Dr Jarosław Woroń DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE I NIEKORZYTSNE INTERAKCJE LEKÓW W ANTYBIOTYKOTERAPII ZAKAŻEŃ Zakład Farmakologii Klinicznej UJ CM Kraków Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków w Krakowie Centrum Monitorowania Jakości w Ochronie Zdrowia

PRZYCZYNY WYSTĄPIENIA NIEPOŻĄDANYCH DZIAŁAŃ LEKÓW Ordynacja i wydawanie leków – 58,4% Błąd pacjenta, brak stosowania się do zaleceń lekarza – 21,1% Gurwitz, JAMA, 2003, 289,1107

NIEPOŻĄDANE DZIAŁANIA LEKÓW 30 – 40% niepożądanych działań leków można uniknąć. Gurwitz, JAMA, 2003, 289,1107

PRZYCZYNY POWIKŁAŃ W ANTYBIOTYKOTERAPII - przypadkowy wybór antybiotyku - brak wiedzy na temat ADR - polifarmakoterapia - lekceważenie ograniczeń i przeciwwskazań do podawania antybiotyków - brak indywidualizacji farmakoterapii

POPULACJE PACJENTÓW O NAJWIĘKSZYM NARAŻENIU NA ADR - niemowlęta i dzieci - kobiety ciężarne - kobiety karmiące - pacjenci w podeszłym wieku

BIEGUNKI POANTYBIOTYKOWE-CZYNNIKI RYZYKA - podeszły wiek - powtarzająca się antybiotykoterapia - mocznica - zabiegi operacyjne w jamie brzusznej - pacjentki po cięciu cesarskim - niedokrwienie jelit

BIEGUNKI POANTYBIOTYKOWE- PRZYCZYNY - drażniące działanie antybiotyków na przewód pokarmowy - zaburzenia ekosystemu jelit - zaburzenia metabolizmu węglowodanów i kwasów żółciowych - alergizujące działanie antybiotyków na błonę śluzową jelit - efekt motylinopodobny - makrolidy

BIEGUNKI POANTYBIOTYKOWE - częstotliwość biegunek po leczeniu antybiotykami – 5 – 39%(Dzierżanowska 2005) - biegunka występuje u 10-25% pacjentów leczonych amoksycyliną z klawulanianem oraz u 2-5% pacjentów przyjmujących cefalosporyny, makrolidy, azalidy, fluorochinolony oraz ko-trimoksazol - u 10% pacjentów z biegunką poantybiotykową dochodzi do rozwoju rzekomobłoniastego zapalenia jelit, które rozwija się w okresie 1-2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, ale może się także pojawić w pierwszym dniu stosowania antybiotyków

BIEGUNKI POANTYBIOTYKOWE- PREWENCJA I LECZENIE - probiotyki i prebiotyki – najwięcej badań dla S.boulardi oraz dla L. rhamnosus GG - leki przeciwdrobnoustrojowe i przeciwgrzybicze np. metronidazol, wankomycyna, ryfaksymina, nystatyna, azolowe leki przeciwgrzybicze

ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE - najniebezpieczniejsze ADR- reakcje nadwrażliwości- 3 typy- natychmiastowa , przyspieszona, późna (wstrząs, hipotonia, obrzęk głośni , skurcz oskrzeli, wysypka) - brak testów, które jednoznacznie wykluczają uczulenie na penicyliny - za reakcje nadwrażliwości może być odpowiedzialna zarówno determinanta główna jak i drugorzędowa

ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE - osutki polekowe- głównie po aminopenicylinach - obrzęk naczynioruchowy - możliwość występowania reakcji krzyżowych u osób z nadwrażliwością na penicyliny z cefalosporynami, karbapenemami, najrzadziej z aztreonamem

ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE - Zespół Hoignea - Zespół Nicolau- omyłkowe wstrzyknięcie penicyliny do tętnicy pośladkowej górnej- nagły ból kończyny, zmiana zabarwienia skóry, obrzęk - zaburzenia hematologiczne- neutropenia (cefotaksym , latamoksef) - karbenicylina i tikarcylina hamują agregację płytek krwi- wzrost ryzyka krwawień

ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE - grupa metylotiotetrazolowa- utrudnia aktywację czynników krzepnięcia VII, IX, X- wzrost ryzyka krwawień ( cefotaksym, cefetamet, cefpodoksym, cefiksym)

KWAS KLAWULANOWY - reakcje hepatotoksyczne- głównie cholestatyczne - biegunki, nudności- około 10% leczonych - reakcje alergiczne- około 3% leczonych

CZYNNIKI RYZYKA HEPATOTOKSYCZNOŚCI PO KWASIE KLAWULANOWYM - płeć męska - wiek powyżej 60 roku życia - okres leczenia ponad 10 dni - wcześniejsza terapia antybiotykiem z kwasem klawulanowym - czynniki genetyczne

MAKROLIDY- działania niepożądane - bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunki - hepatotoksyczność o mechanizmie cholestatycznym- zwykle po około 2 tygodniach od rozpoczęcia terapii – nudności, wymioty, ciemne zabarwienie moczu , wysypka (najmniejsze ryzyko klarytromycyna i azytromycyna) - przy stosowaniu erytromycyny i klarytromycyny- ryzyko wydłużenia QT

MAKROLIDY- działania niepożądane - wysypki skórne - bóle i zawroty głowy - zespół Stevensa-Johnsona - owrzodzenia jamy ustnej, ból języka, przerost dziąseł- erytromycyna - obrzęk twarzy- azytromycyna

TETRACYKLINY- działania niepożądane - zaburzenia żołądkowo-jelitowe- działanie drażniące na przewód pokarmowy - uszkodzenie przełyku- doksycyklina - działanie hepatotoksyczne- zahamowanie transportu lipidów - u chorych z niewydolnością nerek- nasilenie azotemii - uszkodzenie zawiązków zębów - reakcje alergiczne

LINKOSAMIDY- działania niepożądane - biegunki- 10-20% leczonych- clindamycin colitis - wysypki skórne - żółtaczka - idiosynkrazja- neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia

GLIKOPEPTYDY- działania niepożądane - reakcje alergiczne- wysypki skórne- antybiotyki te, a w szczególności wankomycyna mają zdolność do uwalniania histaminy - zespół czerwonego karku- wankomycyna- związany z uwalnianiem histaminy - przy stosowaniu ponad 14 dni wzrost ryzyka nefro- i ototoksyczności oraz wystąpienia neutropenii, teikoplanina rzadziej wywołuje działania niepożądane

AMINOGLIKOZYDY- działania niepożądane - ototoksyczność (ślimak, błędnik)- w perylimfie okres półtrwania aminoglikozydów 5 krotnie dłuższy niż w osoczu - neomycyna i amikacyna są częstszą przyczyną głuchoty - streptomycyna i gentamicyna częściej wywołują zaburzenia równowagi

AMINOGLIKOZYDY – działania niepożądane CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE RYZYKO WYSTĄPIENIA OTOTOKSYCZNOŚCI PODCZAS STOSOWANIA AMINOGLIKOZYDÓW - podeszły wiek - choroby nerek - długotrwały okres leczenia - wysoka gorączka - choroby wątroby

AMINOGLIKOZYDY –działania niepożądane - nefrotoksyczność- nawet u 10-25% leczonych aminoglikozydami ( aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie kreatyniny) - czynniki ryzyka- choroby nerek, zaawansowany wiek pacjenta, czas leczenia ponad 10 dni, choroby wątroby, hipoproteinemia, hiperkaliemia, stosowanie innych leków nefrotoksycznych

AMINOGLIKOZYDY- działania niepożądane - porażenie mięśni ( hamowanie uwalniania acetylocholiny w płytce nerwowo-mięśniowej) - zaburzenia wodno-elektrolitowe – potas , wapń - rzadko reakcje alergiczne

FLUOROCHINOLONY- działania niepożądane - nudności, wymioty, bóle brzucha - rzadko biegunka- dobre wchłanianie z p. pokarmowego, niewielki wpływ na florę beztlenową - objawy ze strony OUN (1-2% leczonych)- bóle zawroty głowy, zaburzenia widzenia, bezsenność lub nadmierna senność, drgawki ( interakcje z NLPZ i teofiliną)

FLUOROCHINOLONY- działania niepożądane - wzrost aktywności aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej – 2-4% leczonych - niewydolność nerek, zapalenie nerek, krwiomocz- głównie u pacjentów powyżej 65 roku życia - bóle i obrzęki stawów, szczególnie tych o dużym obciążeniu- największa częstotliwość u pacjentów do 30 roku życia, opisywano też przypadki pęknięcia ścięgna Achillesa

FLUOROCHINOLONY- działania niepożądane - wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG- szczególnie w przypadku interakcji z innymi lekami - spadki ciśnienia krwi i omdlenia - piorunujące zapalenie wątroby i pęcherzowe reakcje skórne (SJS, TEN)- MOKSIFLOKSACYNA !

INTERAKCJE MAKROLIDÓW - wykazują powinowactwo do izoenzymów cytochromu P450, a w szczególności do izoenzymu 3A4 - wyższą aktywność metaboliczną CYP3A4 wykazują dzieci w porównaniu z dorosłymi oraz kobiety w porównaniu z mężczyznami - nie wszystkie makrolidy charakteryzują się identyczną zdolnością do hamowania izoenzymu CYP3A4

INTERAKCJE MAKROLIDÓW 1. ryzyko interakcji największe – erytromycyna 2. pośrednie ryzyko interakcji- klarytromycyna, roksytromycyna 3. ryzyko interakcji najmniejsze- spiramycyna i azytromycyna

INTERAKCJE MAKROLIDÓW - ergotamina- klarytromycyna i erytromycyna- skurcz naczyń obwodowych - digoksyna- wzrost biodostępności , nasilenie działania digoksyny

STOSOWANIE LEKÓW WYDŁUŻAJĄCYCH ODSTĘP QT W ZAPISIE EKG – CZYNNIK RYZYKA NAGŁEJ ŚMIERCI SERCOWEJ Standardy Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z roku 2002 przestrzegają przed łącznym stosowaniem leków mających zdolność do wydłużania odstępu QT w zapisie EKG.

LEKI WYDŁUŻAJĄCE ODSTĘP QT IZOENZYM METABOLIZUJĄCY LEK amitryptylina, haloperidol, imipramina, klozapina 1A2 amitryptylina, tamoksyfen 2C9 amitryptylina, dezipramina, imipramina, haloperidol, tiorydazyna, tamoksyfen 2D6 cisapryd, dizopiramid, tamoksyfen, erytromycyna, klarytromycyna 3A4 wg Liv B. et al., NEJM, 351, 1053

STOSOWANIE ERYTROMYCYNY Z INHIBITORAMI CYP 3A4 5-KROTNIE ZWIĘKSZA RYZYKO NAGŁEJ ŚMIERCI Z POWODU ZABURZEŃ RYTMU SERCA Wayne A. R. et al., NEJM, 2004,11, 351

INTERAKCJE ANTYBIOTYKÓW Z DOUSTNĄ HORMONALNĄ ANTYKONCEPCJĄ penicyliny makrolidy cefalosporyny tetracykliny metronidazol Podczas łącznego stosowania doustnej hormonalnej antykoncepcji i antybiotykoterapii należy w tym okresie i 7 dni po zakończeniu stosowania antybiotyków stosować dodatkową metodę antykoncepcji Dickinson i wsp., Obsterics and Gynecology, 2001, 98, 853-860

W roku 2002 Brytyjski Ośrodek Farmakoepidemiologii otrzymał 30 zgłoszeń o zaistnieniu niepożądanych ciąż u pacjentek stosujących doustną hormonalną antykoncepcję i antybiotyki. Ocenia się, że 23% niepowodzeń doustnej hormonalnej antykoncepcji wynika z równoczesnego stosowania pigułek antykoncepcyjnych i antybiotyków.

INTERAKCJE TETRACYKLIN - antacida, sole żelaza- zmniejszenie wchłaniania tertracyklin z przewodu pokarmowego - tetracykliny hamują produkcję protrombiny- nasilenie działania leków przeciwzakrzepowych - izotretynoina- wzrost ciśnienia śródczaszkowego

INTERAKCJE LINKOZAMIDÓW - makrolidy- antagonizm - klindamycyna może hamować przekaznictwo nerwowo-mięśniowe i może nasilać działanie środków zwiotczających

INTERAKCJE GLIKOPEPTYDÓW - aminoglikozydy- nasilenie działania nefrotoksycznego - pochodne kumaryny- nasilenie działania przeciwzakrzepowego

INTERAKCJE AMINOGLIKOZYDÓW - diuretyki pętlowe, karboplatyna, wankomycyna- nasilenie działania nefrotoksycznego - leki zakwaszające mocz mogą zmniejszać efekt działania aminoglikozydów - aminoglikozydy hamują florę bakteryjną wytwarzającą witaminę K, należy ostrożnie stosować z lekami przeciwzakrzepowymi

INTERAKCJE FLUOROCHINOLONÓW Fluorochinolony wpływają na aktywność izoenzymów cytochromu P450 - CIPROFLOKSACYNA, NORFLOKSACYNA, SPARFLOKSACYNA- hamują aktywność izoenzymów 1A2, 3A4

LEKI METABOLIZOWANE PRZEZ CYP1A2 - amitryptylina, klomipramina, mirtazapina - klozapina, olanzapina, haloperidol - teofilina - flutamid - R- warfaryna - zolpidem - zolmitryptan

INTERAKCJE FLUOROCHINOLONÓW - fluorochinolony mogą wpływać antagonistycznie na receptor GABA A i w przypadku łącznego podania z NLPZ mogą zwiększać ryzyko neurotoksyczności (drgawki)

AMINOGLIKOZYDY, CEFALOSPORYNY III GENERACJI diuretyki pętlowe NLPZ ACEI WZROST RYZYKA NEFROTOKSYCZNOŚCI

METRONIDAZOL HAMUJE METABOLIZM: KARBAMAZEPINY DOUSTNYCH LEKÓW PRZECIWZAKRZEPOWYCH WZROST RYZYKA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH

ograniczenie absorpcji cefuroksymu z przewodu pokarmowego CEFUROKSYM + H2 BLOKERY ograniczenie absorpcji cefuroksymu z przewodu pokarmowego