obwodzie. Pula rezerwowa Liczba jej komórek jest 20x większa od puli czynnej Pula czynna W prawidłowych warunkach są to dojrzałe komórki, np. erytrocyty, uwolnione ze szpiku do krwi krążącej Trombocytopoeza Erytropoeza Granulocytopoeza Układ siateczkowo- środbłonkowy Limfocytopoeza Szpik hemopoetyczny Leukocytopoeza Układ limfo-retikularny

ERYTROPOEZA proerytroblasty erytroblasty zasadochłonne erytroblasty wielobarwliwe erytroblasty kwasochłonne retikulocyty 5-7 dni 1-2 dni erytrocyty z 1 proerytroblastu powstaje 16 erytrocytów

WARTOŚCI REFERENCYJNE dotyczące układu czerwonokrwinkowego

ERYTROPOEZA K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

ERYTROPOEZA 1 - proerytroblast 2 - erytroblast zasadochłonny 4 3 4 3 4 3 3 4 3 1 - proerytroblast 2 - erytroblast zasadochłonny 3 - erytroblast wielobarwliwy 4- erytroblast kwasochłonny 4 1 K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

Czynniki niezbędne w procesie erytropoezy żelazo - niedobór stanowi przyczynę 80% niedokrwistości wit. B12 i kw. foliowy - niedobór prowadzi do anemii megaloblastycznych erytropoetyna - pośredniczy zależną od tlenu kontrolę erytropoezy Związanie EPO z powierzchniowymi receptorami komórek erytropoetycznych umożliwia przekształcanie się komórek pnia I rzędu do erytroblastów oraz dalsze różnicowanie do retikulocytów i erytrocytów. Uogólniony niedobór tlenu (niedokrwistości, niewydolność krążeniowa lub oddechowa) Miejscowy niedobór tlenu (torbiele nerek, wodonercze) Nadnerczak (wytwarzanie paranowotworowe) Czerwienica prawdziwa (proliferacja nowotworowa w erytropoezie) Norma 10-25 j / l:

BIOSYNTEZA HEMU PORFOBILINOGEN HEM Uroporfirynogen I Koproporfirynogen I Uroporfiryna I Koproporfiryna I PORFOBILINOGEN Bursztynylo-CoA [ Kwas  -aminolewulinowy ] Glicyna Uroporfirynogen III Koproporfirynogen III Protoporfirynogen III 9a Uroporfiryna III Koproporfiryna III Protoporfiryna III 9a Fe2+ HEM

WARTOŚCI REFERENCYJNE dotyczące układu czerwonokrwinkowego

NIEDOKRWISTOŚCI DEFINICJA Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub liczby erytrocytów poniżej wartości prawidłowych: Mężczyźni Kobiety hemoglobina 13,5 g / dl 13,5 g / dl hematokryt 40 % 37 % erytrocyty 4,3 x 1012 / l 3,9 x 1012 / l

NIEDOKRWISTOŚCI - podział

NIEDOKRWISTOŚCI - różnicowanie w oparciu o MCH

NIEDOKRWISTOŚCI Z NIEDOBORU ŻELAZA

ŻELAZO Całkowita zawartość żelaza w organizmie 4-5 g 68 % związki porfirynowe: 65 % hemoglobina 3 % mioglobina <1% cytochromy, peroksydaza, katalaza 26 % związki nieporfirynowe: 26 % hemosyderyna, ferrytyna 0,1 % transferyna 6 % związki nieznane Dobowe straty żelaza 1 mg 50 % fizjologiczna utrata krwi w p.pokarmowym 1 ml krwi = 0,5 mg Fe 20 % złuszczanie się nabłonka jelitowego 20 % skóra (naskórek i pot) 10 % mocz Podaż żelaza 10-20 mg / dobę. Resorbcji jelitowej podlega ok. 10 -25% Okres wzrostu podaż = 200 % utraty III trymestr ciązy podaż = 370 % utraty

ŻELAZO - wchłanianie Czynniki warunkujące wchłanianie żelaza: zawartość w pokarmach wchłanianie jest proporcjonalne do zawartości w pokarmach wartościowości jonu żelaza żelazo hemowe (Fe2+) lepiej niż niehemowe (Fe3+) wchłanianie zwiększa obecność kwasu askorbinowego, zmniejsza zaś obecność węglanów, szczawianów, garbników, fosfoprotein jajka. Kwas solny zawarty w soku żołądkowym zapobiega chelatyzacji jonów żelaza. aktywność wchłaniającej błony śluzowej jelita w odniesieniu do Fe2+ zależy ona od stanu zapasów Fe w organizmie. W stanach niedoboru wchłanianie się zwiększa. Wchłanianie jelitowe zwiększa się niezależnie od zasobów ustrojowych w: hiposyderemia, zmniejszenie wysycenia transferyn żelazem, niedokrwistość, hipoksja

ŻELAZO - transport we krwi Układ transportujący żelazo stanowią: transferyna śluzówkowa - służąca szybko wymienialnej puli żelaza (żelazo transportowe) ferrytyna śluzówkowa - służąca powoli wymienialnej puli żelaza (żelazo zapasowe)

FERRYTYNA - składa się z białkowej otoczki (apoferrytyna) i z jądra złożonego z micelli związków wodorotlenkowych żelaza z fosforanami. Ferrytyna magazynuje żelazo w postaci biologicznie czynnej i ochrania komórki przed toksycznym działaniem żelaza zjonizowanego. HEMOSYDERYNA - jest magazynowana w lizosomach powstających wskutek autofagii zdenaturowanych cząstek ferrytyny. Żelazo we krwi jest transportowane w postaci związanej z transferyną. W warunkach prawidłowych zdolność transferyny do wiązania żelaza jest wykorzystana w 1/3. Stężenie transferyny w surowicy zwiększa się w stanach niedoboru żelaza, natomiast zmniejsza się u chorych na niedokrwistość spowodowaną chorobami zapalnymi, zakaźnymi i nowotworami.

NIEDOKRWISTOŚCI Z NIEDOBORU ŻELAZA Stanowią 80 % wszystkich niedokrwistości. 80 % chorych stanowią kobiety. Etiologia: Niewystarczająca podaż Upośledzone wchłanianie (stan po resekcji żołądka, zespół złego wchłaniania) Wzmożone zapotrzebowanie (okres wzrostu, ciąża, okres karmienia piersią, trening sportowy, leczenie wit.B12) Utrata wskutek przewlekłych krwawień (80 % przypadków) krwawienia z p.pokarmowego krwawienia z dróg rodnych krwawienia z jamy nosowo-gardłowej, płuc uraz lub operacja hemodializoterapia krwiodawstwo skaza krwotoczna

NIEDOKRWISTOŚCI Z NIEDOBORU ŻELAZA Klinika: Objawy na skórze i błonach śluzowych podłużne prążkowanie paznokcia, zaklęśnięcie płytki paznokcia (koilonychia) łamliwość włosów i paznokci, wysuszenie skóry zespół Plummera-Vinsona (towarzysząca syderopenii atrofia błon śluzowych języka, gardła i przełyku powodująca dysfagię) zajady w kącikach ust Nieswoiste zaburzenia psychiczne lub neurologiczne bóle głowy, zaburzenia koncentracji, drażliwość, zespół „niespokojnych nóg” picasismus Ogólne objawy niedokrwistości bladość skóry (objaw niepewny) i błon śluzowych (objaw pewniejszy) osłabienie lub duszność wysiłkowa szmer skurczowy nad sercem osłabienie koncentracji, bóle głowy

NIEDOKRWISTOŚCI Z NIEDOBORU ŻELAZA Badania laboratoryjne: Przedutajony niedobór żelaza (niedobór żelaza utajonego) zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy oraz zawartości żelaza w szpiku kostnym zwiększenie wchłaniania 59Fe Utajony niedobór żelaza (w procesie erytropoezy zużywane jest żelazo zapasowe) j.w. zmniejszenie stężenia żelaza w surowicy zwiększenie stężenia transferyny zmniejszenie ilości syderoblastów w szpiku Klinicznie jawny niedobór żelaza (niedokrwistość z niedoboru żelaza) zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby erytrocytów

NIEDOKRWISTOŚCI Z NIEDOBORU ŻELAZA Rozmaz krwi obwodowej Erytrocyty: typowe jest występowanie niedobarwliwych mikrocytów, niekiedy znaczna poikilocytoza. Fot . [x500] Znacznego stopnia mikrocytoza. Na rysunku widoczny pojedynczy limfocyta K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

POIKILOCYTOZA 1. Krwinka tarczowata 2. Owalocyt 3. Akantocyt 4. Stomatocyt 5. Schistocyt 6. Krwinka polichromatofilna POIKILOCYTOZA - równoczesne występowanie krwinek o różnym kształcie. Prawidłowo do 10% erytocytów. K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

ANIZOCYTOZA 1. Megalocyt 2. Makrocyt 3. Mikrocyt 4. Schistocyt ANIZOCYTOZA - równoczesne występowanie makrocytów, normocyów i mikrocytów. Prawidłowo do 10% erytocytów. K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

NIEDOKRWISTOŚCI Z NIEDOBORU ŻELAZA Obraz szpiku kostnego Szpik jest bogatokomórkowy, z częściową redukcją ilości tłuszczu, z dość żywą erytropoezą. Obecne dość liczne megakariocyty Fot . [x500] Znacznego stopnia mikrocytoza. Na rysunku widoczny pojedynczy limfocyta K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

NIEDOKRWISTOŚCI Z NIEDOBORU ŻELAZA Obraz szpiku kostnego Rozgnieciona grudka szpikowa w barwieniu na wolne żelazo nie wykazuje obecności tego pierwiastka Fot . [x500] Znacznego stopnia mikrocytoza. Na rysunku widoczny pojedynczy limfocyta K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

NIEDOKRWISTOŚCI Z NIEDOBORU ŻELAZA - LECZENIE TERAPIA DOUSTNA: • 200 mg Fe 2+ do uzyskania normalizacji stężenia Hb • 100 mg Fe 2+ do uzyskania normalizacji stężenia ferrytyny (lub do 6 miesięcy) TERAPIA PARENTERALNA: • 100 mg Fe 3+ i.v. lub i.m. przez 10-14 dni Fot . [x500] Znacznego stopnia mikrocytoza. Na rysunku widoczny pojedynczy limfocyta

NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE

NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE Jest to niedobór witaminy B12 i (lub) kwasu foliowego powodujący zaburzenia syntezy DNA, a w zakresie mielopoezy upośledzenie dojrzewania jąder komórkowych będące przyczyną występowania megaloblastów. Objawem wiodącym jest niedokrwistość megaloblastyczna; w przypadku niedoboru witaminy B12 występują dodatkowo objawy ze strony układu nerwowego i pokarmowego. Zapadalność: 9 / 100 000 rocznie

Witamina B12 Witamina B12 5-metylo-THF THF homocysteina metionina

Witamina B12 NORMA: 200-900 pg / ml Komórki zwierzęce nie są zdolne do syntetyzowania związków cyjanokobalaminowych. Źródłem wit. B12 dla organizmów zwierzęcych są bakterie saprofitujące w p.pokarmowym oraz pokarmy pochodzenia zwierzęcego: mięso, podroby, mleko i jaja. Cyjanokobalamina uwalnia się w żołądku ze związkiem z białkiem pod wpływem niskiego pH i działania pepsyny. Wolna cząsteczka wit.B12 zostaje związana przez tzw. czynnik wewnętrzny Castle’a (IF) w postać stabilnego kompleksu, umożliwiającego wchłonięcie cyjanokobalaminy w alkalicznym środowisku jelita cienkiego. Całkowita ilość wit.B12 2-5 mg, z czego w wątrobie 1-3 mg. Dzienna utrata 0,1 % zasobów ustrojowych - uzupełniana typową dietą.

Kwas foliowy Tetrahydrofolany Dihydrofolany SYNTEZA DNA Puryny Metionina SYNTEZA DNA Seryna Glutaminian formiminowy Pula donatorskich fragmentów jednowęglowych d-TMP (monofosforan deoksyurydylowy) d-UMP (monofosforan deoksyurydylowy)

Kwas foliowy NORMA: 6-20 ng / ml Komórki zwierzęce nie są zdolne do syntetyzowania kwasu foliowego. Źródłem kwasu foliowego dla organizmów zwierzęcych są zielone części roślin. Gotowanie produktów rozkłada kwas foliowy. Wchłonięty kwas foliowy wydalany jest przez wątrobę do żółci i resorbowany ponownie w jelicie cienkim. W osoczu kwas foliowy transportowany jest jako związek z albuminami. Część jest magazynowana w wątrobie. Zasób wątrobowy wystarcza na 3 - 4 miesiące. Zapotrzebowanie dobowe 50 - 100 g. Typowa dieta dostarcza 200 - 600 g.

PODZIAŁ NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNYCH Niedobór witaminy B12: Niewystarczająca podaż w diecie jarskiej Niedobór czynnika wewnętrznego Stan po resekcji żołądka Niedokrwistość złośliwa (Choroba Addisona-Biermera) Schorzenia jelit z zespołem złego wchłaniania Zwiększone zużycie (tasiemiec bruzdogłowy) Nadmierny rozwój bakterii (z. ślepej pętli ) Niedobór kwasu foliowego: Niedobory w diecie Zwiększone zapotrzebowanie (nowotwory, przewlekłe choroby zapalne, hemoliza, ciąża) Choroby wewnętrzne z zespołem złego wchłaniania Zaburzenia dekoniugacji przez niektóre leki (dwufenylohydantoina) Leczenie antagonistami kwasu foliowego (MTX, trimetoprim) i triamterenem

NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE Znaczna anizocytoza z obecnością makrocytów i megalocytów oraz mniej licznych mikrocytów. Niektóre erytrocyty są niedobarwliwe. K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE Strzałka wskazuje megalocyt zawierający ciałko Howella-Jolly’ego. Anizopoikilocytoza erytrocytów z obecnością: lakrymocytów, 10 owalocytów i 6 schistocytów. Widoczne 2 prawidłowe płytki krwi K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE Obraz szpiku kostnego: Szpik hyperplastyczny ze zmniejszoną ilością tłuszczu. Intensywnie fioletowy odcień preparatu jest wynikiem znacznego odsetka młodych postaci erytroblastów. K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE - LECZENIE

NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE

Rozpad erytrocytów w układzie siateczkowo-histiocytowym Zrąb Hemoglobina (we krwi związana z haptoglobiną) Globina Hem Żelazo Bilirubina (we krwi związana z albuminą - bilirubina pośrednia ) Glukuronizacja w wątrobie (bilirubina bezpośrednia - przechodząca do moczu)

HEMOLIZA ZEWNĄTRZNACZYNIOWA biliwerdyna bilirubina wolna bilirub. związana uro-/sterkobilinogen protoporfiryna globina => aminokwasy Żelazo + transferyna

HEMOLIZA WEWNĄTRZNACZYNIOWA Hemoglobina Hb-haptoglobina Hematyna-hemopeksyna U.S.Ś. NERKI OSOCZE Bilirubina związana z albuminą WĄTROBA Glukuronid bilirubiny Urobilinogen JELITO

NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE - PODZIAŁ NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE SPOWODOWANE CZYNNIKAMI WEWNĄTRZKRWINKOWYMI DEFEKTY BŁONY ERYTROCYTÓW: • sferocytoza • owalocytoza DEFEKTY METABOLIZMU ERYTROCYTÓW: • niedobór dehydrogenazy G-6-P • niedobór kinazy pirogronianowej DEFEKTY SYNTEZY HEMOGLOBINY: • hemoglobinopatie (Hb S, Hb C, Hb E) • talasemie (a-, b-talasemia)

NIEDOKRWISTOŚĆ HEMOLITYCZNA - SFEROCYTOZA Strzałka wskazuje jeden z 8 widocznych na zdjęciu sferocytów. Dyskretna anizocytoza erytrocytów oraz 4 płytki krwi. K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

NIEDOKRWISTOŚĆ HEMOLITYCZNA - TALASSEMIA Ekstremalnie wyrażona anizopoikilocytoza. Na zdjęciu brak jest prawidłowych erytrocytów. Dominują owalocyty, krwinki tarczowate i schistocyty. Widoczne płytki krwi - prawidłowe. K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE - PODZIAŁ NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE SPOWODOWANE CZYNNIKAMI POZAKRWINKOWYMI NIEDOKRWISTOŚCI IZOIMMUNOHEMOLITYCZNE: • konflikt Rh noworodka • błędy w przetaczaniu NIEDOKRWISTOŚCI AUTOIMMUNOHEMOLITYCZNE : • AIHA z przeciwciałami ciepłymi • AIHA z przeciwciałami zimnymi HEMOLIZA W CHOROBACH ZAKAŹNYCH (malaria): NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE POLEKOWE: NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE INNE: • mechaniczne zastawki serca, oparzenia, zatrucia chemiczne (jad żmii) NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE W ZAB. PRZEMIANY MATERII: • zespół Zievego (alkoholowe uszkodzenie wątroby,niedokrwistość hemolityczna, hiperlipidemia) NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE MIKROANGIOPATYCZNE: • zespół hemolityczno-mocznicowy - z.Gassera • rumień zakrzepowo-małopłytkowy - z. Moschcowitza TTP

PRZYCZYNY NIEDOKRWISTOŚCI AUTOIMMUNOHEMOLITYCZNYCH

BEZPOŚREDNI ODCZYN COOMBSA AGLUTYNACJA - dowód obecności niekompletnych przeciwciał przyczepionych do erytocytów SUROWICA COOMBSA - przeciwciała przeciw ludzkim globulinom

POŚREDNI ODCZYN COOMBSA Badana surowica SUROWICA COOMBSA Erytrocyty testowe AGLUTYNACJA - dowód obecności niekompletnych przeciwciał w surowicy

NIEDOKRWISTOŚĆ HEMOLITYCZNA - INF. STREPTOKOKOWA Liczne bakterie (paciorkowiec hemolizujący). Erytrocyty o nieregularnych zarysach, niekiedy zatracają swój okrągły kształt. K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

NIEDOKRWISTOŚĆ HEMOLITYCZNA Obraz szpiku kostnego: Znaczna przewaga erytroblastów wśród komórek szpiku.Tworzą one gniazda znacznej wielkości. Jedynie nieliczne komórki są granulocytami. K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

NIEDOKRWISTOŚĆ HEMOLITYCZNA Około 20 erytrocytów z fioletowymi ziarnistościami odpowiada retikulocytom. Barwienie błękitem brylantowym krezylu. K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI AUTOIMMUNOHEMOLITYCZNEJ LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE: • Sterydy kory nadnerczy (1 mg/kg m.c. prednisonu) • Cyclophosphamide (1000 mg i.v.) • Azathioprine (Imuran) (do 150 mg/dobę) IMMUNOGLOBULINY Kwas foliowy

NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE

NIEDOKRWISTOŚĆ APLASTYCZNA Jest to niewydolność szpiku powstająca w następstwie jego aplazji lub hipoplazji, powodująca pancytopenię. Pojawia się najczęściej w okresie zmian hormonalnych (dojrzewanie, starzenie się, ciąża) Występowanie: 0,2 / 100 000

NIEDOKRWISTOŚĆ APLASTYCZNA - ETIOLOGIA Wrodzone niedokrwistości aplastyczne (np.: zespół Fanconiego) Nabyte niedokrwistości aplastyczne Samoistna niedokrwistość aplastyczna (70%) Wtórne niedokrwistości aplastyczne wywołane przez: Leki (10%) : chloramfenikol, fenylbutazon, NLPZ, preparaty złota, kolchicyna, fenytoina Substancje toksyczne: benzen (10%) Promieniowanie jonizujące Zakażenia wirusowe (5%): wirusy zapalenia wątroby, grupy Herpes i in.

NIEDOKRWISTOŚĆ APLASTYCZNA - obraz kliniczny Pancytopenia - objaw najcięższego uszkodzenia szpiku. W 15% pancytopenię poprzedza aplazja jedno- lub dwuukładowa.

NIEDOKRWISTOŚĆ APLASTYCZNA Widoczne tylko erytrocyty oraz 2 płytki krwi. Komórki te są morfologicznie prawidłowe K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

NIEDOKRWISTOŚĆ APLASTYCZNA Obraz szpiku kostnego: Grudka szpikowa oglądana pod małym powiększeniem jest całkowicie pozbawiona komórek hemopoezy. Widoczne są jedynie komórki strukturalne grudki. K.Lewandowski, A.Hellmann „Cytologiczny Atlas Hematologiczny” Via Medica 1999

NIEDOKRWISTOŚĆ APLASTYCZNA - LECZENIE • Allogeniczny przeszczep szpiku • Terapia immunosupresyjna - globulina antylimfocytarna - cyklosporyna A - metylprednisolon • Hematopoetyczne czynniki wzrostu • Androgeny